CC BY
64
УДК 616.379-008.64-008.604-092:612.018 DOI: 10.22141/2224-0721.7.79.2016.86417
КОРПАЧЕВА-ЗИНЫЧ О.В., КУШНАРЕВА Н.Н., КОВАЛЬЧУК А.В., ПРИБИЛА О.В., ШИШКАНЬ-ШИШОВА К.А., ГУРИНА Н.М., КОРПАЧЕВ В.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
В УНИСОН С МИРОВЫМИ ТЕНДЕНЦИЯМИ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛИРАГЛУТИДА В КОМБИНАЦИИ С ИНСУЛИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (обзор литературы и клинические наблюдения)
Резюме. Представлен обзор литературы по вопросам терапии сахарного диабета 1-го и 2-го типа на основе инкретинового эффекта, о механизмах действия, преимуществах и ограничениях нового класса противодиа-бетических препаратов — агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), об их клиническом применении в комбинации с инсулином, позволяющем нивелировать отрицательные эффекты последнего. Приводятся описания успешного клинического применения лираглутида у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, в случаях неэффективно контролируемой гликемии натощак, при отсутствии компенсации гликемии высокими дозами инсулина и метформина, а также при кардиоренальном синдроме. Ключевые слова: сахарный диабет, инкретиномиметики, инсулинотерапия, ожирение, глюкагонопо-добный пептид-1, обзор.
a Я ® Обзор литературы
/Literature Review/
International journal of endocrinology
Неуклонный рост числа людей, страдающих сахарным диабетом (СД) 2-го типа, в современном обществе диктует необходимость разработки и использования передовых стратегий для повышения эффективности лечения этого заболевания и его осложнений. Важнейшим требованием к новым противодиабетическим препаратам, наряду с высокой терапевтической эффективностью, является наличие доказанного профиля безопасности, а также способность оказывать нивелирующее влияние на сопутствующие факторы, содействующие дальнейшему прогрессированию основной патологии. В Консенсусах по медицинскому контролю гипергликемии при СД 2-го типа, принятых в разные годы Американской диабетоло-гической ассоциацией (ADA) и Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD), красной нитью проходит утверждение о необходимости всестороннего управления заболеванием, включая воздействие не только на параметры гликемического контроля, но и на другие факторы риска (Nathan, 2009; Rodbard, 2009).
В настоящее время установлено, что традиционно используемые в повседневной клинической практике пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), такие как метформин, производные сульфонилмочеви-ны (ПСМ) и тиазолидиндионы, имеют ограниченные возможности в предотвращении прогрессирования СД 2-го типа. Более того, некоторые ПСМ способствуют увеличению массы тела, повышают риск гипогликемий и развития сердечно-сосудистых нарушений, ускоряют
прогрессирование функциональной недостаточности ß-клеток (например, глибенкламид). Применение метформина, в отличие от ПСМ, позволяет избежать повышения массы тела и гипогликемий, однако поддерживать только с его помощью необходимый уровень контроля гликемии в течение длительного времени не представляется возможным (Корпачев В.В., 2002, 2005; Анциферов М.Б., 2012; Kahn, 2006; Riedel, 2007).
Необходимость применения инсулинотерапии при СД 2-го типа в большинстве случаев возникает тогда, когда воздействие ПССП не позволяет добиться адекватного контроля гликемии. Инсулинотерапия является не только наиболее эффективным средством борьбы с гипергликемией, но и методом лечения, оказывающим протективное действие в отношении развития микрова-скулярных осложнений. Однако его применение может привести к повышению массы тела, преимущественно
Адрес для переписки с авторами: Корпачева-Зиныч О.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины» Ул. Вышгородская, 69, г. Киев, 04114, Украина E-mail: [email protected]
© Корпачева-Зиныч О.В., Кушнарева Н.Н., Ковальчук А.В., Прибила О.В., Шишкань-Шишова К.А., Гурина Н.М., Корпачев В.В., 2016 © «Международный эндокринологический журнал», 2016 © Заславский А.Ю., 2016
в первые 9—12 месяцев терапии (в среднем на 2—6 кг), что особенно нежелательно у лиц с уже имеющимся избытком веса (Корпачев, 2001, 2016). Поэтому в этот период крайне желательно применение препаратов, предотвращающих данный негативный эффект (Pieber, 2015).
В последнее время внимание исследователей и клиницистов привлекает терапия на основе инкретинов, представляющая собой новое перспективное направление в фармакотерапии СД. Их изучение началось еще в начале прошлого века. Так, в 1902 г. Baylis и Starling описали фактор, который вырабатывается в тонком кишечнике и стимулирует секрецию поджелудочной железы, а уже в 1932 г. термин «инкретин» был окончательно внедрен в практику. В 1964 г. впервые описан «ин-кретиновый эффект» в эксперименте, результат которого продемонстрировал, что секреция инсулина Р-клетками более выражена в случае введения глюкозы перорально, нежели внутривенно (Elrick, 1964). Согласно оценкам M. Nauck и соавторов, приблизительно 60 % инсулина, секретируемого в ответ на прием пищи, выделяется вследствие данного эффекта. Известно, что у пациентов с СД 2-го типа инкретиновый эффект снижен или даже отсутствует вследствие специфического сокращения выработки глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в ответ на прием пищи и снижения чувствительности Р-клеток к физиологическому уровню ГПП-1 (Nauck, 1986, 1993; Vilsboll, 2002, Schjoldager, 1989).
При разработке средств медикаментозного воздействия на инкретиновую регуляторную систему сформировалось два направления: 1) создание агонистов рецепторов ГПП-1 (инкретиномиметиков), резистентных к ферментативному разрушению специфическим ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, албиглутид); 2) производство ингибиторов ДПП-4, которые пролонгируют эффект эндогенных инкретиновых гормонов за счет конкурентного ингибирования ДПП-4, ответственного за их деградацию (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглип-тин, алоглиптин) (Корпачев, 2011; Анциферов, 2012; Панькив, 2011). Проводятся также исследования веществ (агонистов рецепторов GPR119 и GPR40), стимулирующих секрецию эндогенного ГПП-1 клетками кишечника (Nadkarni, 2014; Leech, 2011).
Первый аналог человеческого ГПП-1 длительного действия, соответствующий природному ГПП-1, лираглутид (Виктоза®) был создан в 1997 году. Лираглутид содержит пальмитиновую (С16) жирную кислоту, присоединенную к основной полипептидной цепочке через глутаминовую кислоту. Такая модификация способствует ассоциации его молекул в гептамеры, пролонгируя всасывание препарата из места введения и обеспечивая высокую ферментативную устойчивость к ДПП-4 и эндопептидазам (Knudsen, 2000; Steensgaard, 2008). Период полураспада лираглутида составляет около 13 часов, что дает возможность поддерживать его стабильную концентрацию в циркуляторном русле в течение 24 часов, а также позволяет вводить один раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи (Elbrond, 2002; Shyangdan, 2011).
Следует отметить, что ингибиторы ДПП-4 и аналоги ГПП-1 относятся к химически различным и структурно независимым соединениям, но имеют сходный механизм действия, состоящий в регулировании гомеостаза глюкозы путем воздействия на процессы глюкозозависимого синтеза инсулина и глюкагона, влияния на потребление пищи и ее эвакуацию из желудка, на пролиферацию и дифференциацию Р-клеток поджелудочной железы (Lee, 2014).
Учитывая, что рецепторы ГПП-1 обнаружены в различных тканях, в том числе в миокарде и эндотелии сосудов, предполагается плейотропная активность ГПП-1. На сегодняшний день опубликованы результаты исследований, указывающие на положительный эффект ГПП-1 и его метаболитов на состояние миокарда, эндотелия сосудов животных и человека, а также их потенциальное противовоспалительное и антиатерогенное действие (Vergés, 2011; Anagnostis, 2011). В экспериментах на животных продемонстрировано улучшение левожелудочковой и системной гемодинамики, уменьшение зоны индуцированной ишемии под влиянием ГПП-1 (Bose, 2005). У больных СД 2-го типа отмечена нормализация функции эндотелиальной ткани при внутривенном введении ГПП-1, а у пациентов с инфарктом миокарда зарегистрировано улучшение функции левого желудочка, сокращение периода госпитализации и показателя внутрибольничной смертности (Nikolaidis, 2004; Nystrom, 2004). Заслуживают внимания недавно опубликованные результаты многоцентрового международного исследования LEADER (NCT01179048), которые продемонстрировали, что применение лираглутида (Виктоза®) у больных СД 2-го типа имеет дополнительное преимущество — уменьшение кардиоваскулярного риска, что отразилось в снижении смертности от сердечнососудистых событий. Продолжительность наблюдения составила 3,5—5 лет. В исследовании принимали участие 9340 больных СД 2-го типа с высоким кардиоваскулярным риском, которые были рандомизированы на группы, получавшие либо подкожную инъекцию лираглутида 1,8 мг один раз в день (или максимально переносимая доза), либо плацебо наряду со стандартной терапией. Первичной конечной точкой являлось впервые возникшее одно из трех серьезных неблагоприятных событий: смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или нефатальный инсульт. В группе пациентов, принимавших лираглутид, продемонстрировано снижение случаев смерти на 22 % (до 4,7 % в сравнении с 6,0 % в группе плацебо, Р = 0,007), а также было меньше эпизодов подтвержденной гипогликемии (снижение гликемии < 3,1 ммоль/л). Также в этой группе отмечено достоверное снижение уровня HbA1c и массы тела. На основании выводов исследования LEADER эксперты говорят о новой эре в управлении СД 2-го типа, которая началась с появлением препаратов, позволяющих предотвратить опасные для сердечно-сосудистой системы гипогликемии, связанные с использованием инсулина и ПССП (Tucker, 2016, Nauck, 2013).
Уникальным преимуществом терапии на основе инкретинов также является возможность коррекции функционального дисбаланса а- и Р-клеток поджелу-
дочнои железы, который тесно связан с состоянием глюкозорезистентности этих клеток (т.е. с нарушением чувствительности к изменениям концентрации глюкозы в крови), что ведет к изменению профиля постпран-диальной секреции инсулина и глюкагона (Корпачев, 2011). Инкретины стимулируют выделение инсулина и снижают секрецию глюкагона a-клетками поджелудочной железы, в результате происходит восстановление нарушенной при СД 2-го типа первой фазы секреции инсулина и снижение постпрандиальной гипергликемии (Holst, 2009). Кроме того, доказано, что ГПП-1 оказывает положительное влияние на ß-клетки, подавляя апоптоз, способствуя пролиферации, повышая дифференцировку и неогенез из эпителиальных клеток-предшественников, что приводит к увеличению массы ß-клеток (Drucker, 1987, 2003). С учетом потенциальных положительных эффектов ГПП-1 по отношению к ß-клеткам поджелудочной железы и его возможности подавлять секрецию глюкагона проведен ряд исследований по применению ГПП-1, в частности лираглутида, у пациентов с СД 1-го типа с неудовлетворительным контролем гликемии (Pieber, 2015; Dupre, 2004; Raman, 2010; Kielgast, 2011). Однако полученные результаты были неоднозначны. Так, в одном из клинических исследований с участием 14 больных СД 1-го типа добавление лираглутида к ба-зальной терапии инсулином в течение одной недели привело к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, уменьшению суточных колебаний гликемии и среднего уровня глюкозы за неделю. Это сопровождалось уменьшением средней потребности в базальном инсулине с 24,5 ± 6,0 единицы до 16,5 ± 6,0 единицы (р < 0,01) и болюсной дозы инсулина с 22,5 ± 4,0 единицы до 15,5 ± 4,0 единицы (р < 0,01). У пациентов, которые продолжали терапию лираглутидом в течение 24 недель, отмечено улучшение параметров гликемического контроля, снижение базальной и болюсной дозы инсулина, снижение уровня HbA1c (с 6,5 до 6,1 %, р = 0,02) и массы тела (на 4,5 ± 1,5 кг, р = 0,02). Авторы сделали вывод, что применение лираглутида может представлять собой дополнительную стратегию для улучшения гликемиче-ского контроля и снижения веса у больных СД 1-го типа (Varanasi, 2011; Lee S., 2016). Однако в 2016 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, проведенного в Дании, свидетельствующие о том, что у пациентов с СД 1-го типа с избыточным весом и недостаточным гликеми-ческим контролем степень снижения HbA1c практически не отличалась в группе больных, получавших лираглутид, и контрольной группе, получавшей плацебо (—0,5 % и —0,3 % соответственно). В это исследование было включено 100 больных СД 1-го типа старше 18 лет с HbA1c > 8 % и ИМТ > 25 кг/м2, находившихся на инсулинотерапии, к которой добавляли лираглутид или плацебо (контроль). Суточную дозу лираглутида еженедельно титровали от 0,6 до 1,2 мг и далее до 1,8 мг. Первичной конечной точкой было изменение HbA1c от исходного уровня к 24-й неделе. Вторичными конечными точками для анализа установлены: частота гипогликемии, колебания гликемии, доза инсулина, масса тела, постпрандиальные концентрации
в плазме крови глюкагона и ГПП-1, время опорожнения желудка, артериальное давление, частота сердечных сокращений, отмечаемые пациентами побочные эффекты, время, проведенное в состоянии гипогликемии, нормогликемии и гипергликемии, глюкоза плазмы крови натощак, средний уровень глюкозы и холестерина. Несмотря на отсутствие различий между двумя группами в снижении HbA1c, введение лираглутида ассоциировалось со снижением частоты гипогликемических событий, уменьшением болюсной и общей дозы инсулина, снижением массы тела, увеличением частоты сердечных сокращений (Dejgaard, 2016; Frandsen, 2010).Вопрос целесообразности применения лираглютида у пациентов с СД 1-го типа всесторонне освещен T.F Dejgaard в недавно опубликованном аналитическом обзоре (на основе имеющихся научных работ в Cochrane library, MEDLINE и EMBASE по февраль 2016 г.). Анализ показал, что лираглутид в качестве дополнения к лечению инсулином снижал вес тела и суточную дозу инсулина по сравнению с монотерапией инсулином. При этом эффект лираглутида на показатель HbA1c, выявленный в неконтролируемых мелкомасштабных исследованиях, не соответствовал результатам, полученным в плацебо-контролируемых исследованиях, в которых не продемонстрировано никакого клинически значимого влияния на его уровень. Побочные эффекты встречались в основном в виде временных желудочно-кишечных нарушений, в первую очередь тошноты. Авторы заключают, что «.. .на основании имеющихся данных лираглутид не может быть рекомендован в качестве дополнительной терапии к инсулину у людей с диабетом 1-го типа с целью улучшения гликемического контроля». Продолжающиеся исследования эффективности лечения аналогами ГПП-1 у лиц с недавно диагностированным СД 1-го типа и у больных, использующих инсулиновую помпу, возможно, помогут определить их будущую роль в терапии этих пациентов (Dejgaard-2, 2016; Halland, 2016).
Иная ситуация с применением аналогов ГПП-1 у пациентов с СД 2-го типа. Известно, что существенными причинами, ответственными за развитие гипергликемии при СД 2-го типа, являются не только снижение функции Р-клеток и наличие резистентности к инсулину, но также и повышенный уровень глюкагона в крови. Как указывалось выше, ГПП-1 оказывает глюкозозависимое подавляющее влияние на секрецию глюкагона не только за счет прямого воздействия на а-клетки поджелудочной железы, но и за счет увеличения синтеза соматостатина, тем самым нивелируя его контринсулярное влияние. Такой эффект инкретинов имеет большое значение в регуляции углеводного обмена у пациентов с СД 2-го типа, в частности для снижения гликемии — как пост-прандиальной, так и гликемии натощак, обусловленной процессами глюконеогенеза в печени (Sun, 2015; Mikhail, 2008; Pinelli, 2011).
Пример успешного применения препарата ГПП-1 у пациента с неэффективно контролируемой гликемией натощак рассматривается далее.
Пациент Ч., возраст 45 лет, поступил в отделение клинической фармакологии и возрастной эндокриноло-
гии. Болеет СД 2-го типа в течение 5 лет. Рост — 178 см, вес — 91 кг, ИМТ — 28,7 кг/м2, окружность талии (ОТ) — 96 см. С начала заболевания получал терапию метфор-мином 1700 мг в сутки, затем комбинацию ситаглиптина и метформина 50/850 мг 2 раза в день. Показатель НЬА1с за все время наблюдения за пациентом не превышал 8,0 %, однако уровень гликемии натощак практически ежедневно был самым высоким в течение суток и составлял 8,0—9,2 ммоль/л при последующем снижении в течение дня до 5,7—7,0 ммоль/л.
Учитывая необходимость поддержания нормоглике-мии натощак и нивелирования влияния контринсуляр-ных гормонов, в частности глюкагона, принято решение заменить прием ингибитора ДПП-4 (ситаглиптина) на лираглутид, при этом сохранив прежнюю суточную дозу метформина 1700 мг. Доза лираглутида титровалась до 1,8 мг в сутки в течение 3 недель. Спустя 2 недели применения дозы 1,8 мг/сутки уровень гликемии у пациента на протяжении дня значительно снизился (до 4,5 ммоль/л), что позволило снизить дозу лираглутида до 1,2 мг/сутки и метформина до 850 мг/сутки. Уровень гликемии натощак стабилизировался на значениях 6,2—6,6 ммоль/л. Показатель НЬА1с через 3 мес. снизился до 7,2 %. Применение лираглутида позволило также уменьшить вес пациента на 7 кг, в результате чего стало возможным продолжить монотерапию лираглутидом в дозе 0,6 мг/сутки.
Зависимость инсулинотропных и ингибирующих секрецию глюкагона эффектов от изменений уровня гликемии с одновременным снижением веса представляется логичным обоснованием использования инкретиновой терапии в комбинации с экзогенной инсулинотерапией у пациентов с СД 2-го типа. Такой союз открывает перспективу получения синергического сахароснижающего эффекта без повышения риска развития гипогликемии по сравнению с монотерапией инсулином, а также позволяет нивелировать ассоциированное с инсулинотерапией увеличение веса. Так, результаты целого ряда клинических исследований оценивали эффективность и преимущества применения у больных СД 2-го типа тройной комбинации — инсулин, аналог ГПП-1 и метформин (Vora, 2013; Garber, 2011; King, 2013, Jadinsky, 2009). В транснациональном открытом рандомизированном клиническом исследовании BEGIN: VICTOZA ADD-ON, в котором участвовали 119 медицинских учреждений из 12 стран (с сентября 2011 по июль 2012 г.), проведен сравнительный анализ двух стратегий лечения больных СД 2-го типа, изначально получавших базальную терапию инсулином деглюдек и метформином, которым в связи с неадекватным контролем гликемии (HbA1c > 7,0 %) требовалась интенсификация сахароснижающей терапии. Первая стратегия состояла в добавлении лираглутида один раз в день (88 пациентов), вторая (традиционная) — в добавлении болюса инсулина аспарт один раз в день перед обедом (89 пациентов). Продолжительность наблюдения составляла 28 недель. Результаты показали более выраженное снижение уровня HbA1c в группе, получавшей лираглутид, чем в группе с дополнительным введением инсулина аспарт (0,74 и 0,39 % соответственно). В ос-
новной группе целевого уровня HbAlc < 7,0 % достигли 49,4 % участников против 7,2 % в группе сравнения, при этом у пациентов не зарегистрировано подтвержденных эпизодов гипогликемии и увеличения веса. Авторами сделан вывод о том, что лучших результатов в отношении долговременного контроля гликемии, снижения веса и уменьшения риска гипогликемии удалось достичь при помощи дополнительного введения аналогов ГПП-l по сравнению с добавлением инъекций инсулина аспарт (Mathieu, 2014).
В другом исследовании больные СД 2-го типа с неадекватным контролем гликемии при применении комбинации метформина с ПСС первые 12 недель (период «отмыва», run-in) принимали лираглутид в дозе 1,8 мг Пациенты, достигшие за это время HbA1c < 7,0 %, продолжали лечение без изменений (наблюдательная группа, n = 498, или 61 %). Остальных пациентов ран-домизировали на две группы для дальнейшей интенсификации лечения в течение последующих 52 недель. Больные группы «рандомизированное лечение» (РЛ, n = 162) получали тройную терапию — лираглутидом в комбинации с метформином и инсулином детемир, а пациенты группы «рандомизированный контроль» (РК, n = 161) продолжали получать лираглутид в комбинации с метформином без инсулина. Результаты показали, что достигнутое в начальный период снижение показателя НЬА1с (с 8,3 до 7,6 %, А = —0,6 %) продолжилось и далее в группе РЛ (снижение до 7,1 %, А = —0,5 %), а в группе РК показатель НЬА1с оставался почти на том же уровне (7,5 %, А = —0,01 %) в течение 52 недель. Доля пациентов, достигших целевого уровня НЬА1с, в группе РЛ составила 52 %, в группе РК — 22 % (Р < 0,05). Первоначальное снижение массы тела (А = —3,5 кг) осталось почти неизменным в группе РЛ (А = —0,05 кг) и продолжилось в группе РК (А = -0,02 кг), Р < 0,05. В целом у больных СД 2-го типа длительная терапия метформином с добавлением лираглутида с инсулином или без него позволила либо поддерживать на удовлетворительном уровне, либо улучшить гликемический контроль при устойчивой потере массы и низкой частоте случаев гипогликемии в обеих группах (0,034-0,228 события/пациент/год) (Rosenstock, 2013; Zhang, 2016; Tzefos, 2012).
Как известно, для контроля гипергликемии у пациентов с СД 2-го типа с высокой степенью инсулиноре-зистентности (ИР) могут потребоваться высокие дозы инсулина, что приводит к ухудшению его абсорбции, дискомфорту и несоблюдению пациентами предписанного режима. В таких случаях предпочтительно использовать средства, сглаживающие неблагоприятные побочные эффекты инсулина (Buse, 2011; Vora, 2013; Lane, 2014; Kevin, 2013), такие как аналоги ГПП-1. Подтверждением целесообразности использования указанной рекомендации являются результаты научной работы, проведенной в Швеции на базе 13 медицинских учреждений. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены больные СД 2-го типа с неадекватным гли-кемическим контролем (HbA1c > 7,5 %) и ожирением
(ИМТ 27,5—45,0 кг/м2), которым в течение дня требовались многократные инъекции инсулина (суточная доза составляла более 100 ед.). 124 пациента были рандоми-зированы на 2 группы (1 : 1), получавшие подкожные инъекции лираглутида (титрация от 0,6 мг до 1,2 и 1,8 мг в день) или плацебо. Через 24 недели в группе, получавшей лираглутид, уровень HbA1c снизился на 1,5 %, в отличие от показателя в группе плацебо (—0,4 %); масса тела уменьшилась на 3,8 кг (без изменения в группе плацебо), суточная доза инсулина снизилась на 18,1 ед. (в группе плацебо — на 2,3 ед.), уменьшились колебания глюкозы в течение суток. Несмотря на краткосрочность наблюдения, получен очевидный положительный результат от дополнительного назначения лираглутида больным СД 2-го типа с выраженной инсулинорезистентностью, получающим высокие дозы экзогенного инсулина (Lind, 2012, 2015).
В унисон с выводами ряда зарубежных исследований о целесообразности применения ГПП-1 у пациентов, получающих высокие дозы инсулина, к аналогичным заключениям пришли и отечественные врачи-эндокринологи. Особенности их лечебной тактики представлены в виде клинического случая далее.
Пациентка Ч., 66 лет, болеет СД 2-го типа с 47-летнего возраста. Длительное время получала ПССП, однако в течение последних 10 лет принимает терапию инсулином короткого и пролонгированного действия. На момент инициации инсулинотерапии показатель ИМТ составлял 38,1 кг/м2. Ввиду постоянного нарушения диеты и прогрессирующего ожирения доза инсулина в течение первого года применения составила 1,0 ЕД/кг без достижения компенсации углеводного обмена
Для предотвращения значительного увеличения дозы инсулина пациентке назначен прием метформина по 1000 мг 2 раза в сутки, но должный эффект не был получен. Через 3 месяца к метформину добавлен сита-глиптин в виде фиксированной комбинации 50/1000 мг, что улучшило компенсацию углеводного обмена (уровень НвА1с через 6 мес. снизился до 8,8 %), однако не привело к снижению веса (ИМТ — 43,8 кг/м2, окружность талии (ОТ) — 132 см). В дальнейшем пациентке был рекомендован прием третьего препарата — дапаглифлозина 10 мг в сутки. Ввиду развития в течение месяца инфекции мочевыводящих путей прием последнего был отменен, а доза инсулина увеличена до 130 ЕД/сутки (1,13 ЕД/кг).
Учитывая значительное увеличение веса и отсутствие адекватного контроля гликемии (HbA1c 8,6 %, колебания уровня глюкозы в плазме, по данным самоконтроля в течение суток, от 8,5 до 12,0 ммоль/л), пациентке назначен аналог ГПП-1 — лираглутид в дозе 0,6 мг 1 раз в сутки подкожно в течение недели. В дальнейшем проведена титрация дозы до 1,2 мг и 1,8 мг с интервалом в 1 неделю, а прием фиксированной комбинации ситаглиптина с метформином 50/1000 мг заменен метформином в дозе 2500 мг в сутки. Применение лираглутида в течение 3 месяцев позволило уменьшить количество вводимого инсулина до 0,5 ЕД/кг, снизить вес на 13 кг (ИМТ составил 38,8 кг/м2). Последующий 3-месячный прием препарата привел к снижению ИМТ до 36,5 кг/м2 (А = —6 кг), доза
инсулина уменьшилась до 0,4 ЕД/кг, уровень НвА1с снизился до 7,1 %.
Следует отметить, что наличие выраженной ИР, ожирения, сопутствующей тяжелой кардиальной патологии является далеко не последним камнем преткновения на пути выбора надлежащей тактики лечения. Так, наличие диабетической нефропатии у пациентов с СД 2-го типа нередко заставляет отказаться от применения тех или иных сахароснижающих средств ввиду отсутствия данных об их безопасном использовании при патологии почек. В этом контексте стоит отметить, что в 2014 году Комитет по лекарственным средствам, предназначенным для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) вынес положительное решение относительно применения препарата лираглутид (Victoza®/liraglutide) для лечения взрослых с СД 2-го типа с умеренной почечной недостаточностью. Вердикт был основан на показателях эффективности и безопасности, полученных в 26-недельном двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании LIRA-RENAL IIIb фазы. В исследовании приняли участие пациенты с неадекватным контролем углеводного обмена и расчетной скоростью клубочковой фильтрации 30—59 мл/мин/1,73 м2, которые получали лираглутид в дозе 1,8 мг один раз в день (n = 140) или плацебо (n = 139) в комбинации со стандартной терапией (ПССП или инсулин). Анализ полученных данных показал, что применение лираглутида не влияло на функцию почек и демонстрировало лучший гликемический контроль без увеличения риска гипогликемии (рис. 1). Однако количество гастроинтестинальных побочных эффектов, в основном тошноты и рвоты, было выше среди лиц, принимавших лираглутид, а не плацебо (35,7 и 17,5 % соответственно) (Davies, 2012).
Положительный клинический опыт применения лираглутида у пациентов с хронической болезнью почек получен также и в рамках повседневной клинической практики отделения возрастной эндокринологии и клинической фармакологии, один из которых приводим ниже.
Пациентка С., 70 лет, болеет СД-го 2 типа с 1986 года. Наследственность по СД не отягощена. Страдает ожирением с 40-летнего возраста, артериальной гипертен-зией — с 45 лет. С начала заболевания СД получала ПСС. В анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения в 2004 году. К 2005 году у пациентки диагностированы следующие осложнения СД: нефропатия, пролифератив-ная ретинопатия (на фоне витректомии OD и лазерной коагуляции OS), дистальная полинейропатия, синдром диабетической стопы, нейроишемическая форма. В 2007 году проведена ампутация I пальца левой стопы по поводу возникшей гангрены.
С 2003 года пациентка принимает комбинированную терапию инсулином гларгин и метформином. В 2009 году в связи с прогрессированием нефропатии и снижением СКФ до 44 мл/мин/1,73 м2 прием метформина был отменен и пациентка продолжила прием гларгина в суточной дозе 40 Ед/сутки в комбинации с глимепиридом 3 мг
Рисунок 1. Динамика показателей уровня HbА1с (%) и расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR, мл/мин/1,73 м2) в рандомизированных группах больных СД 2-го типа, принимавшихлираглутид в дозе 1,8 мг один раз в день (п = 140) или плацебо (п = 139) в комбинации с базовой терапией (ПССП или инсулин) в течение 26 недель (черные круги — лираглутид; белые квадраты — плацебо) (Davies, 2016)
в сутки. После отмены метформина вес пациентки в течение года увеличился на 13 кг. По поводу артериальной гипертензии получала: рамиприл 20 мг в сутки, урапидил 60 мг в сутки, доксазозин 4 мг в сутки, индапамид 2,5 мг в сутки, лерканидипина гидрохлорид 20 мг в сутки, небиволола гидрохлорид 5 мг в сутки, торасемид 10 мг через день.
На момент госпитализации: рост — 164 см, вес — 118 кг, ИМТ — 43,9 кг/м2, окружность талии (ОТ) — 130 см, НЬА1с — 8,8 %, уровень глюкозы в плазме (по данным самоконтроля) в течение суток варьирует от 6,5 до 13,0 ммоль/л, показатель креатинина — 165 мкмоль/л, СКФ (MDRD) — 31 мл/мин/1,73 м2, АД — 170/80 мм рт.ст. Принимая во внимание прогрессирование хронической почечной недостаточности (ХПН), проведено исследование показателя NT-proBNP ^-терминальный мозговой натрийуретический пропептид), который составил 398 пг/мл (при норме до 125 пг/мл), что указывает на развитие кардиоренального синдрома (КРС) и сердечной недостаточности. С учетом значительного увеличения веса и отсутствия адекватного контроля гликемии пациентке был назначен препарат лираглутид в дозе 0,6 мг 1 раз в сутки подкожно в течение недели с последующим увеличением дозы до 1,2 мг. Ввиду сниженного показателя СКФ дальнейшая титрация дозы лираглутида не проводилась. В течение первого месяца пациентка отметила уменьшение аппетита и количества потребляемой пищи, особенно во второй половине дня, уровень гликемии не превышал 7—8 ммоль/л в течение дня. Суточная доза гларгина в течение первого месяца снизилась на 6 ед. За 6-месячный период лечения проведена отмена глиме-пирида, доза инсулина снизилась до 24 Ед/сутки, уровень НвА, составил 7,3 %, масса тела снизилась на 15 кг
1с ' '
Следует особо отметить, что СКФ у пациентки за 6 месяцев при ежемесячном мониторировании уровня креатинина составила 34—39 мл/мин/1,73 м2, показатель NT-proBNP снизился до 180 пг/мл, а уровень АД поддерживался в пределах 140/80 — 150/90 мм рт.ст., что свидетельствует о стабилизации ХПН и уменьшении тяжести КРС.
Рассматривая вышеизложенный клинический случай, стоит упомянуть о том, что у пациентов с конечными стадиями почечной недостаточности кардиоваскуляр-ные заболевания являются основной причиной смерти. Сочетание сердечной и почечной недостаточности относится к так называемому кардиоренальному синдрому. Повышение показателя NT-proBNP при почечной недостаточности происходит вследствие увеличивающегося количества внутрисосудистой жидкости и ухудшения функции сердца и является предиктором смертности у пациентов с сердечной недостаточностью, а также попу-ляционным маркером развития хронической сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома в целом и инфаркта миокарда в частности. Таким образом, выявленный дополнительный положительный эффект терапии лираглутидом, попадающий, на наш взгляд, в фокус научно-исследовательского интереса, а именно снижение NT-proBNP, свидетельствует о потенциальной возможности уменьшения риска смерти от кардиова-скулярных причин у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.
В соответствии с рекомендациями совместного консенсуса Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению сахарного диабета (1шиссЫ S.E., 2012, 2015) назначение сахароснижающей терапии пациентам с СД 2-го типа следует проводить поэтапно, что обусловлено степенью декомпенсации углеводного обмена. Как следует из алгоритма, в случае недостижения целевого уровня НЬА1с < 7 % при использовании монотерапии метформином аналоги ГПП-1 могут применяться в качестве средств второй линии, а в комбинации с инсулином — третьей линии терапии. Однако стоит подчеркнуть, что на сегодняшний день все активнее закладываются основы персонифицированного подхода к лечению больных сахарным диабетом 2-го типа, в том числе в зависимости от их фенотипических особенностей. В соответствии с разработанной отделом возрастной эндокринологии и клинической фармакологии ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины» концепции
метаболический фенотип у больных СД 2-го типа может быть представлен тремя вариантами, имеющими в основе различные механизмы формирования, а соответственно, и внешние проявления (Корпачев, 2016). Особенности фенотипа больного с СД 2-го типа тесно связаны с нарушением различных гормонально-метаболических процессов. Так, развитие алиментарно-кинетического фенотипа (АКФ) происходит при дисбалансе между расходованием и поступлением в организм энергетического материала. Психосоциальный фенотип формируется за счет инстинктов самосохранения и самореализации, гормонально-метаболическое обеспечение которых предопределяется действием глюкокортикостероидов (в частности, кортизола). Адипозо-висцеральный фенотип (АВФ) обусловлен перераспределением влияния половых стероидных гормонов, дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростеронсульфата, что связано с особенностями сексуальной активности в преклонном возрасте. Несмотря на неодинаковые причины формирования АКФ и АВФ, оба характеризуются наличием избыточной жировой ткани в организме (АКФ — преимущественно подкожное распределение жира, АВФ — висцеральное). При психосоциальном фенотипе ожирения не наблюдается, однако на первый план в его формировании выступают эффекты контринсулярных гормонов. На наш взгляд, логичным было бы применение лираглутида у пациентов с АКФ и АВФ с целью достижения компенсации углеводного обмена, снижения массы тела, нормализации показателей липидного обмена. Ввиду того что аналоги ГПП-1 оказывают экстрапанкреатическое воздействие, направленное на коррекцию сердечно-сосудистых осложнений, их применение у лиц с психосоциальным фенотипом также представляется небезосновательным, однако требуется проведение дополнительных исследований в этом направлении. Концепция дифференцированного применения инкретинов у пациентов с СД 2-го типа с различными нарушениями гормонально-метаболического баланса, отражающимися на особенностях их фенотипов, выступает патогенетически обоснованным перспективным направлением в диабетологии, а потенциальная возможность коррекции ключевых возрастных изменений с помощью аналогов ГПП-1 представляется весьма реальной.
В целом широкий спектр разнонаправленного влияния аналогов ГПП-1, в частности лираглутида, открывает новые горизонты их применения не только у пациентов с СД 2-го типа, но и у лиц без дисгликемических состояний.
Список литературы
1. Анциферов М.Б. Глюкагоноподобный пептид-1: от физиологии к эффективному управлению сахарным диабетом 2-го типа// Фарматека. — 2012. — № 3. — С. 9-15
2. Корпачев В.В. и др. Руководство по клиническому изучению сахароснижающих лекарственных средств у больных сахарным диабетом: Методические рекомендации. — К.: Авиценна, 2005. — 96 с.
3. Корпачев В.В. Инсулин и инсулинотерапия. — К.: Трiумф, 2001. — 454 с.
4. Корпачев В.В. Калиевые каналы и механизм действия производных сульфонилмочевины // Укр. мед. часопис. —
2002. — № 3 (29), V/VI. — С. 16-22.
5. Корпачев В.В. Механизмы действия, безопасность и переносимость глиптинов — нового класса противодиабетиче-ских препаратов с инкретиновым эффектом / В.В. Корпачев, Н.М. Гурина // Международный эндокринологический журнал. — 2011. — № 7(39). — С. 17-22.
6. Корпачев В.В., Гурина Н.М. Онглиза™(саксаглиптин) — ингибитор дипептидилпептидазы-4: инкретиновый эффект и клиническое применение / В.В. Корпачев //Международный эндокринологический журнал. — 2011. — № 1 (33). — С. 24-36.
7. Корпачев В.В., Прибила О.В., Корпачева-Зиныч О.В., Кушнарева Н.Н., Гурина Н.М., Ковальчук А.В. Антропометрические, гормональные и биохимические маркеры метаболических фенотипов у больных сахарным диабетом 2-го типа// Universum: Медицина и фармакология: электрон. научн. журн. — 2016. — № 1—2 (24). URL: http://7universum.com/ru/ med/archive/item/2945(дата обращения: 24.10.2016).
8. Панькив В.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. Возможности ситаглиптина в достижении компенсации сахарного диабета 2-го типа // Международный эндокринологический журнал. — 2011. — № 6 (38). — С. 6-12.
9. Anagnostis P., Athyros V.G., Adamidou F., Panagiotou A., Kita M, Karagiannis A., Mikhailidis D.P. Glucagon-like pep-tide-1-based therapies and cardiovascular disease: looking beyond glycaemic control//Diabetes Obes. Metab. — 2011. — V. 13 (4). — P. 302-312.
10. Bose A.K., Mocanu M.M., Carr R.D. et al. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury // Diabetes. — 2005. — V. 54. — P. 146-151.
11. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C. et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial// Ann. Intern. Med. — 2011. — V. 154. — P. 103-112.
12. Davies M.J., Bain S.C., Atkin S.L. et al. Efficacy and Safety ofLiraglutide Versus Placebo as Add-on to Glucose-Lowering Therapy in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment (LIRA-RENAL): A Randomized Clinical Trial//Diabetes Care. — 2016. — V. 39 (2). — P. 222-230.
13. Davies M.J., Bain S.C., Atkin S.L. et al. Sequential Intensification of Metformin Treatment in Type 2 Diabetes with Liraglutide Followed by Randomized Addition ofBasal Insulin Prompted by A1C Targets//Diabetes Care. — 2012. — V. 35. — P. 1446-1454.
14. Dejgaard-2 T.F., Frandsen C., Holst J., Madsbad S. Liraglutide for treating type 1 diabetes // Expert Opin. Biol. Ther. — 2016. — V. 16, № 4. — P. 579-590.
15. Dejgaard T.F., Frandsen C.S., Hansen T.S., Almdal T. Efficacy and safety of liraglutide for overweight adult patients with type 1 diabetes and insufficient glycaemic control (Lira-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Diabetes Endocri-nol. — 2016. — V. 4, № 3. — P. 221-232.
16. Drucker D. Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis // Mol. Endocrinol. —
2003. — 17. — P. 161-171.
17. Drucker D., Philippe J., Mojsov S. et al. Glucagon-likepep-tide-1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic FMP levels in a rat islet cell line //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1987. — V. 84. — P. 3434-3438.
18. Dupre J., Behme M.T., McDonald T.J. Exendin-4 normalized postcibalglycemic excursions in type 1 diabetes// J. Clin. En-docr. Metab. — 2004. — V 89. — P. 3469-3473.
19. Elbrond B., Jakobsen G., Larsen S. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211, a long-actingglucagon-likepeptide 1 derivative, in healthy male subjects//Diabetes Care. — 2002. — V. 25. — P. 1398-1404.
20. Elrick H., Stimmler L., Hlad C., Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1964. — V 24. — P. 1076-1082.
21. Frandsen C.S., Dejgaard T.F., Holst J., Andersen H, Thor-steinsson B, MadsbadS. Twelve-Week Treatment With Liraglutide as Add-on to Insulin in Normal-Weight Patients With Poorly Controlled Type 1 Diabetes: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Parallel Study//Diabetes Care. — 2010. — V. 38 (12). — P. 2250-2157.
22. Garber A. Incretin effects on beta-cell function, replication and mass: the human perspective // Diabetes Care. — 2011. — V. 34 (2). — P. 258-263.
23. Inzucchi S.E., Bergensta R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. — 2012. — V. 35. — P. 1364-1379.
24. Inzucchi S.E., Bergensta R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study ofDiabetes// Diabetes Care. — 2015. — V. 38 (1). — P. 140-149.
25. Halland M., Bharucha A.E. Relationship Between Control of Glycemia and Gastric Emptying Disturbances in Diabetes Mellitus// Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2016. — V. 14 (7). — P. 929-936.
26. Jadinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. Saxagliptin given in combination with metformin in patients with type 2 diabetes, compared with either monotherapy: a randomised controlled trial//Diabetes Obes. Metab. — 2009. — V 10. — P. 110-115.
27. Kahn S.E., Haffner S.M, Heise M.A. et al. ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. — 2006. — V. 355. — P. 24272443.
28. Kevin M. Pantaloneand Charles Faiman Liraglutide Effective in the Severely Insulin-Resistant Patient with Type 2 Diabetes Requiring U-500 Insulin: A Case Report // Diab. Techn. Ther — 2013. — V. 15 (4). — P. 342-343.
29. Kielgast U., Krarup T., Holst J.J., Madsbad S. Four weeks of treatment with liraglutide reduces insulin dose without loss of glycemic control in type 1 diabetic patients with and without residual beta-cell function // Diabetes Care. — 2011. — V. 34 (7). — P. 1463-1468.
30. King A.B., Montanya E., Pratley R..E., Blonde L., Svend-sen C.B., Donsmark M., Sesti G. Liraglutide achieves A1C targets more often than sitagliptin or exenatide when added to metformin in patients with type 2 diabetes and a baseline A1C < 8.0% //Endocr Pract. — 2013. — V.19(1). — P. 64-72.
31. Knudsen L.B. et al. Potent derivatives of glucagon-like pep-tide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration // J. Med. Chem. — 2000. — V. 43 (9). — P. 1664-1669.
32. Lane W., Weinrib S., Rappaport J., Hale C. The effectofad-dition of liraglutide to high-dose intensive insulin therapy: a random-
ized prospective trial//Diabetes Obes. Metab. — 2014. — 16 (9). — P. 827-32.
33. Lee S.J., Diener K., Kaufman S., Krieger J. et al. Limiting glucocorticoid secretion increases the anorexigenic property of Exen-din-4//Mol. Metab. — 2016. — V. 5(7). — P. 552-565.
34. Lee Y., Jun H.S. Anti-diabetic actions of glucagon-likepep-tide-1 on pancreatic beta-cells//Metabolism. — 2014. — 63 (1). — P. 9-19.
35. Leech C.A., Dzhura I., Chepurny O.G., Kang G., Schwede F., Genieser H.G., Holz G.G. Molecular physiology of glucagon-like peptide-1 insulin secretagogue action in pancreatic ß cells // Prog. Biophys. Mol. Biol. — 2011. — V. 07 (2). — P. 236-247.
36. Lind M, Jendle J., Torffvit O, Lager I. Glucagon-like peptide (GLP-1) analogue combined with insulin reduces HbAk and weight with low risk of hypoglycemia and high treatment satisfac-tion//Prim. Care Diabetes. — 2012. — V. 6. — P. 41-46.
37. Lind M, Hirsch I.B, Tuomilehto J., Dahlqvist S. et al. Liraglutide in people treated for type 2 diabetes with multiple daily insulin injections: randomised clinical trial (MDI Liraglutide trial) // BMJ. — 2015. — V. 351:h5398.
38. Mathieu C., Rodbard H.W., Cariou B. et al. BEGIN: VICTOZA ADD-ON (NN1250-3948) study group. A comparison of adding liraglutide versus a single daily dose ofinsulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes (BEGIN: VICTOZA ADDON) // Diabetes Obes. Metab. — 2014. — V 16, № 7. — P. 636644.
39. Mikhail N. Incretin mimetics and dipeptidylpeptidase 4 inhibitors in clinical trials for the treatment of type 2 diabetes // Expert Opin Investig Drugs. — 2008. — V. 17(6). — P. 845-853.
40. Nadkarni P., Chepurny O.G., Holz G.G. Regulation of glucose homeostasis by GLP-1 //Prog Mol Biol Transl Sci. — 2014. — V. 121. — P. 23-65.
41. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study ofDiabetes // Diabetologia. — 2009. — V. 52. — P. 17-30.
42. Nauck M., Heimesaat M., Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide but not not synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus// J. Clin. Invest. — 1993. — V. 91. — P. 301-307.
43. Nauck M., Homberger F., Siegel E. et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. — V 63. — P. 492-498.
44. Nauck M., Frid A., Hermansen K., Thomsen A.B., During M, Shah N., Tankova T., Mitha I., Matthews D.R. Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes: 2-year results from the LEAD-2 study//Diabetes Obes. Metab. — 2013. — V. 15, № 3. — P. 204-212.
45. Nikolaidis L.A., Mankad S., Sokos G.G. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion // Circulation. — 2004. — 109. — 962-5.
46. Nystrom T., Gutniak M.K., Zhang Q. et al. Effects of gluca-gon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2004. — V. 287. — P. 1209-1215.
47. Pieber T.R., Deller S, Korsatko S, Jensen L, Christiansen E, Madsen J., Heller S.R. Counter-regulatory hormone responses to hypoglycaemia in people with type 1 diabetes after 4 weeks of treatment with liraglutide adjunct to insulin: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover trial//Diabetes Obes. Metab. — 2015. — V. 17(8). — P. 742-750.
48. Pinelli N.R., Hurren K.M. Efficacy and safety of long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with exenatide twice daily and sitagliptin in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Ann. Pharmacother. — 2011. — V. 45 (7-8). — P. 850-860.
49. Raman V.S., Mason K.J., Rodriguez. L.M., Hassan K., Yu X., Bomgaars L., Heptulla R.A. The role of adjunctive exenatide therapy in pediatric type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2010. — V 33 (6). — P. 1294-1296.
50. RiedelA.A. etal. Secondary failure ofglycemic control forpa-tients adding thiazolidinedione or sulfonylurea therapy to a metformin regimen //Am. J. Manag. Care. — 2007. — V. 13. — P. 457-463.
51. Rodbard H.W. et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control//Endocr. Pract. — 2009. — V. 15. — P. 540-559.
52. Rosenstock J., Rodbard H.W., Bain S.C. et al. (Liraglutide-Detemir Study Group). One-year sustained glycemic control and weight reduction in type 2 diabetes after addition of liraglutide to metformin followed by insulin detemir according to HbA1c target // J. Diab. Complic. — 2013. — V. 27. — P. 492-500.
53. Schjoldager B, Mortensen P., Christiansen J. et al. GLP-1 (glucagon-likepeptide-1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucagon, inhibit gastric acid secretion in humans // Dig. Dis. Sci. — 1989. — V. 34. — P. 703-708.
54. Shyangdan D., Cummins E., Royle P., Waugh N. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes//Health Technol. Assess. — 2011. — V. 15 (1). — P. 77-86.
55. Steensgaard D.B. et al. The molecular basis for the delayed absorption of the once-daily human GLP-1 analogue, liraglutide // Diabetes. — 2008. — V 57(1). — A164.
56. Sun F., Chai S., Li L., Yu K., Yang Z., Wu S., Zhang Y., Ji L, Zhan S. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis // J. Diabetes Res. — 2015. — V. 2015. — Article ID157201.
57. Tucker M.E. New Era' of Type 2 Diabetes Treatment as LEADER Unveiled?// N. Engl. J. Med. — 2016. — Published online June 13, 2016.
58. Tz.efos M., Olin J. Glucagon-like peptide-1 analog and insulin combination therapy in the management of adults with type 2 diabetes mellitus //Ann. Pharmacother. — 2010. — V. 44. — P. 12941300.
59. Varanasi A., Bellini N., Rawal D., Vora M., Makdissi A., Dhindsa S., Chaudhuri A., Dandona Liraglutide as additional treatment for type 1 diabetes // Eur. J. Endocrinol. — 2011. — V 165 (1). — P. 77-84.
60. Vergss B, Bonnard C., Renard E. Beyond glucose lowering: glucagon-like peptide-1 receptor agonists, body weight and the cardiovascular system // Diabetes Metab. — 2011. — V. 37 (6). — P. 477-488.
61. Vilsboll T. et al. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese type II diabetic patients // Diabetologia. — 2002. — V. 45. — P. 1111-1119.
62. Vora J., Bain S.C., Dzida T. et al. Incretin-based therapy in combination with basal insulin: a promising tactic for the treatment of type 2 diabetes//Diabetes Metab. — 2013. — V. 39. — P. 6-15.
63. Zhang L., Zhang M., Zhang Y., Tong N. Efficacy and safety of dulaglutide in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis and systematic review// Sci. Rep. — 2016. — 6, Article number: 18904.
Получено 08.11.16 ■
Kорпaчевa-Зiнич О.В., Kyшнaревa H.H., Kовaльчyк A.B., Прибилa О.В., Шишкaнь-Шишовa K.A., Гyринa Н.М., Kopna4eB B.B. ДУ «1нститут ендокринологП Ta обмну речовин ím. В.П. KoMi'icape^a HAMH Укро!'ни», м. KriÏB, yapaba
В УНЮОН Í3 CВiTОВИМИ ТЕНДЕНШЯМИ: KAÍHÍ4HÍ А^ЕКТИ ЗАCTОCУВАННЯ ЛiРАГЛУTИДУ В КОМБШАЦП' З ^УЛтОМ У ПАШент Í3 ЦУКРОВИМ ДiАБЕTОМ (огляд мтератури i KAÍHÍ4HÍ спостереження)
Резюме. Надано огляд литератури з питань терапп цукрового дiабету 1-го i 2-го типу на основi шкретинового ефекту, про мехашзми дц, переваги й обмеження нового класу протцвда-бетичних препараив — агошсив рецепторiв глюкагоноподiб-ного пептиду-1 (ГПП-1), про к клшчне застосування в ком-бшацп з шсулшом, що дозволяе швелювати негативш ефекти останнього. Наводиться описи устшного клшчного засто-
сування лiраглутиду в пащенив, що страждають па цукровий дiабет 2-го типу, у випадках пеефективпо коптрольовапо'! глжемп патще, за вщсутноси компенсацп глжемп високими дозами шсулшу й метформшу, а також при кардюренальному синдромь
Kro40BÍ слова: цукровий дiабет, шкретино]шметики, шсуль нотератя, ожиршня, глюкагоноподiбний пептид-1.
Korpacheva-Zinych O.V., KushnariovaN.M., KovalchukA.V., PrybilaO.V., Shyshkan-ShyshovaK.O., HurynaN.M., Korpachev V.V. State Institution «Institute of Endocrinology and Metabolism named after V.P. Komisarenko of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
IN TUNE WITH THE WORLD TRENDS: CLINICAL ASPECTS OF LIRAGLUTIDE USE IN COMBINATION WITH INSULIN IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS (Literature Review and Clinical Observations)
Abstract. There is presented a review of the literature on the treatment of diabetes mellitus type 1 and 2 based on incretin effect, the mechanisms of action, advantages and limitations of a new class of antidiabetic drugs — glucagon-like peptide-1 receptor agonists, their clinical use in combination with insulin, allowing to neutralize the negative effects of the latter. Liraglutide successful clinical use is de-
scribed in patients suffering from diabetes mellitus type 2 in cases of ineffectively controlled fasting glucose, in the absence of glycemia compensation with high doses of insulin and metformin, as well as in cardiorenal syndrome.
Keywords: diabetes mellitus, incretin mimetics, insulin therapy, obesity, review, glucagon-like peptide-1.
