CC BY
270
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009
Вакцинопрофилактика холеры: современное состояние вопроса
Т.Н. Щуковская1, Л.В. Саяпина2, В.В. Кутырев1
1 ФГУЗ «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб», Саратов ([email protected])
2 ФГУН «ГИСК им. Л.А. Тарасевича», Москва ([email protected])
Резюме
Представлена ситуация по холере в мире и России. Рассмотрены детально характеристики и возможности использования различных современных вакцин против холеры, рекомендации ВОЗ для разработчиков новых вакцин против этой инфекции.
Ключевые слова: холера, холерная вакцина
Abstraot
Vaccine Prophylaxis of Cholera: Present Status
T.N. Schukovskaya1, L.V. Sayapina2, V.V. Kutyrev1
1 Russian Anti-Plague Research Institute«Microbe»
2 L.A. Tarasevich State Institute of Standardization and Control ([email protected])
The potential use of cholera vaccines as an additional public health tool, the WHO recommendations for the use of oral cholera vaccines in complex emergency settings, available oral cholera vaccines, their efficacy and new developments reviewed.
Key words: cholera, cholera vaccine
Холера относится к группе антропонозов и является опасной острой кишечной инфекцией с фекально-оральным механизмом заражения, путями распространения: пищевым, контактнобытовым и ведущим водным. Возбудители инфекции - токсигенные холерные вибрионы серологических групп 01 и О139 (V.. cholerae 01 и V. cholerae 0139) - отнесены к микроорганизмам II группы патогенности (опасности) [10].
За время текущей, седьмой, пандемии (с 1961 г.) в мире зарегистрировано 5 722 134 больных холерой и вибриононосителей. Эпидемии и вспышки отмечены в 162 странах Азии, Африки, Америки, Европы и Австралии с Океанией. Только за последнее десятилетие (1998 - 2008 гг.), по официальным данным ВОЗ, число больных холерой в 89 странах мира составило 1 737 239 человек. В структуре мировой заболеваемости за период седьмой пандемии 87,5% больных холерой приходится на Африканский континент, где сформировались эндемичные очаги холеры, предпосылками для появления которых служат социальные и природно-климатические условия [4, 6]. По оценке ВОЗ, ежегодно от холеры умирает более 120 000 человек [14, 35].
С 1992 года в Индии и Бангладеш постоянно наблюдаются вспышки холеры, обусловленные V. сholerae серогруппы О139 (Бенгал) [4]. Появились сообщения о случаях холеры в Матлабе - южном штате Бангладеш (2002 г.), вызванных новой разновидностью V. сholerae 01 биовара Эль-Тор с фено- и генотипическими признаками классического биовара [25].
Эпидемиологическая обстановка по холере в России за период седьмой пандемии и в начале XXI века обусловлена завозами инфекции из-за
рубежа [8]. Активизация эпидемических проявлений холеры в России за счет завозов связана с миграцией населения, установлением регулярных туристических (шоп-туры, паломничество во время хаджей), экономических связей с зарубежными странами, неблагополучными по этой инфекции [6].
В результате перенесенного заболевания формируется постинфекционный антибактериальный и антитоксический иммунитет, что подтверждает отсутствие развития заболевания у добровольцев при последующем заражении их V. cholerae через пять лет после перенесенной экспериментальной холерной инфекции, а также анализ вероятности повторных случаев холеры на эндемичных территориях [13, 35]. У переболевших выявляются сывороточные вибриоцидные и токсиннейтрализующие антитела, а также секреторный ^А [14, 34].
Во время настоящей пандемии холеры на мировом уровне получены неоднозначные данные об эффективности специфической иммунопрофилактики холерной инфекции и о тактических приемах ее применения для профилактики случаев завоза, а также о возможности ее использования как меры борьбы при возникновении эпидемии холеры вне эндемичных территорий. В соответствии с этим менялась официальная точка зрения экспертов ВОЗ и национальных служб здравоохранения на проблему.
Противоречивые данные об эффективности специфической иммунопрофилактики при холере объясняются различной иммуногенностью применявшихся вакцин и способами их аппликации. Парентеральный способ применения вакцин требовал использования квалифицированного меди-
цинского персонала, одноразовых шприцев или инъекторов, холодовой цепи, что было малоприемлемо для развивающихся стран. Кроме того, в результате противопоказаний по состоянию здоровья до 25% населения отстранялось от прививок [14].
Наблюдение за лицами, выезжающими в неблагополучные по холере страны, показало, что эпидемиологическая эффективность применявшихся убитых холерных вакцин при парентеральном введении составляла не более 50%. Низкая эпидемиологическая эффективность этих вакцинных препаратов позволила Ассамблее ВОЗ в 1973 году отменить требование о специальном международном свидетельстве о вакцинации против холеры лиц, выезжающих в неблагополучные по данной инфекции страны. С внедрением в практику современных биотехнологий появилась возможность конструирования холерных вакцин нового поколения для перорального применения.
На настоящем этапе официальная стратегия ВОЗ предполагает использование холерных вакцин в качестве дополнительных мер предотвращения возникновения эпидемий холеры вне эндемичных территорий и рекомендует их применение для вакцинации контингентов с повышенным риском заражения (населения лагерей беженцев, лиц без определенного места жительства и т.д.), а также путешественников и туристов [14, 19]. В 2001 году в России вакцинация против холеры была включена в Календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям [7].
На состоявшемся в Каире 14 - 16 декабря 2005 года совещании ВОЗ по вопросам современной стратегии применения оральных холерных вакцин при чрезвычайных ситуациях, стихийных бедствиях и катастрофах, а также в эндемичных очагах холеры проанализирован опыт кампаний массовой вакцинации населения в Дарфуре (Судан, 2004 г.), Ацехе (Индонезия, 2005 г.), Бейре (Мозамбик,
2004 г.) [40].
Профилактическая эффективность оральной холерной вакцины WC-rBS рикога!®, SBL, Швеция) -убитой, цельноклеточной, обогащенной рекомбинантной В-субъединицей холерного токсина - как среди взрослого населения, так и среди детей младше пяти лет в эндемичном очаге холеры в Бейре (Мозамбик) составила 78%. Данная вакцина была высокоэффективна у ВИЧ-инфицированных [24]. Установлена взаимосвязь массовой вакцинации населения оральной холерной вакциной WC-rBS на определенной территории со значительным снижением заболеваемости холерой вокруг зоны вакцинации [12, 16]. Обоснована возможность применения массовой вакцинации населения современными оральными холерными вакцинами на эндемичных территориях в системе контроля за холерой [22].
Согласно разработанным ВОЗ рекомендациям применение оральных холерных вакцин требует дифференцированного подхода в зависимости
от конкретной ситуации. При чрезвычайных ситуациях различного характера целесообразность проведения противохолерной вакцинации основывается на оценке риска возникновения вспышки холеры, имеющихся социально-экономических условий для ее ликвидации и возможности осуществления кампании массовой иммунизации. Рекомендован алгоритм принятия решений о применении оральных холерных вакцин (ОХВ) в чрезвычайных ситуациях (рис. 1) [40].
Предлагаемые ВОЗ рекомендации по использованию оральных холерных вакцин в эндемичных очагах холеры предполагают их применение в комплексе с мероприятиями, предусмотренными существующей в мире системой контроля за холерой. На территориях, где регистрируются заболевания холерой, вызванные V. choleraе O139, в состав холерной вакцины для массовой иммунизации должен входить компонент О139. В качестве одного из вариантов стратегии вакцинации в эндемичных по холере странах предложено включение оральных холерных вакцин в Глобальную программу по иммунизации (Expanded Programme on Immunization -EPI) [40].
Опыт применения оральных холерных вакцин при чрезвычайных ситуациях (Индонезия,
2005 г., Пакистан, 2005 г.) показал сложности материально-технического обеспечения кампаний массовой вакцинации населения (доставка питьевой воды, соблюдение холодовой цепи, вес и объемы необходимого количества вакцины, двукратная схема иммунизации). В этой связи разработчикам холерной вакцины придется учесть следующие требования к новому препарату: возможность его использования в различных чрезвычайных ситуациях; однократное введение, не требующее питьевой воды или буфера (чрескожное или интраназальное); отсутствие необходимости холодовой цепи; возможность введения детям младше двух лет; формированине продолжительного напряженного иммунитета [40].
Лицензированные холерные вакцины
Зарубежные коммерческие лицензированные вакцины
Оральная холерная вакцина WC-rBS (Dukoral®, SBL, Швеция) - убитая, цельноклеточная, обогащенная рекомбинантной В-субъединицей холерного энтеротоксина, и оральная живая холерная вакцина CVD-103 HgR (Orochol или Mutacol). WC-rBS (Dukoral®) состоит из убитых формалином или нагреванием клеток холерного вибриона обоих био-варов и сероваров и В-субъединицы холерного токсина, полученной либо препаративными химическими методами из холерного энтеротоксина, либо с использованием генетической рекомбинантной технологии. Пероральная вакцинация проводится по двукратной схеме с 10 - 14-дневным интервалом, вакцина разводится в 150 мл воды в смеси с буфером. Развитие напряженного иммунитета
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009
Рисунок 1.
Алгоритм принятия решений о применении оральных холерных вакцин (ОХВ) в чрезвычайных ситуациях [40]
Шаг 1 Риск вспышки холеры Ограниченный риск ► Применение ОХВ нецелесообразно
Риск существует
Шаг 2 Возможности для сдерживания Возможности существуют ► Применение ОХВ нецелесообразно
возникновения
потенциальной вспышки
холеры
Ограниченные
возможности
Шаг 3
наблюдается уже через неделю после последнего введения препарата и сохраняется в течение трех лет у 70% вакцинированных старше пяти лет. Вакцина остается стабильной в течение трех-четырех лет, если хранится при 4 оС, и в течение одного месяца - при 37 оС [41]. Для путешественников стоимость одной дозы вакцины Dukoral® составляет не более 10 долларов США.
Холерная вакцина, производимая во Вьетнаме Национальным институтом гигиены и эпидемиологии (МНЕ), представляет собой цельноклеточный компонент вакцины WC-rBS без субъединицы В и применяется только в этой стране. Протективная эффективность данной вакцины составляет 66% среди взрослого населения и 68% - среди детей в возрасте от одного до пяти лет [37]. Разработан бивалентный вариант вакцины, включающий убитые клетки V. cholerae 0139. Клинические испытания бивалентной вакцины показали ее иммунологическую эффективность и безопасность для взрослых и детей в возрасте от одного года. Достигнуто соглашение между Вьетнамом, Китаем и Индонезией о передаче технологии производства этой вакцины [11].
Живая оральная холерная вакцина CVD-103 HgR (Orochol или Mutacol) создана в США на основе штамма V. cholerae CVD-103 HgR, происходящего из высокотоксигенного штамма V. cholerae 569В classical Inaba, в котором из гена, кодирующего синтез холерного токсина, был удален участок, ответственный за синтез токсической субъединицы А. Штамм V. cholerae CVD-103 HgR обеспечивал наработку специфических антител и защиту добровольцев от заражения, хорошо показал себя в полевых испытаниях в Мали и Бангладеш. Однако результаты четырехлетних контролируемых полевых испытаний в Индонезии не подтвердили высокую эффективность данной вакцины в случаях холеры, вызываемой холерным вибрионом eltor, как и испытания у детей в возрасте от двух до девяти лет в странах Азии и Латинской Америки. Кроме того, у 15% вакцинированных живой оральной холерной вакциной CVD-103 HgR развивается диарея, у 9% - наблюдается тошнота или рвота [39]. В 2004 году выпуск данной вакцины был прекращен, а ее производитель - Berna Biotech (Швейцария) перешел на выпуск WC-rBS (Dukoral®) [28].
Российские коммерческие лицензированные вакцины
В России в качестве средств иммунопрофилактики холеры лицензированы холерная вакцина (холероген-анатоксин + О-антиген) и вакцина холерная бивалентная химическая таблетированная, которая представляет собой смесь холерогена-анатоксина и О-антигенов, полученных из инактивированных формалином бульонных культур V. cholerae О1 классического биовара, штаммов 569В или КМ-76 серовара Инаба и М-41 серовара Огава, путем выделения, очистки и концентрирования сернокислым аммонием. Производит препараты ФГУЗ РосНИПЧИ «Микроб» Роспотребнадзора (г. Саратов). Убитая корпускулярная вакцина холерная (Эль-Тор) в настоящее время не выпускается [5, 3].
Основным препаратом для специфической профилактики холеры в России служит вакцина холерная бивалентная химическая таблетированная, которая представляет собой таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие 100 000 ± 20 000 единиц связывания холерогена-анатоксина и не менее 2000 условных единиц О-антигена V. cholerae О1 (сероваров Огава и Инаба). Вакцинацию проводят перорально однократно. Одна прививочная доза для взрослых составляет 3 таблетки, для детей в возрасте от двух до 10 лет - 1 таблетку, от 11 до 17 лет - 2 таблетки, которые принимают за час до еды. Препарат слабореактогенный, обеспечивает у привитых выработку гуморального противохолерного антибактериального и антитоксического иммунитета. По эффективности отечественные вакцины не уступают зарубежной холерной вакцине WC-rBS [3].
Перспективы разработки холерных вакцин
С внедрением в практику достижений современной молекулярной биологии, генной инженерии и биотехнологии появилась возможность конструирования эффективных безопасных холерных вакцин нового поколения для перорального применения. Выделяется два ведущих направления, в рамках которых проводятся основные исследования. Первое их них связано с созданием живых вакцин, второе - ориентировано на разработку безопасных высокоэффективных неживых вакцин (химических, конъюгированных, на основе технологии получения так называемых теней, то есть пустых клеток грамотрицательных бактерий; трансгенных вакцин и др.).
Ряд кандидатов в живые вакцины разработаны в США (Peru-15, CVD-111, 112), на Кубе (V. cholerae 638, Cuban Finley Institute), в Китае (V. cholerae JEM 109) и находятся на стадии доклинических и клинических прелицензионных испытаний.
Штамм V. cholerae CVD-111 (серогруппы О1, биовара Эль-Тор, серовара Огава) сконструирован путем удаления кассеты вирулентности ctx и введения в хромосому (hly A locus) гена, кодирующего
синтез В-субъединицы и резистентность к Hg++. Испытания на североамериканских добровольцах показали его высокую иммуногенность и протектив-ность. Однако у 12% вакцинированных V. cholerae CVD-111 зарегистрировано развитие диареи. Штамм V. cholerae CVD-112 (серогруппы О139) был сконструирован аналогичным образом и защищал при иммунизации 84% добровольцев от холерной инфекции при заражении их высоковирулентным штаммом V. cholerae О139 [36].
Генно-инженерный штамм V. cholerae Peru-15 (серогруппы О1, биовара Эль-Тор, серовара Инаба), лишенный генов ctxA и rtxA, кодирующих синтез субъединицы А холерного токсина, продуцирует В-субъединицу холерного токсина (ctxВ+) и обладает резистентностью к фагу СТХф [29]. Клинические испытания на добровольцах и детях в возрасте от девяти месяцев до пяти лет на эндемичной по холере территории (Бангладеш) показали слабую реактогенность и достаточную способность V. cholerae Peru-15 при однократном пероральном введении стимулировать продукцию вибриоцидных антител и IgA к липополисахариду холерных вибрионов, максимальные значения которых регистрировались через семь дней после вакцинации с последующим снижением уже к 21-му дню наблюдения. Однако штамм V. cholerae Peru-15 оказался весьма малоэффективным по своей способности индуцировать выработку токсиннейтрализующих антител (20 и 40% у взрослых и детей соответственно) [29, 30]. В этой связи сконструирован новый штамм V. cholerae Peru-15 рСТВ, продуцирующий В-субъединицу холерного токсина в 30 раз интенсивнее штамма V. cholerae Peru-15 и находящийся на стадии подготовки к первому этапу клинических испытаний [32].
Штамм V. cholerae 638 создан на основе V. cholerae eltor С7258 серовара Огава, выделенного в Перу в 1991 году, путем делеции профага СТХф и инсерции гена hapA, кодирующего гемагглютининпротеазу. Испытания на группе добровольцев показали его высокую иммуногенность, протективность и слабую реактоген-ность [18].
С целью повышения безопасности сконструирован штамм V. cholerae JEM 109 (на основе ранее отобранного в качестве кандидата в живую холерную вакцину природного нетоксигенного штамма V. cholerae JEM 101 серогруппы О1, биовара Эль-Тор, серовара Огава) путем делеции фрагмента хромосомы, содержащего TLC-элемент, attB для СТХф-фага, цитотоксический кластер RTX, и инсерции в место его локализации генов ctxВ и rstR (из V. cholerae eltor). Внутрикишечная иммунизация кроликов V. cholerae JEM 109 стимулировала формирование антибактериального и антитоксического иммунитета, индуцировала 100%-ную защиту от заражения высоковирулентными токсигенными штаммами V. cholerae серогруппы О1 обоих биова-ров и сероваров [43].
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009
Отечественными исследователями созданы кандидат в живую вакцину рекомбинантный авирулентный штамм V. cholerae КМ 184 (серо-группы О1, биовара Эль-Тор, серовара Инаба), несущий гены, детерминирующие экспрессию В-субъединицы холерного токсина и фактор колонизации CFA1 Escherichia coli, и рекомбинантный штамм V. cholerae 170 (серогруппы О139) с высокой продукцией основных протективных антигенов - 0139-антигена, полисахаридной капсулы, В-субъединицы холерного токсина и фактора колонизации CFA1, перспективный для разработки живой холерной вакцины О139 [2, 9].
Ведутся работы по созданию рекомбинантной поливалентной вакцины против диарейных заболеваний, вызываемых патогенными штаммами V. cholerae и E. coli, на основе используемого для производства колибактерина штамма E. coli М17, в клетки которого введены гены протективных антигенов (cfa1 и ctxB) [1]. Начаты исследования по созданию рекомбинантных пробиотиков для экстренной профилактики и лечения холеры [17].
В процессе производства, транспортировки, хранения, применения живых вакцин необходимо строгое соблюдение мер, предохраняющих микроорганизмы от отмирания и гарантирующих сохранение активности препаратов, в первую очередь соблюдение холодовой цепи, что ограничивает их применение в странах с жарким климатом [33]. Не исключена полностью потенциальная возможность реверсии их вирулентности за счет горизонтального переноса генов и генетической рекомбинации [42]. Кроме того, возрастание удельного веса людей с проявлениями иммуносупрессии делает использование живых вакцин менее приемлемым [27].
В этой связи особенно актуальными становятся исследования, направленные на разработку высокоэффективных неживых холерных вакцин.
На основе конъюгата капсульного полисахарида V. cholerae О139 с рекомбинантным мутантом дифтерийного токсина CRMH21G создана парентеральная холерная вакцина, эффективность которой подтверждена лабораторными исследованиями [21]. Т. Wade с соавт. получен вакцинирующий препарат, представляющий собой конъюгат V. cholerae 01 (серовары Огава и Инаба) специфичных полисахаридов (моно-, ди- и гексасахаридов) с рекомбинантным экзотоксином А (rEPA) Pseudomonas aeruginosa [38].
Ведутся работы по созданию нового поколения холерных убитых вакцин на основе генноинженерных штаммов. Сконструирован штамм V. cholerae 01 - гиперпродуцент В-субъединицы холерного токсина, у которого в результате разрушения гена epsE вместо секреции в культуральную среду происходит аккумуляция продуцируемой В-субъединицы холерного токсина в периплазма-тическом пространстве. Инактивация таких клеток формалином или путем нагревания позволит по-
лучить вакцинирующий препарат, аналогичный холерной вакцине WC-rBS рикогаї®, SBL, Швеция) -убитой, цельноклеточной, обогащенной рекомбинантной В-субъединицей холерного токсина [31].
Для разработки химических холерных вакцин наряду с О-антигеном и В-субъединицей холерного токсина большое значение придается токсин-корегулируемым пилям адгезии V. cholerae. Экспериментальная холерная вакцина на основе комплекса синтетического пептида, соответствующего участку дисульфидной петли С-терминального региона ТСР пилей холерного вибриона, с полимерным носителем, при чрескожном введении мышам обеспечивала выработку антиген-специфичных ^, ^ и 100%-ную защиту новорожденных особей, родившихся от вакцинированных матерей, при пероральном заражении их вирулентным штаммом V. cholerae єі^г 395 серовара Огава (дозой LD50) и 50%-ную защиту -при заражении дозой 10 LD50 [42].
Во Франции и США разрабатываются парентеральные конъюгированные вакцины, клинические испытания которых планируется провести в странах, эндемичных по холере [40]. В России также проводятся исследования, направленные на конструирование по модульному принципу новой химической таблетированной вакцины, защищающей от заболевания, вызываемого как V. cholerae серогруппы О1, так и V. cholerae серогруппы О139. Создана химическая экспериментальная таблети-рованная вакцина против V. cholerae серогруппы О139, которая находится на этапе лабораторных доклинических испытаний [3].
Зарубежными исследователями разработана новая технология получения вакцин на основе так называемых «теней», то есть пустых клеток грамотрицательных бактерий, путем контролируемой экспрессии гена E фага РМХ174, кодирующего синтез мембранного протеина Е. Протеин Е формирует в бактериальной клетке трансмембранный туннель, что приводит к последующему выходу всего цитоплазматического содержимого и образованию «теней» с полностью сохраненными поверхностными структурами, в том числе пилями адгезии [23, 20]. С использованием модели RITARD показано, что «тени» V. cholerae серогрупп 01 и О139 с ток-синкорегулируемыми пилями адгезии (VCG-TCP) обладают выраженными иммуногенными и про-тективными свойствами [15].
Одним из направлений современной вакцино-логии является создание вакцин на основе трансгенных растений. Немаловажное значение имеет высокая экономичность растительных вакцин. В Японии создана трансгенная мукозальная холерная вакцина для перорального применения на основе риса, экспрессирующего В-субъединицу холерного токсина, которая не требует соблюдения холодовой цепи и остается стабильной в течение 1,5 года в условиях хранения при комнатной температуре [26].
Работы в области создания новых холерных вакцин должны проводиться с учетом рекомендаций ВОЗ (однократное введение, возможность использования для детей младше двух лет, создание продолжительного напряженного иммунитета) [40]. Кроме того, конструирование холерных вакцин нового поколения диктует необходимость разработки новых и усовершенствования суще-
ствующих критериев оценки их качества и безопасности.
Перспективы производства новых вакцин в значительной степени зависят от стадии теоретических разработок, результатов испытаний, себестоимости производства препаратов, рынков сбыта продукции, конкуренции со стороны фирм-разработчиков и производителей аналогичных вакцин. ш
Литература
1. Кобкова И.М., Ливанова Л.Ф., Лазовский Ю.В., Смирнова Н.И. Конструирование трехплазмидного штамма кишечной палочки E. coli M17 (PK88: MINI-KAN) (PIEM3) (CFA1), содержащего рекомбинантные плазмиды с клонированными генами протективных антигенов-адгезинов К88, CFA1 и В-субъединицы холерного токсина // Холера и патогенные для человека вибрионы. - Ростов-н/Дону, 2002. Вып. № 15. С. 106, 107.
2. Кобкова И.М., Ливанова Л.Ф., Осин А.В., Смирнова Н.И. Конструирование и изучение иммунобиологических свойств рекомбинантного штамма Vibrio cholerae серогруппы О139 - кандидата в вакцинные штаммы // Совр. средства иммунодиагн., иммуно- и экстренной про-филакт. инф.: Матер. науч. конф. с междунар. участием. - СПб., 2004. Т. 1. С. 152.
3. Кутырев В.В., Девдариани З.Л., Саяпина Л.В. Современное состоя-
ние научных исследований в области вакцинопрофилактики особо опасных бактериальных инфекций // Пробл. особо опасных инф. 2006. Вып. 2 (92). С. 18 - 24.
4. Ломов Ю.М., Москвитина Э.А., Безсмертный В.Е. и др. Холера в мире, странах СНГ и России: эпидемиологическая обстановка (1998 - 2007) // Холера и патогенные для человека вибрионы. -Ростов-н/Дону, 2008. Вып. 21. С. 13 - 15.
5. Медуницын Н.В., Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики
и иммунотерапии инфекционных болезней. - М.: ГЭОТАР-Медиа,
2005. - 528 с.
6. Москвитина Э.А. Современные тенденции в развитии седьмой
пандемии холеры // Пробл. особо опасных инф. 2008. Вып. 1 (95). С. 22 - 26.
7. О Национальном календаре профилактических прививок и календа-
ре профилактических прививок по эпидемическим показаниям: Приказ Минздрава России от 27.07.2001 г. № 229 // Здравоохранение.
2001. № 11. С. 121 - 127.
8. Онищенко Г.Г., Кутырев В.В., Кривуля С.Д. и др. Санитарная охра-
на территории Российской Федерации: современное нормативнометодическое, организационное и научное обеспечение // Пробл. особо опасных инф. 2007. Вып. 1 (93). С. 5 - 11.
9. Резников Ю.Б., Ледванов М.Ю., Дроздов И.Г. и др. Лабораторные до-
клинические испытания рекомбинантного штамма Vibrio cholerae -кандидата в живую холерную вакцину // Пробл. особо опасных инф. 1999. Вып. 79. С. 107 - 114.
10. Санитарно-эпидемиологические правила «Безопасность работ с микроорганизмами I - II групп патогенности (опасности)»: СП 1.3.128503 // Бюл. нормативных и методических документов Госсанэпиднадзора. - М., 2003. Вып. 3 (13). С. 61 - 144.
11. Albert M.J. Cholera: time to action // Indian J Med Res. 2006. V. 123. P 15, 16.
12. Ali M., Emch M., von Seidlein L. et al. Herd immunity conferred by killed oral cholera vaccines in Bangladesh: a reanalysis // Lancet. 2005. V. 366. P. 44 - 49.
13. Cash R.A., Music S.I., Libonati J.P et al. Response of man to infection with Vibrio cholerae. II. Protection from illness afforded by previous disease and vaccine // J. Infect . Dis. 1974. V. 130. P. 325 - 333.
14. Cholera vaccines // Wkly Epid. Rec. 2001. V. 76. № 16. P. 117 - 124.
15. Eko F.O., Schukovskaya Т., Lotzmanova E. Yu. et al. Evaluation of the protective efficacy of Vibrio cholerae ghosts (VCG) candidate vaccine in rabbits // Vaccine. 2003. V. 21. P. 3663 - 3674.
16. Emch M., Ali M., Park J.K. et al. Relationship between neighbouhood-level killed oral cholera vaccine coverage and protective efficacy: evidence for herd immunity // International Journal of Epidemiology. 2006. V. 35. P. 1044 - 1050.
17. Focareta F., Paton J.C., Morona R. et al. A recombinant probiotic for treatment and preventation of cholera //Asian Pac. J. Allergy Immunol.
2006. V. 24. № 4. P. 229 - 238.
18. Garsia L., Jidy M.D., Gasia H. et al. The vaccine candidate Vibrio cholerae 638 is protective against cholera in healthy volunteers // Infect. Immun. 2005. V. 73. № 5. P 3018 - 3024.
19. International Travel and Health. - WHO. - Geneva, 2000.
20. Jechlinger W., Haidinger W., Paukner S. et al. Bacterial Ghosts as Carrier and Targeting Systems for Antigen Delivery // Vaccine Delivery Strategies / G. Dietrich, W. Goebel (ed.) - Horizon Scientific Press, Wymond-ham, UK, 2002. P. 163 - 184.
21. Kossaczka Z., Shiloach J., Jonson V. et al. Vibrio cholerae O139 conjugate vaccines: synthesis and immunogenicity of V. cholerae O139 capsular polysaccharide conjugates with recombinant diphtheria toxin mutant in mice // Infect. Immun. 2000 V. 68. № 9. P. 5037 - 5043.
22. Longini I.M., Nizam A., Ali M. et al. Controlling endemic cholera
with oral vaccines // PloS Medicine. 2007. V. 4. Issue 11, e336.
P. 1776 - 1783.
23. Lubitz W. Bacterial ghosts as carrier and targeting systems // Expert. Opin. Biol. Ther. 2001. V. 1. № 5. P. 765 - 771.
24. Lucas M.E.S., Deen J.L., von Seidlein L. et al. Effectiveness of mass oral cholerae vaccination in Beira, Mozambique // NEJM. 2005. V. 352. P. 757 - 767.
25. Nair G.B., Faruque S.M., Shuiyan N.A. et al. New variants of Vibrio cholerae O1 biotype El Tor with attributes of the classical biotype from hospitalized patients with acute diarrhea in Bangladesh // J. Clin. Microbiol. 2002. V. 40. P. 3296 - 3299.
26. Nochi T., Takagi H., Yuki Y. et al. Rice-based mucosal vaccine as global
strategy for cold-chain- and needle-free vaccination // PNAS. 2007.
V. 104. P. 10986 - 10991.
27. Novel vaccination strategies / S.H.E. Kaufmann (ed.).- WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KgaA, Weinheim, 2004. - 628 p.
28. Olsson L., Parment P.A. Present and future cholera vaccines // Expert Rev. Vaccines. 2006. V. 5. № 6. P. 751 - 752.
29. Qadri F., Chowdhury M.I., Faruque S.M. et al. Randomized, controlled study of the safety and immunogenicity of Peru-15, a live attenuated oral vaccine candidate for cholera, in adult volunteers in Bangladesh // J. Infect. Diseases. 2005. V. 192. P. 573 - 579.
30. Qadri F., Chowdhury M.I., Faruque S.M. et al. Peru-15, a live attenuated oral cholera vaccine, is safe and immunogenic in Bangladeshi toddlers and infants // Vaccine. 2007. V. 25. № 2. P. 231 - 238.
31. Rhie G., Jung H., Park J. et al. Construction of cholera toxin B subunit-producing Vibrio cholerae strains using the Mariner-FRT transposon delivery system // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008. V. 52. P. 23 - 28.
32. Roland K.L., Cloninger C., Kochi S.K. et al. Construction and preclinical evaluation of recombinant Peru-15 expressing high levels of the cholera toxin B subunit as vaccine against enterotoxigenic Escherichia coli // Vaccine. 2007. V. 25. P. 8574 - 8584.
33. Seidlein L. Vaccines for cholera control: does herd immunity play a role? // PloS Medicine. 2007. V. 4. Issue 11, e331. P 1719 - 1721.
34. Svennerholm A.M., Jertborn M., Gothefors L. et al. Mucosal antitoxic and antibacterial immunity after cholera disease and after immunization with a combined B subunit-whole cell vaccine // J. Infect. Dis. 1984. V. 149. P. 884 - 893.
35. Tacket C.O., Sack D.A. Cholera vaccines / Vaccines. - Plot-kin S.A., Orenstein W.A., Offit P.A. (ed). - Elsvier, 2008. Ch. 9. P. 127 - 138.
36. Taylor D.N., Sanchez J.L., Castro J.M. et al. Expanded safety and immuno-genicity of bivalent, oral, attenuated cholera vaccine, CVD 103-HgR Plus CVD 111, in United States Military Personnel Stationed in Panama // Infect. Immun. 1999. V. 67. № 4. P. 2030 - 2034.
37. Thiem V.D., Deen J.L., von Seidlein L. et al. Long-term effectiveness against cholera of oral killed whole-cell vaccine produced in Vietnam // Vaccine. 2006. V. 25. P. 4297 - 4303.
38. Wade T., Sacksena R, Shiloach J. et al. Immunogenicity of synthetic saccharide fragments of V. cholerae 01 (Ogawa and Inaba) bound to Exotoxin A // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2006. V. 48 P. 237 - 251.
39. Wiedermann G., Kollaritsch H., Ieschko E. et al. Adverse events after oral vaccination against cholera with CVD 103-HgR // Wien Klin. Wochensch. 1998. V. 110. P. 376 - 378.
40. WHO/CDS/NTD/IDM/2006.2. Oral cholera vaccine use in complex emergencies: what next? / Report of a WHO meeting. - Cairo, Egypt, 14 - 16 December. - WHO, 2005. - 14 p.
41. WHO/CDS/CSR/EDC/99.4. Potential use of oral cholera vaccines in emergency situations / Report of a WHO meeting. - Geneva, Switzeland, 12 - 13 May. - WHO, 1999. - 27 p.
42. Wu J.-Y., Wade W.F., Taylor R.K. Evaluation of cholera vaccines formulated with toxin-corregulated pilin peptide plus polymer adjuvant in mice // Infect. Immun. 2001. V. 69. № 12. P 7695 - 7702.
43. Yan M., Liu G., Diao B. et al. Vibrio cholerae serogroup O1 vaccine candidate against CTX ET Phi infection // Vaccine 2007. V. 25 (20). P. 4046 - 4055.
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009
