CC BY
35
Валерий МАХОВ: «ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ
ДОКАЗАЛИ ПРАВО НА ПРИМЕНЕНИЕ И НАЗВАНИЕ»
РШШ1ШМ
В последние годы в России отмечается значительный рост распространенности метаболических поражений печени, прежде всего неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Сегодня она с трудом диагностируется на ранних стадиях, а ее несвоевременное лечение может привести к развитию таких серьезных заболеваний, как стеатогепатит, цирроз и рак печени. Что общего и в чем главные отличия патогенеза и терапии НАЖБП и алкогольной болезни печени (АБП), каковы современные методы лечения НАЖБП, мы решили узнать у Валерия МАХОВА, научного руководителя гастроэнтерологического отделения Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, профессора кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н.
30
—Валерий Михайлович, заболевания печени представляют собой серьезную медико-социальную проблему. Какое место среди них занимают АБП и НАЖБП?
— НАЖБП, в генезе которой лежат нарушения липидного и углеводного обмена, вероятнее всего, самое распространенное заболевание печени. Распространенность таких причин НАЖБП, как ожирение и сахарный диабет II типа, иначе как эпидемией не назовешь. А чрезмерное употребление алкоголя, приводящее к стеатозу, стеатогепатиту и циррозу, не только социальная, но и медицинская проблема. Но точных данных о частоте встречаемости НАЖБП и АБП в популяции нет из-за сложностей в постановке диагноза.
— С чем связаны трудности при выявлении НАЖБП?
— Как известно, НАЖБП диагностируется при получении морфологического подтверждения, т. е. у больного должен быть выявлен либо стеатоз (жировое перерождение печени), либо стеатогепа-тит, либо цирроз печени при отсутствии употребления алкоголя в гепатотоксич-ных дозах. Проблема в том, что морфологические картины АБП и НАЖБП могут совпадать. Кроме того, нет четкого критерия гепатотоксичной дозы алкоголя, он весьма расплывчатый. Дело в том, что степень негативного влияния на печень зависит как от соотношения фер-
ментов, расщепляющих алкоголь, поступивший в организм, так и от соотношения ферментов, расщепляющих ацеталь-дегид, который образуется при метаболизме алкоголя в организме. А они у разных народов могут существенно различаться. Так, например, всем известный факт — быстро наступающее опьянение у коренных жителей нашего Крайнего Севера, а также у корейцев и японцев. Многое зависит и от того, каким был темп разового приема алкоголя и сопровождался ли он употреблением пищи, прежде всего белковой. На Западе считается, что если человек за 2 ч употребляет 70—105 мл чистого алкоголя (в среднем 7 доз), то это ударная доза, а при употреблении в неделю более 210 мл этанола речь уже идет об алкогольном поражении печени.
Трудности диагностики также связаны с поздним обращением к врачу пациентов, страдающих ожирением, но относящихся к нему как к косметическому недостатку, и зачастую с отказом больных от проведения пункционной биопсии печени, позволяющей выявить нарушение.
Между тем специалист может поставить диагноз «стеатоз» и без морфологического обследования, не проводя биопсию печени. Он это сделает с помощью УЗИ, которое позволяет выявить гепатомега-лию и изменение эхогенности печени (изменение плотности ее эхо-сигнала), характерных для жировой болезни пе-
чени. Именно поэтому УЗИ должно войти в обязательное диспансерное обследование, как и определение уровней ферментов печени, позволяющее обнаружить цитолитический синдром, свидетельствующий о стеатогепатите. Что же касается прогрессирования болезни от стеатогепатита к фиброзу и циррозу печени, то сейчас появилась возможность использования фиброскана для определения степени фиброза от нулевой, которая соответствует жировой дистрофии печени, до Б1, Б2, Б3 и вплоть до Б4, при которой уже можно диагностировать цирроз печени.
—В чем заключается общность
и различия в патогенезе АБП и НАЖБП?
— В обоих случаях огромную роль играет повреждение самой клетки печени из-за скопления в ней свободных жирных кислот (СЖК), являющихся высокореактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ), приводящего к оксидативному стрессу. При НАЖБП это как раз и приводит к поражению митохондрий и их мембран, а также мембран самой клетки. А при алкогольной патологии печени клетка повреждается из-за накопления ацетальдегида.
—Вы уже коснулись основных причин, приводящих к развитию НАЖБП. Расскажите, пожалуйста, о них поподробнее.
— Речь, прежде всего, идет об ожирении: чем выше индекс массы тела (ИМТ), тем более интенсивно происходит накопление свободных жирных кислот в гепато-цитах и тем больше накапливается агрессивных радикалов. Второй фактор риска — это сахарный диабет (СД) II типа с инсулинорезистентностью. Высокие дозы инсулина, которые как раз и являются проявлением инсулинорези-стентности, приводят к накоплению свободных жирных кислот, к нарушению их выведения из гепатоцита. К НАЖБП также приводит и дислипиде-
ИНТЕРВЬЮ С ВАЛЕРИЕМ МАХОВЫМ
РЕМЕШШМ
мия, которая в последнее время очень распространена. Поэтому вполне закономерно, что при ожирении, при СД и при любом типе дислипидемии всегда развивается тот или иной вариант НАЖБП. Кстати, течение АБП также может усугубиться при наличии у больного ожирения, дислипидемии и инсулино-резистентности. Причем по мере роста тяжести заболевания у пациентов, страдающих алкоголизмом, его перехода от жировой дистрофии к стеатогепатиту и циррозу печени такие явления, как гипер-инсулинемия, накопление жира в самом гепатоците, усиливаются. Поэтому не вызывает удивления, что морфологически эти две болезни — АБП и НАЖБП — совершенно схожи.
Существуют и другие факторы, способствующие накоплению в гепатоците высокоагрессивного жирового субстрата и развитию НАЖБП. Как ни парадоксально, но в первую очередь это быстрое снижение массы тела с помощью различных диет, когда за несколько недель худеют на десятки килограммов. Этот процесс сопровождается поступлением огромного количества жировых субстратов в печень. К НАЖБ также приводит нарушение кишечного пищеварения, прежде всего микробиоты кишечника. Зачастую это происходит при приеме антибиотиков, изменяющих баланс микрофлоры. Еще одним важным фактором является нарушение всасывательной способности кишечника вследствие кишечной инфекции или расстройства пищеварения. В этом случае через измененную стенку кишечника в печень поступают токсические продукты. Добавочным (вторым) толчком может быть и прием некоторых лекарств. То есть причин, приводящих к неалкогольной жировой болезни печени, очень и очень много.
—Насколько серьезными могут
быть последствия для людей, страдающих АБП и НАЖБП? Можно ли их предотвратить?
— Если своевременно поставить диагноз и устранить факторы, приводящие к жировой болезни печени, например нормализовать массу тела, предотвратить развитие инсулинорезистентности или грамотно ее компенсировать, то можно добиться регресса патологических
изменений в печени, уменьшив как количество жира в гепатоците, так и их число. То же самое можно сказать и об алкогольной патологии. Если на стадии стеатоза больной прекращает принимать алкоголь, то через несколько месяцев его печень может полностью вернуться в исходное состояние. Но если факторы риска сохраняются, то жировая болезнь печени из стадии стеатоза перейдет в стеатогепатит, которым сегодня страдают примерно 10% всех больных с НАЖБП и АБП. При дальнейшем прогрессировании заболевания, в течение 10 лет у 5—6% больных может развиться цирроз печени. А 30—50% больных циррозом печени умирают в течение 10 лет.
—Различаются ли подходы к лече-? нию АБП и НАЖБП? — Терапевтические подходы учитывают патогенез данных заболеваний: в случае АБП — накопление ацетальдегида в печени, при НАЖБП — прогрессирование ожирения и развитие инсулинорези-стентности. Поэтому, как отмечено во многих рекомендациях, очень важной мерой является нормализация образа жизни.
Для АБП в первую очередь важен отказ от алкоголя, но добиться этого очень сложно, особенно при алкогольной зависимости. Однако жесткие врачебные рекомендации позволяют надеяться на то, что примерно одна треть больных откажется от алкоголя. Чаще всего это люди, употребляющие небольшие дозы алкоголя, у которых еще нет зависимости от спиртного и выраженного похмельного синдрома. В эту треть также входят тревожно-мнительные пациенты, которые поддаются уговорам и убеждениям и могут бросить пить из страха перед последствиями. В последнее время появилась еще одна группа пациентов, готовых отказаться от алкоголя, — люди с высоким социальным статусом. Другая треть больных просто снижает дозу, а оставшаяся треть продолжает пить так же, как и раньше. В этом случае остается надеяться на то, что со временем на рынке появятся препараты, которые реально смогут устранить тягу к алкоголю.
Что касается больных, страдающих НАЖБП, то им также рекомендован пол-
ный отказ от алкоголя, поскольку он, с одной стороны, стимулирует аппетит, а с другой — сам по себе является высококалорийным продуктом. Поэтому при употреблении алкоголя риск увеличения массы тела заметно повышается. Следующая рекомендация — медленное снижение массы тела, не более 1,5—2 кг в месяц. Коррекция питания должна осуществляться за счет уменьшения количества жиров, прежде всего тугоплавких, а также незащищенных углеводов — сахара и фруктозы. При этом необходимо сочетать снижение потребляемых калорий с умеренным увеличением физической нагрузки. Очень важной мерой является нормализация функции кишечника введением в рацион полезных пищевых волокон. Для этого можно использовать пшеничные отруби мелкого помола в количестве 30—40 г в день. Если говорить о медикаментозном лечении, то один из обсуждаемых вопросов связан с применением препаратов, влияющих на инсулинорезистентность, прежде всего метформина. Всегда считалось, что этот препарат, улучшающий усвоение и метаболизм глюкозы, необходимо применять в первую очередь. Однако метформин не входит в американские рекомендации по лечению неалкогольной жировой болезни печени. Неоднозначная ситуация и с гепатопро-текторами. Я же считаю, что гепатопро-текторы имеют право на существование, поскольку положительно влияют на метаболизм гепатоцита. Они также доказали свое право на само название. В настоящее время существует несколько групп гепатопротекторов. Это растительные препараты, содержащие флавоноиды, которые оказывают позитивное воздействие и на сам гепатоцит, и на желчевы-ведение. Заслуживают внимания и препараты урсодезоксихолиевой кислоты, которые обладают антиапоптотичес-ким, желчегонным эффектом, позитивно влияют на гепатоциты.
—Какое место в клинической практике занимают препараты на основе эссенциальных фосфолипидов? — Они играют особую роль в терапии НАЖБП. Учитывая, что в основе рассматриваемой нами патологии лежит нарушение жирового обмена, применение эссенциальных фосфолипидов, несомненно,
31
PEMEDUUM
РОССИЙСКИЙ И ЗАРУБЕЖНЫЙ РЫНКИ
является патогенетически обоснованным. В ходе исследований на животных, в частности на павианах, было показано, что при употреблении алкоголя с одновременным приемом эссенциальных фосфо-липидов четко прослеживается мембра-ностабилизирующее действие этих препаратов. Последующие исследования с участием пациентов подтвердили наличие данного эффекта. Известно, что мембраны митохондрий и клеток являются тем органом-мишенью, на который воздействует и ацетальдегид при алкогольной патологии, и те активные радикалы, которые образуются в результате повышенного содержания жирных кислот при НАЖБП. Эссенциальные фосфолипиды либо способствуют репарации, улучшению метаболизма мембраны, либо просто встраиваются в ту часть мембраны, которая повреждена. Кроме того, доказаны антиоксидантный и антифибротический эффекты эссенциальных фосфолипидов.
—Можно ли сегодня говорить об их
доказанной эффективности? — У этих препаратов очень долгая жизнь в медицине. В одном метаанали-зе было насчитано более 300 работ, посвященных эссенциальным фосфоли-пидам, в которых сообщается о позитивном эффекте этих препаратов. Их эффективность только при одной нозологии — НАЖБП подтверждена в 53 клинических исследованиях, 45 из которых были опубликованы после 2000 г. [1]. При этом следует отметить, что такие наши ведущие исследователи, как В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, М.В. Маевская, считают, что эссенци-альные фосфолипиды можно рассматривать в качестве отдельного направления, как самостоятельный мейнст-рим в лечении НАЖБП. Они также экстраполируют данный подход на АБП. Причем имеется мнение, что даже при продолжающемся действии факторов риска применение эссенциальных фос-фолипидов приведет к положительному эффекту. Более того, люди, которые употребляют спиртное, при приеме эс-сенциальных фосфолипидов могут надеяться на то, что вредоносный эффект алкоголя будет несколько снижен. Учитывая, что полный отказ от спиртного — это в большинстве случаев утопия, прием эссенциальных фосфоли-
пидов пациентами, принимающими алкоголь, позволит в значительной мере защитить печень.
—Насколько хорошо переносятся
эссенциальные фосфолипиды?
— В отличие от ЛС растительного происхождения, которые одновременно являются еще и холеретиками и могут вызвать послабление стула, а также от препаратов урсодезоксихолиевой кислоты, усиливающих моторику кишечника, эс-сенциальные фосфолипиды обычно не вызывают особо значимых эффектов. Единственное, что у людей с повышенной чувствительностью желчевыводя-щих путей может несколько усилиться моторика желчного пузыря. В этом случае нужно просто принимать их во время или после еды. Но в целом эти препараты достаточно хорошо переносятся.
—На что прежде всего нужно обратить внимание при приеме эссенци-альных фосфолипидов?
— Очень важной является длительность приема. В рекомендациях обычно советуют начинать с внутривенной инфу-зии, отмечая, что одновременно можно принимать их перорально. Однако парентеральное введение не всегда легкоосуществимо. Средняя доза эссенциаль-ных фосфолипидов, в данном случае я имею в виду Эссенциале форте Н, — это
2 капсулы 3 раза в день как минимум
3 месяца. Почему я говорю именно об этом препарате? Потому что в упомянутом мной метаанализе около 200 работ посвящено именно Эссенциале форте Н, действующим веществом которого являются фосфолипиды, содержащие 76% (3^п-фосфатидил)-холина. От других эссенциальных фосфолипидов он отличается в первую очередь количеством действующего вещества. Об этом, в частности, свидетельствует исследование, проведенное в 2013 г. в Московской академии тонкой химической технологии. В нем сравнивали Эссенциале форте Н с другими препаратами, содержащими эссенциальные фосфолипиды. Данное исследование показало, что Эссенциале форте Н содержит наибольшее количество действующего вещества в капсуле и наименьшее количество перекисных радикалов — продуктов перекисного окисления. Это означает, что техноло-
гия производства данного препарата не допускает попадания в субстанцию окислительных агентов, в первую очередь кислорода. Поэтому Эссенциале считается наиболее приемлемым из всех эс-сенциальных фосфолипидов.
—Насколько широк круг показаний
Эссенциале форте Н?
— Данный препарат имеет широкий спектр показаний. Его применяют в терапии хронических гепатитов, цирроза печени, жировой дистрофии печени различной этиологии, при токсических поражениях печени, алкогольном гепатите, нарушениях функции печени при других соматических заболеваниях.
—Входят ли эссенциальные фосфолипиды, в частности Эссенциале форте Н, в ведущие российские рекомендации по лечению НАЖБП?
— Данная группа препаратов, включая Эссенциале форте Н, входит в «Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации» [2] и в «Методические рекомендации для врачей Российского общества по изучению печени»[3]. В 2015 г. эссенциальные фосфолипиды также вошли в Национальное руководство по акушерству [4]. Все это свидетельствует о признании эффективности эссен-циальных фосфолипидов на самом высоком уровне медицинского сообщества.
Беседовала Ирина ШИРОКОВА >5%
«Ремедиум»
ИСТОЧНИКИ
1. Gundermann et al. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update. Clinical and Experimental Gastroenterology 2016, 9: 105-117.
2. Ивашкин В.Т. и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии, 2016, 2: 24-42.
3. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Методические рекомендации для врачей. Под ред. В.Т. Ивашкина. РОПИП, 2015, 32 с.
4. Акушерство: национальное руководство. Ред. Г.М. Савельева, Г.Т. Сухих, В.Н. Серов, В.Е. Радзинский. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2015. 1088 с.
32
