CC BY
197
р2-агонисты при бронхиальной астме: вопросы эффективности и безопасности
И.А. Баранова
История применения р2-агонистов насчитывает уже несколько тысяч лет. Трава Ма Ииапд, содержащая эфедрин, более 5000 лет используется в народной медицине Китая в качестве бронхорасширяющего средства. В начале ХХ века из надпочечников был выделен эпинефрин, который применялся для лечения больных бронхиальной астмой (БА). С 1940-х до 1970-х годов использовали изопро-теренол и изоэтарин. Однако эти неселективные препараты через воздействие на ргадренорецепторы вызывали выраженные нежелательные эффекты (НЭ): тахикардию, повышение артериального давления, расслабление гладкой мускулатуры, тремор скелетных мышц, стимуляцию центральной нервной системы, а длительность их действия составляла лишь 1,5-3 ч [1]. Первым селективным р2-агонистом стал сальбутамол (1970 г). Современные селективные р2-агонисты оказывают меньшее кардиостиму-лирующее действие и имеют большую длительность действия (4-6 ч). С 1990-х годов в широкую практику вошли высокоселективные и безопасные р2-агонисты длительного действия (ДД).
Механизм действия и различия р-агонистов
Фармакологические эффекты р2-агонистов опосредованы через стимуляцию р2-адренорецепторов (Р2-АР) в бронхах, а также на поверхности тучных клеток, лимфоцитов, эозинофилов и других клеток. р2-АР представляет собой крупную белковую молекулу, состоящую из 413 аминокислот. р2-агонист активирует стимулирующий О-белок, связанный с внутренней стороной мембраны клетки. О-бе-лок, в свою очередь, активирует аденилатциклазу, которая синтезирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). цАМФ инактивирует киназу легкой цепи миозина и ингиби-рует высвобождение внутриклеточного кальция, что приводит к релаксации гладких мышц дыхательных путей и снижению чувствительности контрактильных белков. р2-агонисты могут также связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомы-шечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ [2, 3].
Ирина Александровна Баранова - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ.
Важнейшее свойство р2-агонистов - их селективность в отношении р2-АР. Селективные р2-агонисты оказывают меньшее влияние на кардиальные р1-АР. Высокое сродство к р2-АР имеют р2-агонисты ДД. Формотерол является полным агонистом р2-АР, в то время как сальметерол представляет собой частичный агонист.
Скорость начала и продолжительность действия р2-агонистов (таблица) зависят от размера молекулы и ее гидрофильных или липофильных свойств. Молекула р2-агониста короткого действия (КД) сальбутамола, имеющая небольшую длину и гидрофильные свойства, получает доступ к рецептору из внеклеточного пространства. Благодаря этому действие сальбутамола начинается быстро, но его продолжительность невелика (4-6 ч).
р2-агонисты ДД благодаря липофильным свойствам проникают в клеточную мембрану, и повторные связывания с р2-АР продлевают их действие [2]. Формотерол обладает умеренной липофильностью, что позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором, обеспечивая сочетание быстрого начала действия с большой продолжительностью. Сальметерол практически не взаимодействует с р2-АР из водной фазы, а сразу депонируется в мембране клетки. Затем молекула сальметерола медленно перемещается к активной области р2-АР, поэтому активация р2-АР (и начало действия препарата) происходит не сразу, а спустя примерно 30 мин [3].
р2-агонисты короткого действия
р2-агонисты КД являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при острых приступах БА, а также применяются для профилактики приступов БА, провоцируемых физической нагрузкой [5].
Начало и продолжительность действия ингаляционных р2-аго-нистов [4]
Начало Продолжительность действия
действия короткая длительная
Быстрое Сальбутамол (альбутерол) Формотерол Фенотерол Тербуталин Пирбутерол Прокатерол Левабутерол
Медленное Сальметерол
Ингаляционные р2-агонисты КД используют по потребности, стремясь минимизировать дозы и частоту введения. Частое, особенно ежедневное, их использование - тревожный симптом, свидетельствующий об ухудшении течения БА и о необходимости назначить или усилить постоянную противовоспалительную терапию. Аналогичным образом, отсутствие быстрого ответа на применение р2-агониста КД при обострении БА требует повышенного внимания и может указывать на необходимость короткого курса приема перо-ральных глюкокортикостероидов (ГКС) [4, 5].
При лечении обострения БА р2-агонисты КД назначают, используя дозированные аэрозольные ингаляторы со спейсером или небулайзеры. Несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что непрерывная терапия ингаляционными препаратами более эффективна, чем прерывистая с помощью небулайзеров малого объема. Это позволяет сэкономить время и сократить финансовые затраты, особенно у больных с тяжелой БА [2].
При угрожающем жизни обострении, когда дыхательные пути сужены и аэрозольные частицы не могут достичь мелких дыхательных путей, обсуждается возможность внутривенного назначения р2-агонистов КД пациентам, не отвечающим на терапию ингаляционными бронходилатато-рами. По данным метаанализа Кокрановской библиотеки в настоящее время представлено недостаточно доказательств эффективности внутривенного назначения р2-аго-нистов КД у больных с тяжелым обострением БА [6]. Тем не менее в последней редакции С!ЫА [5] использование внутривенных р2-агонистов КД рекомендовано как дополнение к интенсивной терапии у пациентов с тяжелым обострением БА, плохо отвечающих на проводимое лечение (при пиковой скорости выдоха (ПСВ) <30% от должных величин, наличии гипоксемии или гиперкапнии).
Р2-агонисты длительного действия
В отличие от р2-агонистов КД, р2-агонисты длительного действия предназначены для постоянной продолжительной терапии. Терапия ингаляционными р2-агонистами ДД вызывает меньше системных НЭ (таких как стимуляция сердечно-сосудистой системы, тремор скелетных мышц, гипокалиемия), чем их пероральное применение [5].
Ингаляционные р2-агонисты ДД сальметерол и фор-мотерол имеют одинаковую длительность бронходилата-ции и защиты против факторов, вызывающих бронхо-спазм. При этом формотерол обладает более быстрым началом действия, чем сальметерол, что позволяет использовать его не только для профилактики симптомов, но и для их купирования [4, 5]. р2-агонисты ДД можно применять также для предупреждения бронхоспазма, провоцируемого физической нагрузкой; при этом достигается более длительная защита, чем при использовании ингаляционных р2-агонистов КД.
Ингаляционные р2-агонисты ДД (формотерол и саль-метерол) не следует использовать как монотерапию при
БА, поскольку эти препараты не оказывают влияния на воспалительный процесс [5]. Они наиболее эффективны в комбинации с ингаляционными ГКС (ИГКС). Такая комбинированная терапия предпочтительнее, если назначение низких доз ИГКС не позволяет осуществить контроль над течением заболевания. Добавление р2-агонистов ДД к терапии ИГКС уменьшает выраженность симптомов, в том числе ночных, улучшает функцию легких, позволяет сократить использование р2-агонистов КД, уменьшить частоту обострений и достичь контроля БА у большинства пациентов быстрее и с применением меньших доз ИГКС, чем при монотерапии ИГКС [5].
Возможность использования меньших доз ИГКС особенно актуальна у пациентов с тяжелым течением заболевания. Применение ИГКС в малых и средних дозах считается безопасным и риск развития НЭ невелик. Однако высокие дозы ИГКС могут вызывать не только местные НЭ (кандидоз, дисфония), но и системные (надпочечниковая недостаточность, замедление роста у детей, снижение костной плотности, глаукома, катаракта и др.) [7].
При недостаточном контроле БА низкими дозами ИГКС добавление к этой терапии р2-агонистов ДД более эффективно, чем использование низких доз ИГКС в сочетании с антагонистами лейкотриеновых рецепторов, по следующим параметрам: предупреждение обострений, требующих назначения пероральных ГКС; улучшение функциональных показателей дыхания; увеличение числа дней без симптомов БА и без использования р2-агонистов КД; повышение качества жизни [8].
Высокая эффективность комбинированной терапии привела к разработке ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и р2-агонистов ДД.
Вопросы безопасности р2-агонистов
Вопрос о безопасности р2-агонистов был поднят в 1970-х годах, когда р2-агонисты КД широко использовались в рутинной практике в качестве поддерживающей терапии. С 1973 г. стали появляться сообщения о случаях парадоксального бронхоспазма и гиперчувствительности при их применении [2]. В конце 1970-х-начале 1980-х годов было отмечено увеличение летальных исходов при применении сальбутамола и фенотерола [7].
При объяснении смертельных исходов, обусловленных р2-агонистами, в настоящее время обсуждаются следующие молекулярные феномены. Первый - ухудшение контроля БА, вызванное десенситизацией р2-адреноре-цепторов. Десенситизация является защитным механизмом, предотвращающим избыточную стимуляцию р2-АР при чрезмерной экспозиции р2-агонистов. Десенситизация имеет три механизма: рецептор не связывается с аде-нилатциклазой; происходит интернализация (транспорт внутрь клетки) рецепторов, уменьшающая их количество на поверхности клетки; фосфорилирование включенного рецептора, которое приводит к нарушению связывания стимулирующего О-белка и блокированию связи между
G-белком и аденилатциклазой другим белком - р-аррес-тином [2].
Другим механизмом ухудшения контроля БА служит обратная регуляция ("down-regulation") р2-рецепторов после нескольких часов экспозиции р2-агониста, приводящая к потере клеточных рецепторов. Системные ГКС (но не ИГКС) способны противодействовать данному феномену у пациентов с БА [2].
Определенную роль в ответе на р2-агонисты играют генетические факторы. В последние годы пристальное внимание обращено на исследования полиморфизма гена р2-адренорецептора. Четыре типа нуклеотидного полиморфизма в кодирующей области гена р2-АР вызывают изменения аминокислотной последовательности р-АР. Два из них встречаются наиболее часто: вызывающие замену глицина (Gly) на аргинин (Arg) в кодоне 16 (Gly16) и замену глутами-новой кислоты на глутамин в кодоне 27 (Glu27) [9]. Оба этих типа полиморфизма вызывают феномен "down-regulation" Р-адренорецептора in vitro. Усиление "down-regulation" показано в трансфектных клетках c полиморфизмом Gly16, а клетки с Glu27 были относительно резистентны к этому феномену [10]. Недавно проведенное исследование [11] представило доказательства предположения, что полиморфизм Р-АР в кодоне 16 имеет важные клинические последствия: было определено, что пациенты, гомозиготные по аргинину в 16 кодоне (В16 Arg/Arg), имеют сниженный ответ на саль-бутамол по сравнению с пациентами, гомозиготными по глицину (В16 Gly/Gly). Хотя результаты исследования имели некоторую несостоятельность, они подтвердили выводы трех больших клинических исследований, в которых полиморфизм Gly16 оказался ассоциированным с лучшим ответом на регулярное использование сальбутамола [12-14].
Предполагается, что полиморфизм р-АР оказывает влияние и на ответ на р2-агонисты ДД. У пациентов с генотипом В16 Gly/Gly терапия сальметеролом приводит к значительному повышению утренней ПСВ, и эта тенденция поддерживается весь период лечения. Напротив, у гомозигот В16 Arg/Arg и гетерозигот В16 Arg/Gly после первоначального увеличения ПСВ снижается через несколько недель лечения сальметеролом, а к 16-18-й неделе становится ниже, чем до лечения [16]. Частота генетических вариаций р-АР выше у афроамериканцев, чем в общей популяции. В США генотип В16 Arg/Arg выявляется у 1/6 общей популяции больных БА, а среди афроамериканцев он встречается чаще - у 1/4 [5]. Тем не менее, влияние генетических вариаций р-АР на риск серьезных НЭ при приеме р2-агонистов при БА остается неясным. По данным некоторых исследований, генотип р-АР не влияет на фенотипический ответ на сальметерол [9].
В настоящее время р2-агонисты КД применяются в терапии БА только для купирования симптомов, и такое использование безопасно. Более пристальное внимание обращено на безопасность Р2-агонистов ДД.
В 1993 г. были опубликованы данные 16-недельного рандомизированного клинического исследования, в котором сравнивали частоту тяжелых обострений и смерти от
БА в группах больных, принимавших сальметерол 2 раза в день или сальбутамол 4 раза в день [16]. Частота смертельных исходов была низкой и статистически значимо не различалась в исследуемых группах, однако она была несколько выше в группе сальметерола.
Для подтверждения или опровержения связи смертельных исходов с р2-агонистом ДД в США было организовано 28-недельное исследование SMART (The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial), в котором сальметерол или плацебо были добавлены к обычной терапии БА [17]. Исследование длилось с 1996 по 2003 г. и включило 26355 пациентов. В группе пациентов, получавших сальметерол, определено низкое, но статистически значимое увеличение частоты смертельных исходов от респираторных нарушений и БА, а также увеличение суммарной частоты смертельных исходов от БА и жизнеугрожающих состояний (интубация трахеи и искусственная вентиляция легких). Наиболее выраженные различия были определены среди афроамериканской субпопуляции, что стало одной из причин для остановки исследования после предварительного анализа данных. Анализируя данные исследования SMART, авторы обратили внимание на факты, которые могли повлиять на его результаты.
1. Наибольшее число случаев серьезных НЭ произошло в первую фазу исследования (1996-1999 годы), когда пациенты приглашались для участия в исследовании через средства массовой информации. Во второй фазе, когда приглашение осуществлялось врачами-исследователями (2000-2003 годы), частота серьезных НЭ достоверно не различалась между группами сальметерола и плацебо. Известно, что установленные между врачом и пациентом отношения оказывают сильное влияние на качество лечения БА у отдельно взятого пациента, и это частично объясняет отсутствие различий между группами во вторую фазу исследования.
2. Статистически значимые различия между группами были получены только у пациентов, не принимавших ИГКС, в то время как у больных, получающих терапию ИГКС, они отсутствовали. Однако исследование SMART не могло адекватно оценить влияние терапии ИГКС на полученные результаты, поскольку это изначально не входило в цели исследования.
3. При ретроспективном анализе не было определено значимых различий между группами по частоте неблагоприятных исходов у лиц белой расы. При изучении данных скрининга оказалось, что афроамериканцы изначально имели более низкие показатели ПСВ, реже принимали ИГКС и чаще госпитализировались или обращались в отделения неотложной помощи, чем представители белой расы. Осталось неясным, что повлияло на исходы лечения у афроамериканцев - вышеназванные факторы, генетическая предрасположенность или особенности поведения больных (позднее обращение за медицинской помощью, плохая приверженность к терапии БА в целом и к исследуемой терапии, в частности) [17].
Результаты широкомасштабного исследования SMART не могли не повлиять на данные последующих метаанали-зов. В 2006 г. Salpeter S.R. et al. опубликовали метаанализ, включивший 19 исследований длительностью не менее 3 мес, в которые вошли 33826 больных БА [18]. По заключению авторов ß2-агонисты ДД (как сальметерол, так и формотерол) по сравнению с плацебо увеличивают риск госпитализаций (относительный риск (ОР) 2,6; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,6-4,3) и угрожающих жизни обострений (ОР 1,8; ДИ 1,1-2,9). Абсолютное увеличение количества смертельных исходов составило 0,07% в течение 6 мес (ДИ 0,01-0,1%). Авторы обращают внимание на отсутствие высококачественных плацебоконтролируемых исследований по применению ß2-агонистов ДД при БА, что могло повлиять на полученные результаты.
В обзоре Lang D.M. [19] были представлены доказательства безопасности ß2-агонистов ДД. Автор ссылается на многочисленные исследования, продемонстрировавшие эффективность комбинации ИГКС и ß2-агонистов ДД. Объясняя данные исследования SMART, Lang D.M. приводит следующие аргументы: 1) влияние генетического полиморфизма В16 Arg/Arg на ответ на сальметерол (снижение утренней ПСВ, более частые госпитализации); 2) высокий риск среди афроамериканцев, которые часто являются гомозиготами по В16 Arg/Arg; 3) вероятность более тяжелого течения БА и плохого комплайнса среди афроамериканцев; 4) как у лиц белой расы, так и у афроамериканцев высокая частота смертей от БА и угрожающих жизни обострений была определена среди пациентов, использовавших саль-метерол без ИГКС. Монотерапия сальметеролом могла уменьшать выраженность симптомов БА, но не оказывала влияние на воспалительный процесс. Пациентам с персис-тирующим течением БА следует назначать лечение ИГКС с ß2-агонистами КД по потребности, а ß2-агонисты ДД следует добавлять только при недостаточном контроле симптомов БА. Необходимы дальнейшие исследования для ответа на вопросы, поднятые SMART, однако преимущества сочетания ß2-агонистов ДД с ИГКС перевешивают риск НЭ. Данные SMART не должны препятствовать назначению ß^ro-нистов ДД пациентам со среднетяжелой и тяжелой БА.
Безопасность ß2-агонистов ДД в сочетании с ИГКС оценивалась в метаанализах Кокрановской библиотеки. В систематическом обзоре [20], основанном на 18 исследованиях у 1061 взрослого пациента с БА, комбинированная терапия ß2-агонистами ДД и ИГКС по сравнению с монотерапией ИГКС приводила к значимому возрастанию объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) на 210 мл и увеличению количества дней без симптомов БА на 10,7%. По сравнению с монотерапией ИГКС комбинированная терапия не снижала риск обострений, требующих назначения пероральных ГКС. Важным результатом исследования явилось отсутствие различий между группами по частоте НЭ, отказа от проводимой терапии и нежелания продолжать лечение из-за плохого контроля БА. Авторы обращают внимание, что пока недостаточно доказательств
того, чтобы рекомендовать комбинацию р2-агонистов ДД и ИГКС в качестве терапии первой линии (вместо монотерапии ИГКС) пациентам с легкой и среднетяжелой бронхиальной обструкцией, ранее не получавшим ГКС.
Ранее проведенные обзоры Кокрановской библиотеки, включавшие лишь исследования по применению р2-агони-стов ДД в комбинации с ИГКС, дополняет систематический обзор [21]. Обзор преследовал цель оценить выгоды и риски регулярного использования р2-агонистов ДД по сравнению с плацебо у больных БА, ранее принимавших или не принимавших ИГКС. Метаанализ включил 68 исследований (42333 взрослых и детей) длительностью 4-52 нед. У больных, получающих и не получавших ИГКС, применение р2-агонистов ДД было ассоциировано с лучшими показателями функции дыхания (утренняя и вечерняя ПСВ, ОФВ1), меньшей выраженностью симптомов, более редким использованием р2-агонистов КД и более высоким качеством жизни. Абсолютное увеличение числа смертельных исходов от БА составило 1 случай на 1250 пациентов, принимавших р2-агонисты ДД в течение 6 мес, однако доверительный интервал был очень широким (700-10000). По заключению авторов, р2-агонисты ДД эффективны для контроля БА, однако их безопасность должна тщательно оцениваться у пациентов, не принимающих ИГКС.
Эффекты стереоизомеров
Одним из возможных объяснений НЭ р2-агонистов считается воздействие их стереоизомеров, молекулярные структуры которых являются зеркальными отображениями друг друга. Я-изомер (левовращающий) р2-агониста представляет собой активное лекарство, а Э-изомер (правовращающий) является неактивным веществом. Я-изомер саль-бутамола является в 100 раз более сильным р2-агонистом, чем Э-изомер. Стереоизомеры в растворе часто существуют в отношении 50/50. Некоторые р2-агонисты (фенотерол, формотерол, прокатерол) имеют 2 центра симметрии и 4 изомера: ЯЯ, ЯЭ, ЭЯ и ЭЭ, при этом активность ЯЯ- и ЭЭ-изомеров формотерола различается в 1000 раз [2].
Предполагается, что Э-изомер, в течение многих лет считавшийся инертным, может влиять на активность Я-изомера, действуя как антагонист или обратный агонист. У некоторых чувствительных пациентов Э-изомер может приводить к высвобождению факторов, вызывающих спазм гладкой мускулатуры и воспаление [22].
Исследования левабутерола - Я-изомера альбутерола (сальбутамола) - показали, что его использование эффективно и безопасно [23]. По сравнению с рацемическим (ЯЭ-) сальбутамолом левабутерол вызывает более значительное повышение ОФВ1 (на 35% или 120-300 мл), требуется меньшая доза препарата и более редкий прием (через 6-8 ч вместо 4 ч). Левабутерол не вызывал парадоксального бронхоспазма. Тем не менее необходимы дальнейшие, более масштабные исследования Я- и Э-сальбутамола.
В настоящее время Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами США не разрешает
синтез новых лекарственных препаратов в рацемической форме, пока не будет доказано, что менее активный изомер (дистомер) не оказывает НЭ. С другой стороны, имеются доказательства против использования простых изомеров р2-агонистов: так, P.J. Barnes обращает внимание на следующие моменты [24]: 1) связь между смертностью от БА и увеличением использования р2-агонистов отражает более тяжелое течение БА и недостаточное использование ИГКС, а не эффект S-альбутерола (сальбутамола); 2) исследования, выявившие in vitro усиление воспаления в присутствии S-альбутерола, не были воспроизведены in vivo, и их было трудно интерпретировать; 3) в тщательно выполненных контролируемых исследованиях протективный эффект при провокации метахоли-ном был одинаков у S-альбутеро-ла и RS-альбутерола; 4) бронхо-дилатационный эффект обычных доз R- и RS-альбутерола был идентичным; 5) не наблюдалось преимущества в длительности бронходилатации одного R-альбу-терола; 6) отсутствовала разница в длительности госпитализации больных БА при использовании R-альбугерола и рацемического альбутерола; 7) R-альбутерол и рацемический альбугерол не различались по выраженности НЭ; 8) R-альбутерол более дорог.
В последние годы проводятся исследования RR-формотерола, назначаемого через небулайзер. Исследования, проведенные у больных хронической обструк-тивной болезнью легких, выявили быстрое увеличение ОФВ, с длительностью эффекта до 24 ч [25]. Данные о преимуществах RR-формотерола перед его рацемической формой при БА пока противоречивы [26].
ИГКС. Совместное применение ИГКС и р2-агонистов длительного действия при бронхиальной астме позволяет:
• улучшить функциональные показатели легких (ОФВ1 и ПСВ);
• уменьшить частоту и выраженность симптомов БА;
• снизить поддерживающую дозу ИГКС;
• уменьшить риск развития обострений;
• сократить использование дополнительной терапии. >
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
^JJ2JAH
^jj;j^j4eckoü терапии
ПИСАНИЕ. Лекарственная
Заключение
Эффективность и безопасность р2-агонистов непрерывно изучались на протяжении длительной истории их применения. Это привело к созданию современных эффективных препаратов и определило дальнейшие пути их совершенствования. (32-агонисты длительного действия безопасны в комбинации с
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ. Лекарственная форма. Формате рола фумарат. Капсулы с порошком для ингаляций. 1 капсула - 12 мкг. Показания. Профилактика и лечение бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой. Профилактика бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом или вдыханием аллергенов. Профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при наличии как обратимой, так и необратимой бронхиальной обструкции, хроническим бронхитом и эмфиземой легких. Дозы и способ применения. Для взрослы* доза препарата для регулярной поддерживающей терапии бронхиальной астмы и ХОБЛ составляет 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 2 раза в день. При необходимости можно дополнительно применить 12-24 мкг в день, но не чаще чем 2 дня в неделю. С целью профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или аллергенами, следует ингалироватъ 12 мкг препарата (содержимое 1 капсулы) за 15 минут до нагрузки или до предполагаемого контакта с аллергеном. Больным с тяжелыми бронхоспазмами в анамнезе для профилактики может потребоваться разовая доза 24 мкг. Детям в возрасте 5 лет м старше для регулярной поддерживающей терапии бронхиальной астмы назначают по 12 мкг (содержимое 1 капсулы) 2 раза вдень. Для профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или воздействием аллергена, следует ингалироватъ 12 мкг препарата (содержимое 1 капсулы) за 15 минут до нагрузки или до предполагаемого контакта с аллергеном. Противопоказания. Повышенная чувствительность к активному веществу или лактозе. Детский возраст до 5 лет. Период кормления грудью. Предосторожности. При применении препарата не следует превышать максимальную рекомендованную дозу. Форадия не следует использовать вместе с другими агонистами ^-адренорецепторов продолжительного действия. У пациентов с бронхиальной астмой Форадил используется в комбинации с противовоспалительной терапией, которую следует продолжать без изменений. На фоне обострения бронхиальной астмы не следует начинать лечение Форадилом или изменять дозировку препарата. Форадил нельзя использовать при острых приступах бронхиальной астмы. Необходимо соблюдать осторожность у больных с ишемической болезнью сердца, нарушениями сердечного ритма и проводимости, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени, с тяжелой сердечной недостаточностью, идиопатаческим подклапанным аортальным стенозом, гипертрофической обструюивной кардиомиопатией, тиреотоксикозом, при наличии или подозрении на удлинение интервала ОТ, при сахарном диабете. Риск развития тяжелой гипокалиемии в наибольшей степени увеличивается у больных бронхиальной астмой тяжелого течения. При возникновении парадоксального бронхоспазма следует отменить препарат. В том случае, если симптомы бронхиальной астмы сохраняются, необходим пересмотр врачом базовой терапии, Избегать применения препарата при беременности и в период лактации. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Форадил возникает головокружение или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от вождения автомашины или управления механизмами в период применения препарата. Строго соблюдать правила хранения препарата, На фоне применения другого агониста (^-адренорецегтторов продолжительного действия (сальметерола) отмечалось увеличение частота летальных исходов, связанных с бронхиальной астмой. Взаимодействия. С осторожностью назначать пациентам, получающим симпатомиметики, производные ксантина, стероиды, диуретики, препараты наперстянки, р-адоеноблокаторы, ингибиторы моноами-нооксидазы (МАО), три циклические антидепрессанты, хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные препараты. Побочное действие. Часто: головная боль, тремор, ощущение сердцебиения. Иногда: ажитация, чувство тревоги, повышенная возбудимость, бессонница, головокружение, искажение вкусовых ощущений, тахикардия, периферические отеки, бронхо-спазм, раздражение слизистой оболочки глотки и гортани, судороги в мышидх, миалгии. Очень редко: реакции повышенной чувствительности (в том числе артериальная гипотензия, крапивница, ан-гионевротический отек, зуд, экзантема), тошнота. В ряде клинических исследований при применении Форадила отмечалось выраженное ухудшение течения астмы. При применении других лекарственных форм формотерола: сыпь и кашель. Форма выпуска. 30 капсул в упаковке в комплекте с устройством для ингаляций Азролайзер. Примечание для врача. Прежде чем назначить препарат, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по применению. НОВАРТИС ФАРМААГ, ПРОИЗВЕДЕНО НОВАРТМСФАРМА ШТЕЙН АГ, ШВЕЙЦАРИЯ
Полную информацию о препарате ФОРАДИЛ можно получить в компании ООО "Новартис Ферма": 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2; тел.: (495) 967-1270; факс: (495) 967-1268, www.novartis.ru
И NOVARTIS
