CC BY
34
В Акии НО ПРОФИЛАКТИКА
Вашинопрофилактика гепатита В у недоношенных детей
В. Н. Соннов, О. В. Шамшева
ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, РОДДОМ № 15, МОСКВА
27 недоношенных детей с весом от 1500 г до 2500 г были вакцинированы против гепатита В вакциной «Комбиотех» по схеме 0, 1, 6 месяцев. Реакции на вакцинацию отсутствовали. У всех детей выработался защитный уровень ан-ти-НВэ.
Ключевые слова: гепатит В, вакцинопрофилактика, «Комбиотех», недоношенные дети
По действующему Национальному календарю профилактических прививок вакцинация против гепатита В (ГВ), начиная с 2000 года, является обязательной для всех новорожденных детей. Однако реализация программы массовой вакцинопрофилакти-ки ГВ сдерживается рядом факторов, среди которых на первом месте стоит не столько отсутствие средств, сколько настороженность и сохранившееся предубеждение врачей практического звена здравоохранения против дополнительной вакцинации в календаре профилактических прививок и особенно опасение неона-тологов вводить вакцину против ГВ почти одновременно с вакциной БЦЖ. В первую очередь данное положение затрагивает недоношенных, у которых имеет место тяжелое или среднетяжелое состояние при рождении и транзиторный иммунодефицит в течение первых месяцев жизни [1].
Между тем, при ежегодном увеличении числа новорожденных в Рф и г. Москве в течение последних 5 лет показатель детей, родившихся недоношенными в г. Москве остается стабильным — около 5000 детей в год, что составляет 4,5—6% от всех родившихся детей и совпадает с частотой преждевременных родов в Рф.
В настоящее время получены первые результаты 5-летней массовой вакцинопрофилактики ГВ у новорожденных детей в Рф: более чем в 3 раза снизилась заболеваемость ГВ среди детей до 14 лет, а у детей до года она регистрируется лишь в единичных случаях (в 1999 г. — у 5, в 2000 г. — у 2).
Очевидным успехом является и более медленное, по сравнению с заболеваемостью, снижение числа регистрируемых носителей НВвАд как основных источников ГВ. Так, по данным Шахгильдяна И. В. [2], в Республике Тыве в 2002 году этот показатель составил 0,8% против 9% в 1990—1991 гг.
С другой стороны, реализация программы поголовной вакцинопрофилактики ГВ сдерживается рядом факторов, а именно: 1) до 5% детей не отвечают формированием протективного иммунитета на тот или иной антиген; 2) существуют противопоказания к иммунизации в связи с наличием тяжелой соматической патологии; 3) иммунодефициты. Последние два состояния, к которым можно отнести и недоношенность, часто рассматриваются педиатрами как прямое противопоказание к проведению вакцинации любыми препаратами [3]. А между тем, уровень инфи-
цированности вирусом ГВ среди таких детей достаточно высок.
Недоношенным считается ребенок, рожденный до окончания 37 недели беременности с весом менее 2500 г.
Постоянными факторами риска по инфицированию вирусом ГВ недоношенных детей являются: возрастающий объем инвазивных вмешательств, особенно в первые недели жизни; проведение интенсивной терапии, включающей катетеризацию периферических и центральных вен; а также переливание компонентов крови и длительное нахождение в стационаре. С другой стороны, транзиторное имму-нодефицитное состояние развивается у всех недоношенных и характеризуется незрелостью как неспецифического (снижение уровня лизоцима, бе-та-лизинов, пропердина и комплемента), так и специфического (низкое розеткообразование В-лимфо-цитов, снижение функциональной активности Т-лим-фоцитов) звеньев иммунитета.
Известно, что недоношенные дети способны формировать специфический иммунный ответ, однако реагирование происходит преимущественно в виде выработки антител класса 1дМ в связи с блокадой механизма переключения (реаранжировки) генов изотипического синтеза иммуноглобулинов с 1дМ на 1дЭ, что отражает незрелость В-клеточной системы. Такой иммунофенотип характеризуется одновременным экспрессированием поверхностных 1дМ и 1дЭ, что контрастирует с изолированной выработкой только 1дС или 1дА В-клетками у взрослых. Выработка собственного 1дС у недоношенных детей начинается не раньше 6—7 месяцев жизни [1, 4]. Исследования, посвященные изучению специфического иммунного ответа на вакцинацию против ГВ у недоношенных, рожденных от НВвАд-негативных матерей, малочисленны, а результаты их довольно противоречивы.
Целью нашего исследования было изучение клинических проявлений реакций и показателей напряженности специфического иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В у недоношенных детей.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением находилось 97 новорожденных детей от НВвАд-негативных матерей. 85 детей были недоношенными и 12 доношенными (группа сравнения).
НОВЫЕ ВАКЦИНЫ НАЦИОНАЛЬНОГО КАЛЕНДАРЯ ПРИВИВОК
Клинически состояние детей при рождении расценивалось как удовлетворительное, средней тяжести и тяжелое. Дети в среднетяжелом и тяжелом состоянии получали общепринятую терапию, включающую адекватный тепловой режим (кувез или лучистое тепло), дополнительную оксигенацию 30% кислородом через маску или 60% кислородом в кислородной палатке. Подбор дополнительной оксигенации проводился на основе анализа клинического состояния ребенка, оценке СДР (синдром дыхательных расстройств) по шкале Сильвермана и КОС (кислотно-основного состояния) крови. Проводилась медикаментозная терапия (антигеморрагическая, антибактериальная, гормональная, переливание компонентов крови), инфузионная терапия (10% глюкоза из расчета физиологической потребности с электролитами Мд+, Са+, Na+, К+).
Все дети прививались отечественной рекомбинант-ной дрожжевой вакциной против гепатита В «Комби-отех» по стандартной схеме 0, 1, 6 месяцев, в стандартной дозе (0,5 мл). Вакцина вводилась внутримышечно в передненаружную поверхность бедра. В течение трех суток после вакцинации ребенок находился под наблюдением врача для оценки общих и местных вакцинальных реакций.
Отбор недоношенных детей для вакцинации против ГВ проводился по следующим критериям:
1. Вес при рождении более 1500 г.
2. Отсутствие отрицательной динамики в состоянии ребенка в течение первых 12 часов жизни.
3. Отсутствие клинических проявлений врожденной или перинатальной инфекции.
4. Отсутствие СДР или СДР до 3 баллов (по шкале Сильвермана) при рождении и отсутствие отрицательной динамики в клинической картине СДР в течение первых 12 часов жизни на фоне купированного респи-раторно-метаболического ацидоза по данным КОС крови.
5. Отсутствие асфиксии при рождении.
6. Отсутствие гемолитической болезни новорожденных. Исключались дети, рожденные от матерей, у которых в течение беременности были найдены титры антител к резус-фактору или группе крови ребенка и, таким образом, возникала угроза развития гемолитической болезни новорожденных по резус-фактору или АВО-группе крови.
7. Отсутствие клиники тяжелых перинатальных поражений ЦНС.
8. Отсутствие других врожденных и перинатальных заболеваний, сопровождающихся тяжелой дыхательной, сердечно-сосудистой, острой почечной или полиорганной недостаточностью.
Всем матерям и детям проводилось серологическое исследование маркеров ГВ и ГС. Отсутствие НВ-sAg у матерей подтверждалось трехкратным отрицательным результатом на HBsAg в течение беременности.
Маркеры гепатита В и С у детей определяли сразу после рождения в пуповинной крови.
На применении именно такой вакцины в первые часы жизни новорожденных и вплоть до 6 месяцев настаивает международное сообщество педиатров
Вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая без консервантов
Назначение: для профилактики гепатита В у взрослых и детей. Форма выпуска: взрослая доза - ампулы по 1 мл; детская доза - ампулы по 0.5 мл. Сведения о регистрации: регистрационное удостоверение Минздрава России Р № 000738/01-2001, внесена в Государственный реестр под №№ 94/266/1, 96/144/53/7. включена в Национальный календарь профилактических прививок.
Одномоментная вакцинация позволяет уменьшить стрессовую нагрузку на прививаемых, снижает загруженность медицинских работников и стоимость программ иммунизации
комеиот«
Зйк
БУБО®-Кок
Вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В 10 ампул по 0,5 мл
Бубо-Кок - вакцина комбинированная против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В
Назначение: иммунопрофилактика гепатита В, коклюша, столбняка и дифтерии в рамках прививочного календаря России.
Форма выпуска: ампулы по одной прививочной дозе (0,5 мл), упаковка содержит 10 ампул.
Сведения о регистрации: регистрационное удостоверение Минздрава России Р№ 003327/01.
New!
Бубо-М - вакцина комбинированная гепатита В и анатоксина дифтерийно-столбнячного с уменьшенным содержанием антигенов
Назначение: иммунизация детей от 6 лет в рамках прививочного календаря России, ревакцинация подростков и взрослого населения из групп эпидемиологического риска по гепатиту В Форма выпуска: ампулы по одной прививочной дозе (0,5 мл), упаковка содержит 10 ампул. Сведения о регистрации:регистрационное удостоверение Минздрава России Р № 000048/01-2000.
В
ПОСТАВЩИК ПРОДУКЦИИ ДЛЯ ГОСУДАРСТВЕННЫХ НУЖД РОССИИ
117997, Москва ул. Миклухо-Маклая, 16/10 корн. 71
зао научно-производственная компания тел./факс (495)330-74-29
KOMGHOTtt
■ В. Н. СОННОВ И АР. ВАКиИНОПРОФИЛАКГИКА ГЕПАТИТА В V НЕЛОНОШЕННЫХ ЛЕТЕЙ
Таблица 1. Нозологическая структура заболеваемости недоношенных детей (п = 27)
Наименование Всего Дети с весом 1500—1999 г Дети с весом 2000—2500 г
Тяжелое состояние 17 (63%) 11 (41%) 6 (22%)
Состояние средней тяжести 10 (37%) 0 10 (37%)
С-м возбуждения ЦНС 19 (70%) 6 (22%) 13 (48%)
С-м угнетения ЦНС 8 (30%) 5 (19%) 3 (11%)
Пневмопатия 26 (96%) 11 (42%) 15 (54%)
СДР 8 (30%) 6 (22%) 2 (8%)
Общий отечный с-м 17 (63%) 4 (15%) 12 (48%)
Внутриутробная гипотрофия 5 (19%) 2 (11%) 2 (8%)
Внутриутробная инфекция (без очагов) 19 (70%) 10 (37%) 9 (33%)
Конъюгационная желтуха 21 (78%) 9 (33%) 12 (45%)
Первую инъекцию вакцины «Комбиотех» все дети получили в течение первых 24 часов жизни (с 13 по 24 час).
Специфические антитела (анти-НВв) определялись в среднем через 6 недель после завершения курса вакцинации.
Серологические маркеры гепатитов определяли методом ИфА с помощью коммерческих тест-систем «ДС-ИфА» и МопоИва в лаборатории кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики фУВ РГМУ (зав. лаб. доц. Конев В. А.).
В соответствии с существующими рекомендациями концентрацию антител в образцах сывороток, равную или больше 10 мМЕ/мл, считали протективной. При определении концентрации специфических антител в пределах от 10 мМЕ/мл до 99 мМЕ/мл иммунный ответ расценивался как слабый, >100 мМЕ/мл — напряженный, в т. ч. от 100 мМЕ/мл до 499 мМЕ/мл — достаточный, от 500 мМЕ/мл до 1000 мМЕ/мл — сильный и свыше 1000 мМЕ/мл — очень сильный.
Статистический анализ проводился с расчетом арифметического и среднего квадратического отклонения, для оценки статистической достоверности различий в группах использовался критерий Вилкоксона. При значении р < 0,01 различия в группах считались статистически достоверными.
Результаты и их обсуждение
Получены результаты вакцинации 27 недоношенных детей с весом при рождении от 1500 до 2500 г, из них детей с массой 1500—1999 г было 11,
2000—2500 г — 16. Дети родились со сроком геста-ции 30—33 недели (12) и 34—37 недель (15).
Оценка по шкале Апгар составила 5,9 + 1,0 (в конце первой минуты жизни), 6,7 + 0,75 см (в конце пятой минуты жизни).
Состояние при рождении было расценено как тяжелое у 17 детей (63%), средней тяжести — у 10 (37%).
Как видно из табл. 1, синдром возбуждения или угнетения ЦНС диагностировался у всех новорожденных (100%), пневмопатия — у 26 (96%), синдром дыхательных расстройств (СДР) — у 8 (30%), общий отечный синдром — у 17 (63%), внутриутробная гипотрофия — у 3 (15%), внутриутробная инфекция (без очагов) — у 18 (67%). Все новорожденные имели со-четанную патологию.
3а время нахождения в роддоме у 21 ребенка (78%) развилась конъюгационная желтуха (у 14 — на 2, у 7 — на 3 сутки жизни). Уровень билирубина составил 153 + 26 мкмоль/мл.
В роддоме дети находились 2,4 + 1 суток, после чего были переведены на 2 этап выхаживания в клиники г. Москвы.
Наблюдение за детьми в поствакцинальном периоде показало отсутствие каких-либо местных и общих реакций на введение вакцины.
3а время нахождения в роддоме состояние детей было без отрицательной динамики.
Результаты серологического исследования сывороток показали, что через месяц после законченного курса вакцинации против ГВ специфические антитела в протективных значениях выработались у всех недоношенных, т. е. показатель сероконверсии составил 100%.
На формирование высокого уровня сероконверсии (98,4%) при вакцинации против ГВ среди недоношенных с весом при рождении от 700 до 2460 г и со сроком гестации от 25 до 36 недель указывает Gоlebiоwskа М. [5]. По данным Ри-Уиап Ниапд [6] высокий уровень сероконверсии отмечался как у детей с весом при рождении до 2000 г и сроком гестации 28—37 недель (95%), так и у детей, рожденных с весом более 2000 г и сроком гестации 32—37 недель (90%).
Ве11опК С. [7] показал на 2002 недоношенном ребенке с весом менее 1000 г, 1000—1499 г и 1500—2499 г формирование протективного иммунитета в 98—100% случаев на введение вакцины в стандартной дозе и по стандартной схеме.
В то же время исследования 1_овопвку {. А. [8] свидетельствуют о слабой иммунологической эффективности рекомбинантных вакцин у недоношенных детей. Так, защитный уровень антител выявлен им в 52, 68 и 84% случаев соответственно у детей с весом при рождении <1000 г, 1000—1500 г и >1500 г. Авторы указывают, что среди не ответивших на вакцинацию детей преобладали лица с массой при рождении < 1700 г. Из них терапию гормонами получали 26% детей против 9% в группе серопозитивных.
К выводу о недостаточности иммунного ответа на прививку против ГВ у недоношенных пришел ОаквЬа М.
■ В. Н. СОННОВ И ЛР. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ГЕПАТИТА В V НЕЛОНОШЕННЫХ ЛЕТЕЙ
Patel [9]: при начале вакцинации в первые 4 суток про-тективные анти-HBs определялись лишь в 68 и 52% случаев соответственно у недоношенных, рожденных с весом > 1000 г и < 1000 г. При вакцинации в месячном возрасте протективные антитела после законченного курса определялись уже у 90% детей, рожденных с весом < 1000 г и у 100% — с весом > 1000 г, однако количество детей, выработавших напряженный иммунитет, практически не изменилось.
Таким образом, данные литературы противоречивы. Проведенные нами исследования свидетельствуют о том, что вакцинация против ГВ недоношенных детей с весом при рождении от 1500 г безопасна и приводит к выработке анти-HBs В 100% случаев.
Исследование уровня специфических антител у вакцинированных детей показало, что 24 из 27 недоношенных детей (89%) ответили формированием напряженного специфического иммунного ответа, расцененного нами как достаточный (6), сильный (11) или очень сильный (7). Лишь у 3 детей (11%), из которых у одного ребенка масса при рождении была < 2000 г и у 2 — с массой > 2000 г, иммунный ответ был слабым (10—99 мМЕ/мл). Среднее значение титра антител у детей с большим весом при рождении было достоверно выше, чем у детей с меньшим весом и составило 549 ± 297 мМЕ/мл и 475 ± 303 мМЕ/мл соответственно (р < 0,01).
Анализ полученных данных показал, что из 11 детей с массой при рождении <2000 г у одного ребенка титр антител был в пределах 10—99 мМЕ/мл (9%), у 4 — 100—499 мМЕ/мл (36%), у 3 — 500—1000 мМЕ/мл (27,5%) и у 3 — >1000 мМЕ/мл (27,5%).
Из 16 детей с массой при рождении >2000 г у 2 детей титр антител был в пределах 10—99 мМЕ/мл (12,5%), у 2 — 100—499 мМЕ/мл (12,5%), у 8 — 500—1000 мМЕ/мл (50%) и у 4 — > 1000 мМЕ/мл (25%).
Различия в уровнях защитных антител у недоношенных в зависимости от массы при рождении было выявлено Chawareewong S. [10] и Lau YL. [11].
Golebiowska М. [5] получила средний титр антител 2431,4 и 4803,9 мМЕ/мл у детей с весом при рождении < 2000 г и > 2000 г соответственно. Низкий титр антител (10—99 мМЕ/мл) отмечался лишь у 6,3% недоношенных детей с массой < 2000 г. Авторами не было выявлено зависимости уровня антитело-образования от времени начала вакцинации и это позволило им рекомендовать вводить первую дозу вакцины всем недоношенным как можно раньше в связи с высоким риском инфицирования вирусом ГВ.
Нами было также установлено, что концентрация анти-HBs была достоверно выше у детей, рожденных со сроком гестации 34—37 недель (среднее значение титра антител 709 + 221 мМЕ/мл) по сравнению со сроком 30—33 недели (среднее значение титра антител 288 ± 264 мМЕ/мл) (р < 0,01).
Анализ данных показал, что из 11 недоношенных, рожденных на сроке гестации 30 — 33 недели, у 8 детей (73%) титр специфических антител был напряженным, в т. ч. в 45% случаев он был достаточным и в 28% — сильным или очень сильным. У 3 детей
(27%) специфические антитела выработались в низких значениях.
У 16 детей, рожденных на сроке 34—37 недель, отмечался либо достаточный (6%), либо сильный (63%) или очень сильный (31%) иммунный ответ.
Заключение
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что вакцинация против ГВ недоношенных детей безопасна: клинические проявления вакцинальных реакций практически отсутствуют. Недоношенные дети с массой при рождении 1500—2000 г способны отвечать выработкой специфического иммунитета на введение рекомбинантных вакцин против ГВ. Введение недоношенным в течение первых 24 часов жизни отечественной вакцины «Комбиотех» по стандартной схеме 0, 1, 6 месяцев и в стандартной дозе (0,5 мл) привело к формированию протективного иммунитета в 100% случаев. При этом напряженный иммунный ответ (> 100 мМЕ/мл) сформировался в 89% случаев. Достоверно более высокий иммунный ответ получен у детей с массой при рождении > 2000 г и сроком гестации 34—37 недель по сравнению с недоношенными с массой < 2000 г и сроком гестации 30—33 недели (р < 0,01).
Литература:
1. Яцык Г. В. Иммунитет новорожденных / Руководство по неонатологии. — М.: Гардарики, 2004. — С. 94—95.
2. Шахгильдян И. В. Современные эпидемиологические особенности и состояние вакцинопрофилактики гепатита В в Российской Федерации / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, П. А. Хухлович // Детские инфекции. — 2005. — Т. 4, № 2. — С. 3—10.
3. Распоряжение Комитета здравоохранения Москвы и Центра ГСЭН в г. Москве № 17-22/218 и № 33-18-1195 от 14.12.2001 г. «Об организации и проведении профилактических прививок против гепатита В новорожденным в акушерских стационарах г. Москвы».
4. Студеникин В. М. Становление лимфоидной системы и особенности мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток в раннем онтогенезе: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 1997. — С. 7—8.
5. Golebiowska М. Hepatitis В vaccination in preterm infant / М. Golebiowska, D. Kardas-Sobantka, D. Chlebna-Sokol // Eur. J. Pediatr. — 1999. — V. 158. — P. 293—297.
6. Fu-Yuan Huang. Hepatitis В vaccination in preterm infant / Fu-Yuan Huang, Ping-lng Lee // Archives of Disease in Childhood. — 1997. — V. 77. — P. 135—138.
7. Bellon С. Immunogenicity of hepatitis В vaccine in term and preterm infants / C. Belloni, G. Chirico, A. Pistorio // Acta Peadiatr. — 1998. — V. 87. — P. 336—338.
8. Losonsky G. A. Hepatitis В vaccination of Premature Infants // Pediatrics. — 1999. — V. 103(2).
9. Daksba М. Patel. Immunogenicity of hepatitis В vaccine in healthy very low birth weight infants / Daksba М. Patel, J. Butler, S. Feldman. — Department of Pediatrics, University of Mississirjpijyiedical Center, Mississippi, 1997. — P. 641—643.
10. Chawareewong S. Immune response to hepatitis В vaccine in premature neonates / S. Chawareewong, A. Jirapangsa, K. Lokaphadhana // Southeast. Asian. J. Trop. Med. Public. Health. — 1991. — V. 22. — P. 39—40.
11. Lau Y. l. Response of preterm infants to hepatitis В vaccine / Y. l. Lau, A. Y. Tam, K. W. Ng // J. Pediatr. — 1992. — V. 121. — P. 962—965.
