CC BY
53
Том 18, № 4. 2020 PRACTICAL MEDICINE L 53
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616.34
А.В. ТКАЧЕВ, Л.С. МКРТЧЯН, К.Е. МАЗОВКА, А.С. МАКАРЕНКО, А.М. АСЛАНОВ
Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону
В лабиринтах патогенеза ВЗК: генетика вчера, сегодня, завтра
Контактная информация:
Ткачев Александр Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Адрес: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, тел.: +7-918-557-11-73, e-mail: [email protected]
В статье представлен обзор литературы, посвященный прогрессу в изучении генетических факторов, предрасполагающих к развитию воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Объединены данные последних лет, касающиеся исследования полногеномных ассоциаций (GWAS): ген-кодирующих изменений, прямых нарушений со стороны участков соединения фактора транскрипции, специфических тканевых эпигенетических механизмов; представлены данные российских ученых, в частности описаны особенности полиморфизма генов характерные для территорий Российской Федерации. Многочисленные исследования указывают на возможность установить генетические варианты, которые могут явиться основой для определения механизмов заболевания и в перспективе применении генетических исследований в дифференциальной диагностике ВЗК, прогноза характера и тяжести течения, а также персонифицированном выборе лекарственной терапии. Однако стоит помнить о том, что наличие генетической предрасположенности не свидетельствует о наличии заболевания. Это, в свою очередь, подчеркивает влияние других факторов на развитие ВЗК, таких как факторы окружающей среды, характер питания, влияние микробиоты, что открывает перспективы для дальнейших исследований взаимодействия вышеперечисленных факторов и практического применения полученных результатов.
Ключевые слова: язвенный колит, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, полиморфизм генов.
(Для цитирования: Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Мазовка К.Е., Макаренко А.С., Асланов А.М. В лабиринтах патогенеза ВЗК: генетика вчера, сегодня, завтра. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 4, С. 53-56)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-4-53-56
A.V. TKACHEV, L.S. MKRTCHIAN, K.E. MAZOVKA, A.S. MAKARENKO, A.M. ASLANOV
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don
Through the labyrinth of IBD pathogenesis: genetics yesterday, today, tomorrow
Contact details:
Tkachev A.V. — MD, Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases
Address: 29 Nakhichevanskiy per., Russian Federation, Rostov -on-Don, tel.: +7-918-557-11-73, e-mail: [email protected]
The article presents a review of modern literature on progress in the study of genetic factors predisposing to the development of inflammatory bowel disease (IBD). The research data of the recent years are summarized, which are related to genome-wide associations study (GWAS): gene-coding changes, direct violations by the neighboring zones of transcription factor links, and specific tissue epigenetic mechanisms; features of genes polymorphism are described for the territories of the Russian Federation. Many studies indicate the possibility of genetic variants that can be the basis for determining the mechanisms of the disease and, in the future, using genetic studies in the differential diagnosis of IBD, predicting the character and severity of the disease, and personalized medication treatment. However, it is necessary to remember that the presence of a genetic predisposition does not indicate the presence of a disease. This in turn emphasizes the influence of other factors on the development of IBD, such as environmental factors, nutritional characters, the influence of microbiota, which opens future direction for further studies of the interaction of the above factors and the practical use of the results.
Key words: ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, genes polymorphism.
(For citation: Tkachev A.V., Mkrtchian L.S., Mazovka K.E., Makarenko A.S., Aslanov A.M. Through the labyrinth of IBD pathogenesis: genetics yesterday, today, tomorrow. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 4, P. 53-56)
Интерес изучения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) связан с повсеместным ростом их заболеваемости. Многообразие клинических проявлений язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК), внекишечных проявлений этих заболеваний, наличие серьезных осложнений определяют необходимость дальнейшего углубленного исследования ВЗК [1].
Несмотря на большое количество исследований, посвященных этиологии и патогенезу ВЗК, причины заболеваний остаются дискуссионными. В настоящее время ряд механизмов развития ЯК и БК носит преимущественно гипотетический характер и не позволяет создать высокоэффективную этиологическую и/или патогенетическую терапию этих заболеваний [2].
Из всех известных составляющих патогенеза ВЗК генетика, хоть и стала изучаться сравнительно недавно, изучена наиболее широко. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что родственники больных ВЗК имеют риск возникновения БК в 10-35, а риск ЯК в 8-10 раз выше риска общей популяции [3]. Создается ложное впечатление, что вклад наследственности в БК больше, чем в ЯК. Это связано с тем фактом, что исследования, связанные с БК, были начаты раньше. Понятие «семейные накопления», когда БК и ЯК развиваются в нескольких поколениях в пределах одной семьи, особенно по женской линии, уже давно позволило допустить мысль, что ВЗК имеют генетический фундамент [4]. Доказательство было найдено только в 2001 г., когда независимо друг от друга две группы исследователей обнаружили ассоциацию вариаций гена, расположенного на 16 хромосоме в IBD1 локусе подвздошной кишки [5, б], а потом еще в 2006 г. были открыты вариации гена рецептора интерлейкина (ИЛ) 23 с БК и ЯК [7]. С этого времени стартовал «бум» открытий генов, ассоциированных с ВЗК. Но даже по прошествии нескольких десятилетий мы не имеем представления о том, каким образом вариации NOD2/CARD15 приводят к воспалению кишечника при БК (CARD домен, регулирующий активацию каспаз — ферментов, участвующих в апаптозе клеток). Однако, несмотря на недопонимание механизмов, дальнейшее открытие и изучение генных дефектов дает возможность лучше понимать процесс воспаления при ВЗК и в дальнейшем, вероятно, приведет к разработке новых эффективных препаратов.
Большая часть известных генетических ассоциаций при ВЗК описывают локусы с несколькими генами-кандидатами, ответственными за характерные механизмы, приводящие к воспалению. В настоящее время установлено, что при исследовании полногеномных ассоциаций было идентифицировано 200 ВЗК-ассоциированных локусов, некоторые из которых были исключены в виду наличия специфических функциональных вариантов. В крупном исследовании было выполнено высокоточное генетическое картирование 94 ВЗК-ассоциированных локусов посредством генотипирования 67 852 человек. Было определено 18 ассоциаций (с достоверностью > 95%), также дополнительно было установлено 27 ассоциаций с однонуклеотидным вариантом генов. Эти 45 вариантов значительно расширили наши знания о ген-кодирующих изменениях, прямых нарушениях со стороны участков соединения фактора транскрипции, специфических тканевых эпигенетических механизмах. Результаты проведенного исследования указывают, что высо-
коточное геномное картирование может дополнить полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), установить генетические варианты, которые могут являться основой для определения механизмов заболевания [8]. В ряде исследований было установлено, что около 110 генетических локусов ассоциированы с обеими формами: 30 — специфичных для БК и 23 — для ЯК. Большинство из них повышают риск заболевания, но некоторые обладают протектив-ным потенциалом [9]. Среди открытых генетических локусов, задействованных в развитии первичного иммунодефицита, также описано их участие в регуляции таких процессов, как дифференцирование Т1п17-лимфоцитов, модуляция выработки цито-кинов, аутофагия, поддержание целостности эпителиального барьера и др.[10].
Интерес представляет тот факт, что многие из открытых локусов также обнаруживаются при иных иммунно-опосредованных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, псориаз, системная волчанка, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа и целиакия, что свидетельствует об общности механизмов иммунного воспаления. Некоторые из вариаций генов обнаруживаются только среди европеоидов, евреев и отсутствуют в восточных популяциях, то есть обнаруживаются воспроизводимые различия генетической предрасположенности. Исключением данного факта является полиморфизм гена TNFSF15, кодирующего TL1A (представитель надсе-мейства фактора некроза опухоли (ФНО)) [11].
Установлена условная локализация генов, ответственных за возникновение ВЗК. Наиболее значимые находятся на 2, 10, 16, 19 и 22-й хромосомах. Генетическую предрасположенность к ВЗК связывают с полиморфизмом таких генов, как NOD2/CARD15, DLG5, TNF, TLR4, IL1, IL10. Было обнаружено, что домен CARD15 на 16-й хромосоме, кодирующий белок NOD2, приводит к изменению иммунного ответа, увеличивает проницаемость слизистой кишечника и обусловливает тяжелое течение ВЗК [12]. Доказано, что система HLA ассоциируется с развитием ЯК. Изучение в когорте пациентов с ВЗК показало, что локус DR2 HLA имел высокую связь с ЯК и не был связан с БК. Кроме того, обнаружены маркеры предрасположенности, такие как: DRB1, IL23R, DLG5, MDR1 и TLR [13]. Риск развития ЯК также ассоциируют с антигенами HLA-B27 и HLA-B35 [14].
У больных ВЗК найдены вариации гена XBP1, кодирующего ответ на стресс эндоплазматического ретикулума, что предположительно нарушает способность клеток отвечать на различные стрессор-ные сигналы [15].
Изучена ассоциация полиморфизма гена ICAM-1 с ВЗК. Указанный ген локализован на коротком плече 19 хромосомы и играет важную роль в процессе миграции нейтрофилов в зону воспаления. Доказано, что аллель К469 данного гена достоверно ассоциирован сЯК и БК [16] Также выявлено, что у рАNСА-положительных больных ЯК часто обнаруживается аллель молекулы адгезии (1САМ-1) и иммунный васкулит [17].
Были обнаружены также генетические локусы, ответственные за возникновение внекишечных проявлений ЯК и БК. Частота внекишечных проявлений ВЗК составляет по данным разных авторов от 6 до 50%, при этом у 25% больных возможны комбинации нескольких внекишечных проявлений. [18]. Некоторые внекишечные проявления, такие как увеит и ирит, чаще бывают у женщин, а пер-
Том 18, № 4. 2020
PRACTICAL MEDICINE 55
вичный склерозирующий холангит и анкилозиру-ющий спондилит — у мужчин [19]. Патогенез вне-кишечных проявлений, также как и патогенез ВЗК, до сих пор не известен. Предполагается, что слизистая кишечника при воспалении запускает иммунный ответ во внекишечных зонах из-за наличия общих эпитопов, к примеру кишечная бактерия и синовиальная оболочка [20, 21]. Совпадение вне-кишечных проявлений отмечается у 70% семей, в которых болен один взрослый и один ребенок, и у 84% семейных пар, где больны родные братья и сестры [22, 23]. С появлением новых данных возникают и новые вопросы, к примеру, почему при ВЗК так много внекишечных проявлений и почему у конкретных пациентов появляются конкретные внекишечные проявления, а у остальных нет?
Еще одним интересным фактом является наличие так называемых перинуклеарных антинейтро-фильных цитоплазматических антител (pANCA) не только у больных ЯК в 70% случаев и у больных БК в 15% случаев, но и у их здоровых родственников [24].
В эру антицитокиновых препаратов особое внимание уделяется генам, кодирующим синтез ФНОа и антагониста рецепторов Ил-1. Выявлен полиморфизм гена, локализующегося на 2-й хромосоме и кодирующего уровень антагониста рецепторов к ИЛ-1 в слизистой толстой кишки при Як, определяющего активность Т- и В-лимфоцитов и запускающего иммунный ответ. Полиморфизм группы генов, определяющих уровень ФНОа, более характерен для пациентов с Бк [25]. В настоящее время не вызывает сомнений влияние полиморфизмов генов ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-23, ИЛ-17А, ИЛ-17^ ФНОа^-308А на риск развития ЯК [17].
В нашей стране также выполнены генетические исследования ВЗК. Известны работы ученых Северо-Западного и Сибирского округов, благодаря которым мы знаем, что в развитие ВЗК в Северо-Западном регионе России вовлечены полиморфные аллели генов рецепторов системы врожденного иммунитета, дифференцировки Th17-лимфоцитов, аутофагии, кроме того стало известно, что полиморфизм генов NOD2/CARD15, JAK2, IL-12B, IRGM независимо ассоциирован с развитием ЯК, а аллели генов rs10045431*A (IL-12B), 2104*С (NOD2/CARD15), 1358*С (JAK2) и генотип rs13361189*CC (IRGM) являются маркерами повышенного риска развития ЯК [26]. Еще одна работа, проведенная в когорте больных ЯК на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области по анализу частоты встречаемости полиморфных вариантов гена TNF-a-308 G/A среди пациентов с ЯК, позволила установить большую частоту выявления генотипа-308 G/A у больных и его ассоциацию с формированием часто рецидивирующей формы заболевания. То есть доказано, что наличие алле-ля — 308A гена ФНОа в 2,5 раза повышает риск развития ЯК [27]. Одной из первых в нашей стране была работа коллег из Новосибирска, изучающая гены ФНОа, рецепторов моноцитов CD 14, CTLA4. Исследования в этой области показали, что ген CTLA4 не только вовлечен в развитие, но и связан с генетической предрасположенностью к ВЗК [28]. Коллегами из Омска выявлена ассоциация полиморфизма гена ФНОа-308 G/A с молодым возрастом дебюта ЯК, риском формирования псевдополипов в первые 5 лет от начала заболевания и с потребностью в терапии стероидами, корреляция гена IL-17 FT7488C с распространенностью патоло-
гического процесса в слизистой оболочке толстой кишки [29].
По результатам многочисленных исследований, связанных с изучением генетики ВЗК, стало известно, что в будущем комбинированный генетический анализ сделает возможным дифференцировку БК и ЯК [30], прогнозирование ответа на генно-инженерную биологическую терапию [31], а также разработку молекулярной классификации ВЗК [32].
После «бума» генетических исследований, связанных с вЗк, недавно стали проводить исследования эпигенетики ВЗК. Эпигенетика изучает экспрессию генов без изменения последовательности ДНК, сохраняющуюся в ряде митотических делений клеток и передающуюся следующим поколениям. Эпигенетические трансформации, опосредуемые активностью ферментов, контролируют транскрипцию генов воспалительного ответа, что имеет значение для иммунного воспаления, включая ВЗК [33]. Недавно обнаруженными модуляторами иммунного воспаления, действующими за счет угнетения экспрессии генов, являются микроРНК — короткие одноцепочечные некодирующие РНК [34]. Предполагают, что одной из их функций является регулировка биологических процессов с помощью угнетения синтеза продуктов гиперэкспрессирован-ных генов. МикроРНК выделены у человека, животных, вирусов и даже растений. Всего у 223 видов найдено 35 828 микроРНК, из этого числа только в организме человека идентифицировано 2588 ми-кроРНК [35]. Уже описано уменьшение экспрессии микроРНК при ВЗК в экспериментальных условиях и у пациентов. Предполагается, что утрата регуля-торного действия микроРКН при ВЗК вносит существенный вклад в воспаление при ЯК и БК, реабилитация прежнего уровня их экспрессии, возможно, станет новым методом контроля воспаления в кишечнике [36]. Исследованы изменения экспрессии циркулирующей микроРНК и микроРНК в колоно-биоптатах у больных ВЗК. Проводилось сравнение экспрессии микроРНК у пациентов с ЯК и БК на разных стадиях заболевания и сравнения у больных с синдромом раздраженного кишечника и другими формами колитов. Выяснили, что при активном ЯК изменялась экспрессия 11 микроРНК гтЯ-21, гтЯ-23а, miR-24, miR-29а, miR-126, miR-195, т^-192, т^-375 и т^-422Ь) [37].
В другой работе проводилось сравнение циркулирующей микроРНК и микроРНК в колонобиоптатов пациентов ВЗК и здоровых волонтеров. Обнаружено, что у больных ЯК значительно увеличены циркулирующие miR-29а [38]. При ЯК экспрессия miR-l6 в слизистой кишечника и в крови коррелировала с фазой активности заболевания, что может позволить использовать miR-16 в качестве биомаркера активности ЯК. По мнению исследователей, miR-16 регулирует синтез медиаторов воспаления, в том числе и ФНО-а [39]. Кроме вышеописанных исследований, имеются данные об изменении уровня miR-155 в колонобиоптатах больных ЯК, которые контролируют воспаление и создание нового поколения препаратов, так как попытки использования микроРНК в терапии различных заболеваний стали следующим этапом их изучения. Препараты, действие которых основано на микроРНК или на взаимодействии с ними, находятся на стадии рандомизированных исследований и в клинической практике пока не используются [40].
Результаты различных исследований свидетельствуют о наличии генетических факторов, указы-
вающих на предрасположенность к ВЗК, однако не являются достоверным признаком развития заболевания. Это свидетельствует о мультифакториаль-ном генезе данной патологии. В настоящее время ведутся исследования взаимодействий «ген-ген» и «ген-окружающая среда» при ВЗК, что, несомненно, расширит не только понимание патогенеза ВЗК (например, влияние факторов окружающей среды, эпигенетические механизмы), но и возможности оказания помощи этой сложной категории больных, в том числе разработки алгоритмов персонифицированного прогноза течения заболевания и подбора лекарственной терапии [41, 42].
Ткачев А В
https://orcid.org/0000-0002-5554-7084 Мкртчян Л.С.
https://orcid.org/0000-0002-1820-4488 Мазовка К.Е.
https://orcid.org/0000-0002-0436-6208
ЛИТЕРАТУРА
1. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика, лечение. — М.: Миклош, 2004. — 88 с.
2. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. — М.: ГЭОТАР Медиа, 2008. — 754 с.
3. Ливзан М.А., Макейкина М.А. Неспецифический язвенный колит: генетика иммунного ответа // Клин. перспективы гастроэн-терол., гепатол. — 2012. — № 1. — С. 28-33.
4. Orholm M., Munkholm P., Langholz E. et al. Familial occurence of inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — P. 84-88.
5. Hugot J-P., Chamaiilard M., Zouali H. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature. — 2001. — Vol. 411. — P. 599-603.
6. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N. et al. A frameshift mutation in Nod2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. — 2001. — Vol. 411. — P. 603-606.
7. Duerr R.H., Taylor K.D., Brant S.R. et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science. — 2006. — Vol. 314. — P. 1461-1463.
8. Huang H., Fang M., Jostins L., Umicevic Mirkov et al. Fine-mapping inflammatory bowel disease loci to single-variant resolution // Nature. — 2017, Jul 13. — Vol. 547 (7662). — P. 173-178. DOI: 10.1038/nature22969. Epub 2017 Jun 28
9. Jostins L., Ripke S., Weersma R.K. et al. Hostmicrobe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease // Nature. — 2012. — Vol. 491. — P. 119-124.
10. Zhang H, Massey D, Tremelling M, Parkes M. Genetics of inflammatory bowel disease: clues to pathogenesis // British Medical Bulletin. — 2008. — Vol. 87. — P. 17-30.
11. Michelsen K.S., Thomas L.S., Taylor K.D. et al. IBD-associated TL1A gene (TNFSF15) haplotypes determine increased expression of TL1A protein // PLoS One. — 2009. — Р. 4719.
12. Functional Consequences of Toll-like Receptor 4 Polymorphisms / B. Ferwerda, M^.B. McCall, K. Verheijen, B.J. Kullberg // MOL MED. — 2008. — Vol. 14, № 14 (5-6). — P. 46-52.
13. Cho J.H., Weaver C.T. The genetics of inflammatory bowel disease // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133 (4). — P. 1327-1339.
14. Комаров Ф.И., Осадчук A.M., Осадчук М.А., Кветной И.М. Неспецифический язвенный колит. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. — 256 с.
15. Kaser A., Lee A-H., Franke A. et al. XBP1 links ER stress to intestinal inflammation and confers genetic risk for human inflammatory bowel disease // Cell. — 2008. — Vol. 134. — P. 743-756.
16. Matsuzawa J., Sugimura K., Matsuda Y, Takazoe M, Ishizuka K, Mochizuki T, Seki S., Yoneyama O., Bannnai H., Suzuki K., Honma T., Asakura H. Association between K469E allele of intercellular adhesion molecule 1 gene and inflammatory bowel disease in a Japanese population. Gut. —2003. — Vol. 52 (1) — P. 75-78.
17. Ливзан М.А., Макейкина М.А. Воспалительные заболевания кишечника: современные аспекты диагностики и лечения // Consilium Medicum. Прил.: Гастроэнтерология. — 2010. — C. 60-65.
18. Vavricka S.R., Rogler G., Gantenbein C., Spoerri M., PrinzVavricka M., Navarini A.A., French L.E., Safroneeva E., Fournier N., Straumann A., Froehlich F., Fried M., Michetti P., Seibold F., Lakatos P.L., Peyrin-Biroulet L., Schoepfer A.M. Chronological Order of Appearance of Extraintestinal Manifestations Relative to the Time of IBD Diagnosis in the Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort // Inflamm. Bowel Dis. — 2015. — Vol. 21 (8). — P. 1794-1800.
19. Bernstein C.N., Blanchard J.F., Rawsthorne P., Yu N. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease:
a population-based study // Am. J. Gastroenterol. —2001. — Vol. 96 (4). — P. 1116-1122.
20. Geng X., Biancone L., Dai H.H., Lin J.J., Yoshizaki N., Dasgupta A., Pallone F., Das K.M. Tropomyosin isoforms in intestinal mucosa: production of autoantibodies to tropomyosin isoforms in ulcerative colitis // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 114 (5). — P. 912-922.
21. Biancone L., Mandal A., Yang H., Dasgupta T., Paoluzi A.O., Marcheggiano A., Paoluzi P., Pallone F., Das K.M. Production of immunoglobulin G and G1 antibodies to cytoskeletal protein by lamina propria cells in ulcerative colitis. Gastroenterology. — 1995. — Vol. 109 (1) — P. 3-12.
22. Van Sommeren S., Janse M., Karjalainen J., Fehrmann R., Franke L., Fu J., Weersma R.K. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel disease: from shared genetics to shared biological pathways // Inflamm. Bowel Dis. — 2014. — Vol. 20 (6). — P. 987-994.
23. Ott C., Scholmerich J. Extraintestinal manifestations and complications in IBD. Nat. Rev. // Gastroenterol. Hepatol. — 2013. — Vol. 10 (10). — P. 585-595.
24. Silverberg M., Mirea L., Bull S., Murphy J., Steinhart A., Greenberg G., McLeod R., Cohen Z., Wade J., Siminovitch K. A population- and family-based study of Canadian families reveals association of HLA DRB1*0103 with colonic involvement in inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. — 2003. — Vol. 9 (1). — P. 1-9.
25. Brikos C., O'Neill L.A. Signaling of toll-like receptors // Handb. Exp. Pharmacol. — 2008. — Vol. 183. — P. 21-50.
26. Насыхова Ю.А. Молекулярно-генетические аспекты развития воспалительных заболеваний кишечника: болезни Крона и язвенного колита: автореф. дисс.... на канд. биол. наук. — СПб, 2012.
27. Харитонов А.Г. Клинико-генетические и иммунологические характеристики различных вариантов течения язвенного колита: автореф. дисс.. канд. мед. наук. — СПб, 2013.
28. Валуйских Е.Ю., Светлова И.О., Курилович С.А. и др. Полиморфизм генов регуляторов воспаления при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите // Бюллетень СО РАМН. — 2009. — Т. 2, № 136. — С. 81-89.
29. Ливзан М.А., Макейкина М.А. Прогностические факторы течения язвенного колита // ЭиКГ. — 2013. — № 8. — C. 17-23.
30. Von Stein P., Lofberg R., Kuznetsov N.V. et al. Multigene analysis can discriminate between ulcerative colitis, Crohn's disease, and irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2008. — Vol. 134. — P. 1869-1881.
31. Arijs I., Li K., Toedter G. et al. Mucosal gene signatures to predict response to infliximab in patients with ulcerative colitis // Gut. — 2009. — Vol. 58. — P. 1612-1619.
32. Cleynen I., Mahachie John J.M., Henckaerts L. et al. Molecular reclassification of Crohn's disease by cluster analysis of genetic variants // PLoS. One. — 2010. — Vol. 5. — P. e12952.
33. Medzhitov R., Horng T. Transcriptional control of the inflammatory response. Nat. Rev. // Immunol. — 2009. — Vol. 9. — P. 692-703.
34. Scarpa M., Stylianou E. Epigenetics: Concepts and relevance to IBD pathogenesis // Inflamm. Bowel Dis. — 2012. — Vol. 18. — P. 1982-1996.
35. Rebane A., Akdis C.A. MicroRNAs: Essential players in the regulation of inflammation // J. AllergyClin. Immunol. — 2013. — Vol. 132. — P. 15-26.
36. Baulina, N.M., Kulakova O.G., Favorova O.O. MicroRNAs: role in the development of autoimmune inflammation // Astanaturae. —
2016. Vol. 8 (1/28). — P. 23-36 (In Russian)
37. Coskun M., Bjerrum J.T., Seidelin J.B. et al. MicroRNAs in inflammatory bowel disease-pathogenesis, diagnostics and therapeutics // World J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18. — P. 4629-4634.
38. Takagi T., Naito Y., Mizushima K. et al. Increased expression of microRNA in the inflamed colonic mucosa of patients with active ulcerative colitis // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 25 (1). — P. 129-133.
39. Iborra M., Bernuzzi F., Correale C. et al. Identification of serum and tissue micro-RNA expression profiles in different stages of inflammatory bowel disease Clinical & Experemental immunology. —
2013. — Vol. 173 (2). — P. 250-258.
40. Tomankova T., Petrek M., Gallo J. et al. MicroRNAs: emerging regulators of immune-mediated diseases // Scand. J. Immunol. — 2011. — Vol. 75 (2). — P. 129-141.
41. Совалкин В.И., Бикбавова Г.Р., Емельянова Ю.А. Современный взгляд на патогенез и лабораторную диагностику язвенного колита (обзор литературы) // Архивъ внутренней медицины. —
2017. — Т. 7, № 4. — P. 252-259.
42. Wang M.H., Fiocchi C., Ripke S. et al. A novel approach to detect cumulative genetic effects and genetic interactions in Crohn's disease // Inflamm. Bowel Dis. — 2013. — Vol. 19. — P. 1799-1808.
43. Wang M.H., Fiocchi C., Zhu X. et al. Gene-gene and geneenvironment interactions in ulcerative colitis // Hum. Genet. —
2014. — Vol. 133 (5). — P. 547-558.
