CC BY
56
УДК 571.27
В-клеточное звено в регуляции аутоиммунных заболеваний
А. В. Соколов1, А. А. Шмидт1, Я. А. Ломакин1,2*
'Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10
2Казанский (Приволжский) федеральный университет, 420008, Казань, ул. Кремлевская, 18
*E-mail: yasha.l@bk.ru
Поступила в редакцию 06.12.2017
Принята к печати 21.06.2018
РЕФЕРАТ Антителонезависимые эффекторные функции В-клеточного звена играют важную роль в развитии и подавлении иммунного ответа. За последние 15 лет накопился большой объем данных о цитокиновой регуляции воспаления В-лимфоцитами. В обзоре проанализированы механизмы подавления воспалительного ответа субпопуляциями регуляторных В-клеток в норме и при развитии аутоиммунных патологий. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА В-клетки, интерлейкин-10, интерлейкин-35, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, Breg, CD19+CD24(hi)-CD38(hi).
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АПК - антигенпрезентирующие клетки; ГКГС - главный комплекс гистосовме-стимости; ИЛ - интерлейкин; РА - ревматоидный артрит, РС - рассеянный склероз; Breg - регуляторные В-клетки; Treg - регуляторные Т-клетки; СКВ - системная красная волчанка; ЦНС - центральная нервная система, ЭАЭ - экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.
ВВЕДЕНИЕ
В-клетки являются одним из центральных элементов гуморального иммунитета. Традиционно считалось, что основная роль В-клеток заключается в продукции антител, однако в дальнейшем было выявлено их непосредственное участие и в клеточном иммунитете. В-лимфоциты участвуют в активации Т-клеток путем презентации антигена, костимуляции и выработке цитокинов; влияют на противомикробные защитные механизмы и воспалительные процессы в тканях организма; также они выступают в роли ре-гуляторных клеток, которые управляют и клеточными, и гуморальными иммунными ответами.
Предположения о существовании В-клеток, способных к подавлению иммунного ответа, высказывались уже в семидесятые годы прошлого столетия. Группа профессора Джеймса Турка обнаружила, что удаление В-клеток из пула спленоцитов морской свинки приводит к невозможности ингибирова-ния реакции гиперчувствительности замедленного типа (delayed-type hypersensitivity, DTH) [1]. Однако охарактеризовать это наблюдение с молекулярной или биохимической точки зрения на тот момент не представлялось возможным, поэтому исследования были приостановлены. И только спустя 20 лет впервые были достоверно описаны регуляторные
свойства В-клеток при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) - животной модели рассеянного склероза у человека. Иммунизация генетически модифицированных мышей с делецией В-лимфоцитов (линия B10.PL^MT) пептидом основного белка миелина (ОБМ) приводила к развитию острой и более тяжелой формы ЭАЭ. Патологический процесс протекал неконтролируемо, не наблюдалось спонтанной ремиссии, характерной для мышей линии B10.PL, продуцирующих зрелые В-клетки [2]. За последние 10 лет в изучении иммуносупрессор-ных В-клеток достигнут большой прогресс. Стало известно, что регуляторные В-клетки (B regulatory cell, Breg) способны влиять на дифференци-ровку Т-клеток, смещая ее в сторону регуляторно-го фенотипа [3]. С тех пор регуляторная функция В-лимфоцитов была показана и на животных моделях аутоиммунного колита, ревматоидного артрита, аутоиммунного диабета и системной красной волчанки (СКВ) [4-6].
МЕХАНИЗМЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ В-КЛЕТОК
Впервые само понятие регуляторных В-клеток было сформулировано совсем недавно S. Fillatreau [4] при описании вырабатывающих интерлейкин-10
(ИЛ-10) В-клеток (В10-клеток), способных уменьшать клинические проявления ЭАЭ. Как один из противовоспалительных цитокинов, ИЛ-10 регулирует иммунные реакции и влияет в основном на антигенпрезентирующие клетки, уменьшая экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул, участвующих в презентации антигена (ГКГС I, ГКГС II, молекулы адгезии и др.), а также инги-бирует пролиферацию и CD4+ Т-лимфоцитов [5]. Последующие эксперименты по удалению популяции В10-лимфоцитов у мышей также выявили корреляцию с уменьшением количества Treg, ассоциированной к тому же с избыточной пролиферацией провоспалительных Т-клеток после индукции аутоиммунного ответа [6]. Продуцируя ИЛ-10, Breg подавляют дифференцировку Т-хелперных клеток типа 1 (T helper 1, Th1) и Т-хелперов 17 (T helper 17, Th17), понижая выработку провоспалительных цитокинов дендритными клетками [7]. Таким образом, выработка ИЛ-10, как наиболее широко изученный В-клеточный регуляторный механизм, часто используется для выявления новых субпопуляций Breg. Тем не менее в последнее время появляется все больше данных и о других механизмах, с помощью которых Breg контролируют развитие иммунного ответа, таких, как выработка TGF-ß (трансформирующий фактор роста-ß), ИЛ-35, IgM, IgG4, воздействие на Т-лимфоциты путем прямых межклеточных взаимодействий и т.д. (таблица). При этом часто выявляют регуляцию иммунных процессов с использованием одновременно нескольких механизмов - например, путем продукции как ИЛ-10, так и TGF-ß, оба из которых по большому счету ин-гибируют Т-клеточный ответ [8]. Показано, что активированные липополисахаридом (ЛПС) В-клетки, несмотря на повышенный уровень экспрессии ИЛ-10, способствуют апоптозу CD4+ и инактивации CD8+ эффекторных Т-клеток именно за счет продукции TGF-ß [9, 10]. Особое внимание стоит обратить и на ИЛ-35 - еще один охарактеризованный совсем недавно ключевой иммунорегулятор-ный цитокин, вырабатываемый Breg. У генетически модифицированных мышей, В-клетки которых не экспрессируют субъединицы ИЛ-35, развивалась острая форма ЭАЭ. В случае воспаления, вызванного Salmonella typhimurium, отсутствие экспрессии ИЛ-35 В-клетками приводило к увеличению пролиферации Th1 и повышению количества макрофагов в селезенке [11]. В другом независимом исследовании показано, что стимулированные ИЛ-35 В-клетки вырабатывали ИЛ-35 и могли ингибировать экспериментальный увеит при адоптивном переносе [12]. Доказана важная роль Breg в поддержании баланса и функций естественных киллерных Т-лимфоцитов
типа 1 (invariant natural killers, iNKT), необходимых для поддержания толерантности к антигенам организма при аутоиммунных заболеваниях [13].
Как видно из таблицы, упомянутые механизмы действуют в основном на субпопуляции Т-лимфоцитов с провоспалительными свойствами, ингибируя их дифференцировку и развитие, тем не менее наблюдаются и другие эффекты Breg (например, ослабление активации системы комплемента и удаление апоптотических телец), которые в итоге также ведут к снижению силы иммунных реакций
[14].
В функционировании Breg принимают участие такие молекулы, как CD40, TLR, В-клеточный рецептор, CD19, CD1d и др. [14]. Мембранный рецептор CD40, активированный соответствующим лигандом (CD40L, присутствующий на мембране эффекторных Т-клеток), способен стимулировать каскадные реакции. Тем самым CD40 вовлечен в развитие В-клеток памяти, переключение классов иммуноглобулинов и формирование герминативных центров. Его участие в функционировании регуляторных В-клеток показано на В-лимфоцитах мыши и человека. Активация В-клеток в присутствии лиганда или активированных Т-клеток инициировала выработку ИЛ-10 и способствовала началу процесса регенерации при ЭАЭ; и наоборот, блокирование рецептора или его элиминация (CD40-/-) делали невозможным синтез ИЛ-10.
Известно, что Толл-подобные рецепторы (TLR) распознают большое разнообразие молекулярных эпитопов и играют важную роль в передаче сигналов во врожденном и адаптивном иммунитете. Стимуляция TLR соответствующими антигенами увеличивает выживаемость мышей в моделях СКВ и ЭАЭ в сравнении с контрольной группой, не получавшей стимулирующий агент; при этом наблюдается также уменьшение пролиферации Т-клеток и выделение ими провоспалительных цитокинов [40]. В in vitro исследованиях на В-клетках селезенки и периферической крови человека стимуляция антигенами TLR индуцировала выработку ИЛ-10, наибольший эффект вызывала стимуляция липополисахаридом и CpG (лиганды TLR4 и TLR9 соответственно) [22]. Изучена также роль BCR, CD19 и других поверхностных маркеров В-клеток в индукции регулятор-ного фенотипа. Показано, что активация рецепторов приводит к выработке ИЛ-10, а также к снижению силы клинических проявлений исследуемых заболеваний на животных моделях. Отсутствие же этих молекул заметно нарушает способность В-клеток регулировать иммунные реакции [14]. Повышенный уровень экспрессии В- и Т-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA) или лиганда рецептора программиру-
Механизмы функционирования В-регуляторных клеток
Регуляторный механизм Эффект Экспериментально подтверждено на В-клетках
мыши человека
Выработка ИЛ-10 Ингибирование пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов ✓ [15] ✓ [3]
Ингибирование дифференцировки Т-хелперов 1 и 17 ✓ [4, 16] ✓ [3, 17]
Индукция пролиферации Т-регуляторных клеток ✓ [18-21] ✓
Ингибирование выработки ФНО-а1 моноцитами ✓ [22]
Ингибирование цитотоксической активности Т-лимфоцитов ✓ [23]
Ингибирование дифференцировки Т-фолликулярных хелперов (ТГН) и В-клеток ✓ [24]
Выработка TGF-P Ингибирование дифференцировки Т-хелперов 1 и АПК ✓ [9, 11]
Индукция пролиферации Т-регуляторных клеток ✓ [24, 25] ✓ [26]
Регуляция активности макрофагов ✓ [27]
Ингибирование дифференцировки Т-фолликулярных хелперов (ТГН) и В-клеток ✓ [24]
Выработка ИЛ-35 Ингибирование активации макрофагов и провоспалительных Т-лимфоцитов ✓ [11]
Выработка ^М Индукция удаления апоптотических телец ✓ [28]
Подавление аллергического ответа Т-хелперов 2 ✓ [29]
Межклеточные взаимодействия Ингибирование пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов ✓ [30, 31] ✓ [32]
GITRL2 Индукция пролиферации Т-регуляторных клеток ✓ [33]
Выработка IgG4 Ослабление активации системы комплемента ✓ [34]
Экспрессия В^А3 Индукция пролиферации и активация Т-регуляторных клеток ✓ [35]
В^А/НУЕМ4 Взаимодействие? Ингибирование Т-клеточной активации? Ингибирование В-клеточной пролиферации? ✓ [36]
Экспрессия PD-L15 Подавление воспалительного ответа путем ингибирования Т-фолликулярных хелперов (ТГН) и уменьшения выработки антител ✓ [37]
Индукция пролиферации Т-регуляторных клеток? ✓ [38]
Ингибирование CD8+? Ингибирование CD4+? Ингибирование АПК? ✓ [23, 39]
1 - ФНО-а, фактор некроза опухолей а;
2 - GITRL (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-related ligand) - лиганд глюкокортикоид-индуциро-ванного рецептора фактора некроза опухолей;
3 - BTLA, В- и Т-лимфоцитарный аттенюатор;
4 - HVEM (herpes virus entry mediator) - медиатор входа вируса герпеса;
5 - PD-L1 (Programmed death-1-ligand) - лиганд программируемой гибели клеток-1.
емой смерти (PD-L1) на определенных популяциях В-регуляторных клеток может приводить к уменьшению воспалительного ответа путем ингибирова-ния эффекторных Т- и В-клеток через взаимодействие с HVEM или PD-рецептором соответственно [23, 35, 41]. Приведенные примеры показывают, насколько улучшилось понимание множественных ролей В-регуляторных клеток при условии, что Breg способны взаимодействовать со многими клетками иммунной системы для обеспечения подавления иммунного ответа (рис. 1). Нарушение функций В-регуляторных клеток и их количества чаще всего связано с аутоиммунными заболеваниями.
Становится понятным, что функционирование данной субпопуляции лимфоцитов должно строго контролироваться организмом, начиная с восприятия ими провоспалительных сигналов в своем микроокружении и заканчивая жестким контролем их дифференцировки и развития. Тем не менее, до сих пор неизвестно, всегда ли субпопуляция Breg присутствует в организме или ее развитие индуцируется сигналами извне. Хотя очевидно, что В-лимфоциты выполняют множество функций и в здоровой иммунной системе, и при заболеваниях, они играют как патологическую, так и защитную роль в аутоиммунных процессах, инфекции и аллергии [42].
Рис. 1. Механизмы функционирования В-регуляторных клеток, их влияние на клетки иммунной системы. Регу-ляторные В-клетки продуцируют противовоспалительные цитокины, индуцирующие образование регуляторных Т-клеток и поддерживающие функционирование инвариантных естественных киллерных Т-лимфоцитов ^КТ) -обозначено черными стрелками. Продуцируемые Вгед интерлейкины (ИЛ) ингибируют дифференцировку Т-фолликулярных хелперов, Т-хелперов 1 и 17, ингибируют цитотоксическую активность Т-лимфоцитов (CD8+), ингибируют выработку провоспалительных цитокинов моноцитами и дендритными клетками (красные стрелки). Также регуляторные В-клетки уменьшают воспаление путем прямого межклеточного контакта, через экспрессию В- и Т- лимфоцитарного аттенюатора (В^А), лигандов рецептора программируемой смерти (PD-L1), выработкой 1дМ, IgG4 и др.
ФЕНОТИП И ПРОИСХОЖДЕНИЕ В-РЕГУЛЯТОРНЫХ КЛЕТОК
Другой важный вопрос при изучении В-регулятор-ных клеток - определение их фенотипа. На сегодняшний день описано множество различающихся субпопуляций Breg, сходных фенотипически и функционально. Обусловлены ли наблюдаемые между этими субпопуляциями отличия влиянием иммунологического окружения или действительно изначально существуют линии В-регуляторных клеток различного происхождения до сих пор не ясно. У мышей популяции В-регуляторных клеток составляют до 5% от общего пула В-клеток в селезенке и лимфатических узлах, при этом при развитии воспалительных ответов (например, при ЭАЭ [43],
индуцированном коллагеном артрите [21] или гельминтозе [44]) их количество значительно возрастает. У мышей выделяют три основных субпопуляции В-регуляторных клеток: T2-MZP (transitional 2 marginal-zone precursor) CD19+CD21highCD23highIgMhigh [31], CD19+CD5+CD1dhigh [45], Tim-1+ В-клетки [46]. У человека В10-клетки составляют менее 1-2% от общего числа В-клеток крови. Среди Breg человека можно выделить CD19+CD24hiCD38hiCD1dhi и CD19+CD24hiCD27+ [22]. Как связано между собой развитие и дифференцировка данных субпопуляций не установлено. Хотя идентификация выработки ИЛ-10 была хорошим подходом к определению супрессорных В-клеток, многие поверхностные молекулы-маркеры, необходимые для более точной
характеристики субпопуляции, могут по-разному экспрессироваться при активации иммунного ответа, что затрудняет изучение Breg в различных экспериментальных условиях, часто ведущих к изменению фенотипа подтипов Breg. Решением данной проблемы может стать идентификация Breg-специфичного транскрипционного фактора, с помощью которого можно ответить на вопрос, принадлежат ли данные клетки к одной линии развития. На сегодня можно предположить две модели развития Breg. Согласно одной из них, регуляторные В-клетки, подобно Treg, представляют собой обособленную линию В-клеток со специфичным набором факторов контроля экспрессии генов, ответственных за их способность к подавлению иммунных реакций. Вторая теория заключается в том, что в ответ на определенные стимулы В-лимфоциты подвергаются фенотипическим перестройкам для подавления местного воспаления. Несмотря на исследования, проведенные на мышах и человеке, обнаружить специфичный транскрипционный фактор пока не удалось. Невозможность идентификации подобного рода маркеров, а также гетерогенность фенотипов Breg указывают на то, что супрессорные В-клетки не являются отдельной линией развития, т.е. любая В-клетка потенциально может дифференцироваться в регуляторную под воздействием внешних факторов [8]. Показано даже, что в дополнение к ранее описанным субпопуляциям Breg, плазмобласты могут также подавлять воспалительные реакции. У мышей, лишенных плаз-мобластов путем генетического удаления транскрипционных факторов Irf4 и Prdml (Blimpl), необходимых для дифференцировки плазматических клеток, развивалась острая форма ЭАЭ [7]. Это не первый случай, когда В-клетки, вырабатывающие антитела, выполняют также регуляторную функцию: CD138+ плазматические клетки, продуцирующие ИЛ-10 и ИЛ-35, подавляли провоспалительные реакции при ЭАЭ и инфекции, вызванной Salmonella enterica [11]. Более того, ранее были описаны В10-клетки в селезенке, которые подвергались дифференцировке в продуцирующие антитела плазмобласты после стимуляции как in vivo, так и in vitro [47]. Были высказаны идеи о наличии связи между CD19+CD24hlCD38hi В-клетками, выполняющими регуляторные функции и секретирующими ИЛ-10 плазмобластами у человека. Такое предположение наводит на мысль о сходном векторе дифференцировки - развитии в плазматические клетки - Breg в организме мышей и человека. Идея о том, что вырабатывающие антитела клетки являются также регуляторами иммунных реакций, плохо сочетается с современным представлением о том, что плазматические клетки вызывают воспалительный ответ, продуцируя анти-
тела, которые часто бывают патогенными в контексте аутоиммунных заболеваний или аллергии. Поэтому возможно, что определенная субпопуляция плазмо-бластов вырабатывает антитела и тем самым поддерживает возможность регуляции воспалительных реакций. Такое предположение подтверждается данными о том, что дефицит Вс16 - транскрипционного фактора, необходимого для пролиферации В-клеток в терминальных центрах, не влиял на развитие регу-ляторных плазмобластов [7].
Согласно недавним исследованиям, незрелые В-клетки, зрелые В-клетки и плазмобласты способны к дифференцировке в ИЛ-10-продуцирующие Breg в организме мышей и человека. Это подтверждает предположение о том, что для дифференци-ровки регуляторных В-клеток необходим не специфичный транскрипционный фактор, а скорее среда, в которой находится В-лимфоцит. Таким образом, поиск стимулов, необходимых для приобретения В-клеткой регуляторных функций, становится важным для оценки происхождения Breg. Тем не менее, недавно показано, что и провоспалительные цитоки-ны могут вызывать дифференцировку регуляторных В-клеток, вырабатывающих ИЛ-10 [8].
РОЛЬ РЕГУЛЯТОРНЫХ В-КЛЕТОК В РАЗВИТИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА
Существуют убедительные доказательства того, что количество Breg и их способность к подавлению иммунного ответа возрастают при воспалении. Известно, что они присутствуют у «наивных» мышей, но число их увеличивается при развитии некоторых аутоиммунных заболеваний [31, 48]. Более того, установлено, что Breg участвуют в подавлении воспаления при аутоиммунных патологиях, например, в отсутствие Breg в животной модели РС развиваются более тяжелые и острые формы ЭАЭ [4, 6]. Недавно было показано, что количество регулятор-ных В-клеток увеличивается в ответ на выделение провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р и ИЛ-6 после индукции артрита [49]. Выделение этих цитокинов у мышей с артритом контролируется сообществом бактерий в кишечнике. Ранее роль микробиоты уже была показана при дифференцировке про-артритогенных ТЫ7 [50]. У выросших в нестерильных условиях мышей, В-клетки которых не экс-прессируют ИЛ-1Ш или ИЛ-6И, развивается острая форма артрита [49]. Таким образом, можно предположить, что пролиферация Breg повышается в ответ на ИЛ-1Р и ИЛ-6 для предотвращения неконтролируемой амплификации провоспалительных лимфоцитов, таких, как ТЫ7. Другие воспалительные цито-кины, необходимые для дифференциации фенотипа ТЫ7 - ИЛ-21 и гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор (granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) вместе с ИЛ-15, - также играют важную роль в развитии Breg [51, 52]. Идентифицированы различные источники цитокинов, которые могут вызвать повышение выработки ИЛ-10 В-клетками. Миелоидные клетки лимфатических сосудов и селезенки, продуцирующие ИЛ-6 и ИЛ-1Р, ответственны за увеличение количества Breg при артрите, в то время как CD4+ Т-клетки селезенки, вырабатывающие ИЛ-21, активируют Breg при экспериментальном артрите [49, 52]. С другой стороны, введение мышам противовоспалительного цитокина ИЛ-35 увеличивало популяцию В-клеток, экспрессирующих ИЛ-10 и ИЛ-35, и тем самым подавляло развитие увеита [53]. Однако стоит учитывать, что ИЛ-35 не экспрессируется постоянно, а индуцируется в ответ на воспаление [54].
Хотя перечисленные цитокины явно играют важную роль в пролиферации Breg, нельзя забывать о том, что при развитии иммунного ответа В-клеточные рецепторы (B-cell receptor, BCR) необходимы также для индукции Breg. У мышей линии MD4, BCR которых специфичен к куриному лизоци-мому (HEL - hen egg lysozyme), нарушена активация Breg при развитии ЭАЭ. Было показано, что химерные животные с В-клетками MD4 или В-клетками, неспособными к продукции ИЛ-10, развивают более тяжелые формы ЭАЭ и не способны к восстановлению [4]. Также В-клетки MD4 выделяют меньше ИЛ-10, а число самих В10-клеток меньше, чем у мышей дикого типа [45, 55]. О важности правильного узнавания BCR в Breg свидетельствуют результаты, полученные с использованием мышей со специфичной делецией молекул стромального взаимодействия 1 (STIM-1, stromal interaction molecule 1) и STIM-2 в В-клетках. Эти молекулы необходимы для регуляции поступления кальция в цитозоль В-клеток после взаимодействия BCR с антигеном. У мышей, В-лимфоциты которых лишены STIM-1 и STIM-2, наблюдается снижение продукции ИЛ-10 после стимуляции аутоантигеном МОГ (миелин-олигоден-дроглиоцитарный гликопротеин) [56]. Эти данные показывают, что антигенспецифичное узнавание В-клеточного рецептора важно для функционирования и пролиферации Breg. В ответ на распознавание В-клеточного рецептора при развитии иммунного ответа В-клетки могут дифференцироваться в регуляторные или вырабатывающие антитела клетки.
Значимость воспалительного ответа в диффе-ренцировке Breg поднимает вопрос о месте их созревания. На сегодняшний день в большинстве работ изучали популяции В-клеток в селезенке. Однако Breg выявлены также в лимфатических
сосудах, близких к месту воспаления, при колите и ЭАЭ [7, 48]. Более того, регуляторные В-клетки могут развиваться и приобретать способность к подавлению иммунного ответа вне селезенки, а именно, в лимфатических сосудах (при этом удаление селезенки не влияет на их появление) [7]. Все эти данные поддерживают теорию, согласно которой Breg индуцируются под влиянием воспалительного окружения, что противоречит ранее опубликованным результатам, характеризующим селезенку как основное место развития регулятор-ных В-клеток.
В-КЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ В РАЗВИТИИ АУТОИММУННЫХ ПАТОЛОГИЙ
Рассеянный склероз (РС)
Популяция регуляторных В-клеток также участвует в патогенезе РС, занимающего особое место в списке аутоиммунных патологий и являющегося одним из наиболее социально и экономически значимых неврологических заболеваний современности. РС возникает в основном у лиц среднего возраста, за 10-15 лет приводит к практически полной потере трудоспособности, а при недостаточно эффективном и своевременном лечении и к летальному исходу. Длительное время ведущая роль в развитии РС отводилась Т-клеточному звену иммунитета. Однако в настоящее время существует множество данных, указывающих на важную роль В-клеток в патогенезе РС [57, 58]. У пациентов даже обнаружены каталитические антитела, гидролизующие основной белок миелина - один из знаковых аутоантигенов РС [59, 60]. И хотя этиология РС до сих пор не до конца ясна, в качестве факторов, связанных с его возникновением, наряду с генетической предрасположенностью, гормональным статусом и климатическими условиями, особое внимание уделяется бактериальным и вирусным инфекциям. Считается, что молекулярная мимикрия и кросс-реактивность могут лежать в основе механизмов вирусной индукции заболевания. Еще в 2003 г. было показано кросс-реактивное узнавание моноклональным Т-клеточным рецептором ядерного антигена вируса Эпштейна-Барр (EBNA) и аутоан-тигенного пептида основного белка миелина (ОБМ) [61]. Позже обнаружили и подтвердили наличие кросс-реактивности и у аутоантител к белку LMP1 вируса Эпштейна-Барр и ОБМ [62, 63]. При ЭАЭ Breg могут ингибировать аутоиммунные Т-клеточные ответы, замедляя дифференцировку провоспалитель-ных Т-хелперов 1, специфичных к аутоантигенам ЦНС [57]. Отсутствие же Breg приводит к обострению реакций иммунной системы. Как уже упоминалось ранее, у мышей с ЭАЭ, лишенных В10-клеток,
развивалась острая форма болезни без ремиссии [4]. Регуляторные функции В-клеток, вырабатывающих ИЛ-10, подтверждены результатами исследования, в котором адоптивный перенос В-клеток дикого типа уменьшал тяжесть проявлений ЭАЭ, в отличие от переноса В-лимфоцитов ИЛ-10-/- от мышей линии цМТ. В данном эксперименте В-клетки мышей первой группы вырабатывали ИЛ-10. Недавно охарактеризовали связь между В- и Т-регуляторными клетками в развитии патологии при ЭАЭ [43]. Адоптивно перенесенные В10-клетки действительно прямо влияли на патогенез ЭАЭ, как и в работе М. Янга [64] при этом их количество увеличивалось в селезенке, но не в ЦНС,
что соответствует представлениям о наличии у них регуляторных функций. Более того, перенос активированных антигеном В10-клеток в мышей дикого типа сильно замедлял инициацию ЭАЭ, однако В10-лимфоциты не могли ингибировать дальнейшую прогрессию ЭАЭ. В то же время количество регуляторных Т-клеток в ЦНС заметно увеличивалось при развитии заболевания, и этот процесс влиял на течение ЭАЭ на поздних стадиях. На основании этих данных можно предположить, что Breg играют ведущую роль на ранних стадиях болезни, в то время как Treg выполняют регуляторные функции при дальнейшем развитии заболевания.
Рис. 2. Участие регуляторных В-клеток в патогенезе рассеянного склероза. При развитии заболевания В-клеточное звено наряду с продукцией аутоантител, презентацией аутоантигенов и активацией Т-клеточного ответа способно подавлять развитие аутоиммунной реакции. В мышиных моделях и у пациентов с РС выявлены различные субпопуляции регуляторных В-клеток с соответствующими поверхностными маркерами. В большинстве случаев иммуносупрессирующая функция Breg выполняется за счет продукции ИЛ-10, ИЛ-35, TGF-P и прямых межклеточных взаимодействий
На модели ЭАЭ показано, что регуляторные В-клетки вовлечены в развитие патологического процесса. Уровни продукции ИЛ-10 В-лимфоцитами периферической крови больных РС впервые были определены в 2007 г. [65]. Как в группе с рецидивно-ремиттирующим, так и со вторично-прогрессирующим РС выявлен значительно более низкий уровень выработки ИЛ-10 В-клетками, стимулированными в присутствии лиганда CD40, чем у здоровых доноров. Аналогичный эффект наблюдали при стимуляции В-клеток CpG [66]. Таким образом, установлено нарушение выработки ИЛ-10 и функций регулятор-ных В-клеток из периферической крови пациентов РС. Показано, что, помимо продукции ИЛ-10, регу-ляторные В-клетки вовлечены в развитие РС путем продукции ИЛ-35 и TGF-P, а также способны увеличивать экспрессию Foxp3 и CTLA-4 в регуляторных Т-клетках в результате прямого клеточного контакта [11, 32].
Таким образом, В-клетки могут выполнять двойственные функции в развитии процесса демиелиниза-ции (возможно как положительное, так и отрицательное влияние на иммунные реакции), однако их роль в патогенезе РС хорошо прослеживается (рис. 2).
Системная красная волчанка (СКВ)
Системная красная волчанка - хроническое аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся широким спектром клинических проявлений. Опасность СКВ заключается в возможности одновременного поражения многих жизненно важных органов, что приводит либо к смерти, либо к хроническому ухудшению здоровья [67]. На разных стадиях заболевания, зачастую еще до возникновения клинических симптомов, наблюдается повышение титра аутореактивных антител, таких, как анти-ДНК-, анти-ядерные-, анти^о-, антика-, анти^т-, анти-RNP- и анти-фосфолипидные антитела [68, 69]. При этом обнаружение аутореактивных антител не считается достаточным критерием для начала развития заболевания, следовательно, важную роль могут играть и другие факторы - генетические и экзогенные [67]. Причины СКВ до сих пор неясны, хотя существующая точка зрения о большом вкладе апоптоза в патогенез позволяет объяснить, почему иммунная система реагирует преимущественно на внутренние антигены. Аутоантигены высвобождаются клетками, которые подверглись апоптозу и некрозу. Нарушения в устранении апоптотических клеток, описанные при данном заболевании, могут приводить к их аномальному поглощению макрофагами. Те, в свою очередь, представляют ранее внутриклеточные антигены Т- и В-клеткам, запуская тем самым аутоиммунный процесс [70]. Цитокиновый
статус организма также влияет на развитие заболевания. У большинства пациентов с активной формой СКВ наблюдается повышение экспрессии интер-ферона-альфа (ИФН-а), который может усиливать функционирование антигенпрезентирующих клеток и активацию Т-клеток [71].
Известно, что регуляторные В-клетки важны для подавления СКВ (рис. 3). На мышиных моделях показано, что две независимые популяции регуля-торных В-клеток - CD1dhiCD5+ и CD21hiCD23hi Т2 MZP - играют защитную роль при развитии заболевания, а их активация способствует выживанию животных [20, 72]. При этом вопрос о участии регуля-торных В-клеток в патогенезе СКВ у человека остается открытым. Показано, что количество регулятор-ных В-клеток при развитии патологии возрастает [22] и даже коррелирует с тяжестью заболевания [73]. Однако противовоспалительное функционирование популяции CD19+CD24hiCD38hi нарушается по мере развития заболевания [17].
Ревматоидный артрит (РА)
Ревматоидный артрит - заболевание с неизвестной этиологией, которое проявляется поражением соединительной ткани и суставов в результате аутоиммунного воспалительного ответа. В патогенезе ревматоидного артрита участвует множество клеток иммунной системы, а также различные цитокины и метаболиты арахидоновой кислоты. Роль В-клеток в данном заболевании ассоциируется прежде всего с продукцией аутоантител к Fc-домену IgG (ревматоидные факторы), а также аутоантител к циклическому цитруллинированному пептиду, карбамилиро-ванным белкам и др. [74, 75]. Роль же регуляторных В-клеток долгое время оставалась недостаточно изученной.
Основными эффекторными молекулами регуля-торных В-клеток при развитии РА являются ИЛ-10, ИЛ-35, а также TGF-p. ИЛ-10 - типичный противовоспалительный цитокин, его влияние на течение ревматоидного артрита принято считать благоприятным, так как он ингибирует действие аутоиммунных ТЫ7 и снижает продукцию ИЛ-17 клетками иммунной системы, препятствуя разрушению сустава [76-79]. ИЛ-35 - еще один иммуносупрессорный цитокин, однако данные о его влиянии на течение ревматоидного артрита противоречивы. В одних исследованиях выявлено протективное действие ИЛ-35 на развитие РА путем уменьшения продукции ИЛ-17 и ИФН-у, а также ингибирования VEGF [80, 81]. В других предполагается, что ИЛ-35 обладает про-воспалительным действием и напрямую участвует в патогенезе данного заболевания, причем его концентрация в плазме крови снижается при лечении
Рис. 3. Участие ре-гуляторных В-клеток в развитии системной красной волчанки. При развитии заболевания В-клетки наряду с продукцией аутоантител к внутриядерным аутоан-тигенам участвуют и в регуляции аутоиммунного воспаления. В мышиных моделях и у пациентов с СКВ выявлены различные субпопуляции регу-ляторных В-клеток с соответствующими поверхностными маркерами, количество которых увеличивается в ходе болезни. В животных моделях выявлена протективная роль Breg.У больных СКВ механизм участия Breg в развитии воспаления пока полностью не известен
[82, 83]. Действие TGF-P нельзя назвать однозначно иммуносупрессорным и благоприятным при РА, хотя этот цитокин и характерен, например, для ре-гуляторных Т-клеток и усиливает экспрессию их основного регулятора - транскрипционного фактора FOXP3 [84]. На животных моделях РА (коллаген-ин-дуцированный артрит у мышей и крыс, иммунизированных коллагеном типа 2, а также трансгенные по ФНО-а мыши) обнаружено значительное повышение уровня TGF-P по сравнению с неиммунизи-рованными контрольными животными. Более того, повышение количества данного цитокина сопровождалось привлечением и неправильной дифферен-цировкой мезенхимальных стволовых клеток и пре-остеобластов в субхондральной зоне костного мозга, что способствовало дегенерации сустава. При этом ингибирование TGF-P уменьшало количество этих клеток в данной зоне, снижало гипертрофию хондро-цитов и замедляло деградацию сустава [85]. Однако в аналогичном исследовании ингибирование TGF-P в мышиной модели РА (коллаген-индуцированный артрит) практически ни на что не влияло. При этом в лимфоидных клетках из образцов тканей пациен-
тов с РА была зафиксирована повышенная активность этого цитокина [86]. В параллельных исследованиях показано, что у пациентов с РА количество регуляторных клеток CD19(+)TGFP(+) Bregs ниже, чем у здоровых доноров [87].
Оценка прямого влияния регуляторных В-клеток на течение ревматоидного артрита является непростой задачей, так как при РА, как и при других аутоиммунных заболеваниях, существуют популяции Breg, которые различаются поверхностными маркерами. При этом, по-видимому, фенотипически различные Breg могут выполнять разные функции в патогенезе РА (рис. 4). Показано, что уровень CD19+CD5+CD1dhl снижен при РА. При этом гран-зимпродуцирующие В-клетки CD19+CD5+GzmB+ могут быть участниками патогенеза данного заболевания [88]. Обнаружено, что уровень ИЛ-10+ В-клеток при ревматоидном артрите остается таким же, как у здоровых доноров. Однако индукция таких клеток из CD19+ В-лимфоцитов, отобранных у больных пациентов, при помощи CpG дезокси-олигонуклеотида и CD40L происходит легче, чем у здоровых доноров. При этом обнаружена отрица-
Рис. 4. Участие регуляторных В-клеток в развитии ревматоидного артрита. При развитии РА В-клетки наряду с продукцией аутоантител участвуют и в регуляции аутоиммунного воспаления. У пациентов с РА обнаружены три основных субпопуляции регуляторных В-клеток. CD19+CD24hlCD38hl участвуют в подавлении воспалительного ответа путем ингибирования активности ^17 и снижения уровня ИФН-у и ФНО-а ИЛ-10-зависимым путем. Механизм и роль субпопуляций CD19+CD5+CD1 dhl и CD19+TGF-P+ в развитии РА до сих пор точно не установлены. На животных моделях показана протективная роль ИЛ-10. Участие ИЛ-35 и TGF-P остается под вопросом
тельная корреляция между количеством индуцированных ИЛ-10+ B-клеток и тяжестью заболевания согласно индексу DAS28 (disease activity score in 28 joints) [89]. Анализ потенциальных предшественников ИЛ-10+ B-клеток - популяций CD19+TGF-P+ и CD19+FOXP3+, выявил снижение численности обеих популяций у пациентов с ревматоидным артритом. Однако только FOXP3+-популяция обратно коррелировала с тяжестью заболевания [87]. Показано также, что ИЛ-10+ B-клетки нельзя рассматривать как отдельную популяцию, а число таких клеток обратно коррелирует с тяжестью заболевания,
особенно, в течение первых 5 лет после постановки диагноза [90]. Обнаружено, что CD19+CD24hiCD38hi В-клетки ингибируют продукцию ИФН-у и ФНО-а CD4+ Т-клетками. Более того, CD19+CD24hiCD38hi препятствуют дифференцировке CD4+ Т-клеток в ТЫ и ТЫ7, ассоциированные с ревматоидным артритом. Количество регуляторных В-клеток этого фенотипа снижено в активной фазе заболевания [3]. Противоречивые результаты получены при изучении CD19+CD24hiCD38hi В-клеток. Уровень этих клеток повышен при ревматоидном артрите, что опять же указывает на разнообра-
зие регуляторных В-клеток и их различные функции [91]. Отметим, что повышение концентрации клеток нельзя однозначно расценивать как сигнал того, что они способствуют прогрессии заболевания, поскольку это можно трактовать как компенсаторную реакцию организма. Предполагается, что ИЛ-10+ В-клетки составляют часть популяции CD19+CD24hlCD38hl В-клеток, и эти данные соответствуют ранее полученным результатам [17, 91]. Если сравнивать популяцию CD19+CD24hlCD38hl со всеми CD19+ В-клетками, то в этой популяции повышено количество ИЛ-10-продуцирующих клеток [17, 91]. Не найдено закономерности между уровнем ИЛ-10+ В-клеток и концентрацией провоспалитель-ных цитокинов в сыворотке больных ревматоидным артритом, но количество этих клеток обратно пропорционально длительности симптомов и числу пораженных (опухших) суставов. Отметим обнаруженную гетерогенность ИЛ-10+ В-клеток, часть которых продуцировала меньше ИЛ-10 и слабее ингибировала пролиферацию CD3+ лимфоцитов [91].
Общая картина исследований регуляторных В-клеток при РА скорее свидетельствует о их имму-носупрессорной роли. Однако, принимая во внимание результаты описанных выше работ, можно сделать вывод, что регуляторные В-клетки весьма гетеро-генны (даже в рамках одной популяции) и далеко не всегда однозначно влияют на течение ревматоидного артрита. Проведение дополнительных исследований позволит точно сказать о функции регулятор-ных В-клеток в патогенезе ревматоидного артрита. Отметим, что оценка влияния этих клеток затрудне-
на не только их гетерогенностью, но также их малым числом и комплексным действием их эффекторных молекул.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
За последнее десятилетие ключевая роль регулятор-ных элементов В-клеточного звена в поддержании иммунотолерантности, контроле и подавлении воспалительного ответа была подтверждена в многочисленных независимых исследованиях. Некоторая разрозненность данных и отсутствие однозначного фенотипического портрета этих клеток во многом обусловлены большой гетерогенностью их субпопуляций. Несмотря на множество вопросов о точном механизме регуляции, очевидно, что нарушения в количестве и функционировании Breg могут приводить к возникновению целого ряда иммунологических патологий, среди которых особенно выделяется рак, аутоиммунные и хронические инфекционные заболевания. Таким образом, дальнейшее выяснение роли В-клеточного звена в регуляции воспалительного ответа поможет не только понять этиологию аутоиммунных патологий, но и разработать подходы к терапевтическому использованию регуляторных В-клеток.
Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 17-74-30019 «Структурные и кинетические особенности презентации антигенов как ключ к пониманию механизмов индукции аутоиммунных патологий и лимфомогенезиса».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Katz S.I., Parker D.,Turk J.L. // Nature. 1974. V. 251. № 5475. P. 550-551.
2. Wolf S.D., Dittel B.N., Hardardottir F., Janeway C.A. // J. Exp. Med. 1996. V. 184. № 6. P. 2271-2278.
3. Flores-Borja F., Bosma A., Ng D., Reddy V., Ehrenstein M.R., Isenberg D.A., Mauri C. // Sci. Transl. Med. 2013. V. 5. № 173. P. 173ra123.
4. Fillatreau S., Sweenie C.H., McGeachy M.J., Gray D., Anderton S.M. // Nat. Immunol. 2002. V. 3. № 10. P. 944-950.
5. Couper K.N., Blount D.G., Riley E.M. // J. Immunol. 2008. V. 180. № 9. P. 5771-5777.
6. Carter N.A., Vasconcellos R., Rosser E.C., Tulone C., Munoz-Suano A., Kamanaka M., Ehrenstein M.R., Flavell R.A., Mauri C. // J. Immunol. 2011. V. 186. № 10. P. 5569-5579.
7. Matsumoto M., Baba A., Yokota T., Nishikawa H., Ohkawa Y., Kayama H., Kallies A., Nutt S.L., Sakaguchi S., Takeda K., et al. // Immunity. 2014. V. 41. № 6. P. 1040-1051.
8. Rosser E.C., Mauri C. // Immunity. 2015. V. 42. № 4. P. 607-612.
9. Tian J., Zekzer D., Hanssen L., Lu Y., Olcott A., Kaufman D.L. // J. Immunol. 2001. V. 167. № 2. P. 1081-1089.
10. Parekh V.V., Prasad D.V., Banerjee P.P., Joshi B.N., Kumar A., Mishra G.C. // J. Immunol. 2003. V. 170. № 12. P. 5897-5911.
11. Shen P., Roch T., Lampropoulou V., O'Connor R.A., Stervbo U., Hilgenberg E., Ries S., Dang V.D., Jaimes Y., Daridon C., et al. // Nature. 2014. V. 507. № 7492. P. 366-370.
12. Wang R.X., Yu C.R., Dambuza I.M., Mahdi R.M., Dolinska M.B., Sergeev Y.V., Wingfield P.T., Kim S.H., Egwuagu C.E. // Nat. Med. 2014. V. 20. № 6. P. 633-641.
13. Bosma A., Abdel-Gadir A., Isenberg D.A., Jury E.C., Mauri C. // Immunity. 2012. V. 36. № 3. P. 477-490.
14. Rincón-Arévalo H., Sanchez-Parra C.C., Castaño D., Yassin L., Vásquez G. // Int. Rev. Immunol. 2016. V. 35. № 2. P. 156-176.
15. Wei B., Velazquez P., Turovskaya O., Spricher K., Aranda R., Kronenberg M., Birnbaumer L., Braun J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 6. P. 2010-2015.
16. Lampropoulou V., Hoehlig K., Roch T., Neves P., Calderón Gómez E., Sweenie C.H., Hao Y., Freitas A.A., Steinhoff
U., Anderton S.M., et al. // J. Immunol. 2008. V. 180. № 7. P. 4763-4773.
17. Blair P.A., Noreña L.Y., Flores-Borja F., Rawlings D.J., Isenberg D.A., Ehrenstein M.R., Mauri C. // Immunity. 2010. V. 32. № 1. P. 129-140.
18. Mann M.K., Maresz K., Shriver L.P., Tan Y., Dittel B.N. // J. Immunol. 2007. V. 178. № 6. P. 3447-3456.
19. Wei B., McPherson M., Turovskaya O., Velazquez P.,
Fujiwara D., Brewer S., Braun J. // Clin. Immunol. 2008. V. 127. № 3. P. 303-312.
20. Watanabe R., Ishiura N., Nakashima H., Kuwano Y., Okochi H., Tamaki K., Sato S., Tedder T.F., Fujimoto M. // J. Immunol. 2010. V. 184. № 9. P. 4801-4809.
21. Mauri C., Gray D., Mushtaq N., Londei M. // J. Exp. Med. 2003. V. 197. № 4. P. 489-501.
22. Iwata Y., Matsushita T., Horikawa M., Dilillo D.J., Yanaba K., Venturi G.M., Szabolcs P.M., Bernstein S.H., Magro C.M., Williams A.D., et al. // Blood. 2011. V. 117. № 2. P. 530-541.
23. Siewe B., Wallace J., Rygielski S., Stapleton J.T., Martin J., Deeks S.G., Landay A. // PLoS One. 2014. V. 9. № 4. P. e92934.
24. Huang X., Moore D.J., Mohiuddin M., Lian M.M., Kim J.I., Sonawane S., Wang J., Gu Y., Yeh H., Markmann J.F., et al. // Transplantation. 2008. V. 85. № 5. P. 675-680.
25. Lee K.M., Stott R.T., Zhao G., SooHoo J., Xiong W., Lian M.M., Fitzgerald L., Shi S., Akrawi E., Lei J., et al. // Eur. J. Immunol.
2014. V. 44. № 6. P. 1728-1736.
26. Nouel A., Pochard P., Simon Q., Segalen I., Le Meur Y., Pers J.O., Hillion S. // J. Autoimmun. 2015. V. 59. P. 53-60.
27. Reyes J.L., Wang A., Fernando M.R., Graepel R., Leung G., van Rooijen N., Sigvardsson M., McKay D.M. // J. Immunol.
2015. V. 194. № 1. P. 364-378.
28. Mizoguchi A., Mizoguchi E., Smith R.N., Preffer F.I., Bhan A.K. // J. Exp. Med. 1997. V. 186. № 10. P. 1749-1756.
29. Shimomura Y., Mizoguchi E., Sugimoto K., Kibe R., Benno Y., Mizoguchi A., Bhan A.K. // Int. Immunol. 2008. V. 20. № 6. P. 729-737.
30. Yanaba K., Bouaziz J.D., Haas K.M., Poe J.C., Fujimoto M.,Tedder T.F. // Immunity. 2008. V. 28. № 5. P. 639-650.
31. Evans J.G., Chavez-Rueda K.A., Eddaoudi A., MeyerBahlburg A., Rawlings D.J., Ehrenstein M.R., Mauri C. // J. Immunol. 2007. V. 178. № 12. P. 7868-7878.
32. Kessel A., Haj T., Peri R., Snir A., Melamed D., Sabo E., Toubi E. // Autoimmun. Rev. 2012. V. 11. № 9. P. 670-677.
33. Ray A., Basu S., Williams C.B., Salzman N.H., Dittel B.N. // J. Immunol. 2012. V. 188. № 7. P. 3188-3198.
34. van de Veen W., Stanic B., Yaman G., Wawrzyniak M., Söllner S., Akdis D.G., Rückert B., Akdis C.A., Akdis M. // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. V. 131. № 4. P. 1204-1212.
35. Huarte E., Jun S., Rynda-Apple A., Golden S., Jackiw L., Hoffman C., Maddaloni M., Pascual D.W. // J. Immunol. 2016. V. 196. № 12. P. 5036-5046.
36. Piancone F., Saresella M., Marventano I., La Rosa F., Zoppis M., Agostini S., Longhi R., Caputo D., Mendozzi L., Rovaris M., et al. // Sci. Rep. 2016. V. 6. P. 29699.
37. Khan A.R., Hams E., Floudas A., Sparwasser T., Weaver C.T., Fallon P.G. // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 5997.
38. Guan H., Wan Y., Lan J., Wang Q., Wang Z., Li Y., Zheng J., Zhang X., Shen Y., Xie F. // Sci. Rep. 2016. V. 6. P. 35651.
39. Siewe B., Stapleton J. T., Martinson J., Keshavarzian A., Kazmi N., Demarais P.M., French A.L., Landay A. // J. Leukoc. Biol. 2013. V. 93. № 5. P. 811-818.
40. Buenafe A.C., Bourdette D.N. // J. Neuroimmunol. 2007. V. 182. № 1-2. P. 32-40.
41. Xiao X., Lao X.M., Chen M.M., Liu R.X., Wei Y., Ouyang F.Z., Chen D.P., Zhao X.Y., Zhao Q., Li X. F., et al. // Cancer Discov.
2016. V. 6. № 5. P. 546-559.
42. Bao Y., Cao X. // J. Autoimmun. 2014. V. 55. P. 10-23.
43. Matsushita T., Horikawa M., Iwata Y., Tedder T.F. // J. Immunol. 2010. V. 185. № 4. P. 2240-2252.
44. Mangan N.E., van Rooijen N., McKenzie A.N., Fallon P.G. // J. Immunol. 2006. V. 176. № 1. P. 138-147.
45. Yanaba K., Bouaziz J.D., Matsushita T., Tsubata T., Tedder T.F. // J. Immunol. 2009. V. 182. № 12. P. 7459-7472.
46. Ding Q., Yeung M., Camirand G., Zeng Q., Akiba H., Yagita H., Chalasani G., Sayegh M.H., Najafian N., Rothstein D.M. // J. Clin. Invest. 2011. V. 121. № 9. P. 3645-3656.
47. Maseda D., Smith S.H., DiLillo D.J., Bryant J.M., Candando K.M., Weaver C.T., Tedder T.F. // J. Immunol. 2012. V. 188. № 3. P. 1036-1048.
48. Mizoguchi A., Mizoguchi E., Takedatsu H., Blumberg R.S., Bhan A.K. // Immunity. 2002. V. 16. № 2. P. 219-230.
49. Rosser E.C., Oleinika K., Tonon S., Doyle R., Bosma A., Carter N.A., Harris K.A., Jones S.A., Klein N., Mauri C. // Nat. Med. 2014. V. 20. № 11. P. 1334-1339.
50. Wu H.J., Ivanov I.I., Darce J., Hattori K., Shima T., Umesaki Y., Littman D.R., Benoist C., Mathis D. // Immunity. 2010. V. 32. № 6. P. 815-827.
51. Rafei M., Hsieh J., Zehntner S., Li M., Forner K., Birman E., Boivin M.N., Young Y.K., Perreault C., Galipeau J. // Nat. Med. 2009. V. 15. № 9. P. 1038-1045.
52. Yoshizaki A., Miyagaki T., DiLillo D. J., Matsushita T., Horikawa M., Kountikov E.I., Spolski R., Poe J.C., Leonard W.J., Tedder T.F. // Nature. 2012. V. 491. № 7423. P. 264-268.
53. Wang B., Dai S., Dong Z., Sun Y., Song X., Guo C., Zhu F., Wang Q., Zhang L. // PLoS One. 2014. V. 9. № 1. P. e87787.
54. Li X., Mai J., Virtue A., Yin Y., Gong R., Sha X., Gutchigian S., Frisch A., Hodge I., Jiang X., et al. // PLoS One. 2012. V. 7. № 3. P. e33628.
55. Miles K., Heaney J., Sibinska Z., Salter D., Savill J., Gray D., Gray M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. V. 109. № 3. P. 887-892.
56. Matsumoto M., Fujii Y., Baba A., Hikida M., Kurosaki T., Baba Y. // Immunity. 2011. V. 34. № 5. P. 703-714.
57. von Büdingen H.C., Palanichamy A., Lehmann-Horn K., Michel B.A., Zamvil S.S. // Eur. Neurol. 2015. V. 73. № 3-4. P. 238-246.
58. Blauth K., Owens G.P., Bennett J.L. // Front. Immunol. 2015. V. 6. P. 565.
59. Ponomarenko N.A., Durova O.M., Vorobiev I.I., Belogurov A.A., Kurkova I.N., Petrenko A.G., Telegin G.B., Suchkov S.V., Kiselev S.L., Lagarkova M.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. № 2. P. 281-286.
60. Belogurov A.A., Kurkova I.N., Friboulet A., Thomas D., Misikov V.K., Zakharova M., Suchkov S.V., Kotov S.V., Alehin A.I., Avalle B., et al. // J. Immunol. 2008. V. 180. № 2. P. 1258-1267.
61. Wekerle H., Hohlfeld R. // N. Engl. J. Med. 2003. V. 349. № 2. P. 185-186.
62. Lomakin Y., Arapidi G.P., Chernov A., Ziganshin R., Tcyganov E., Lyadova I., Butenko I.O., Osetrova M., Ponomarenko N., Telegin G., et al. // Front. Immunol. 2017. V. 8. P. 777.
63. Gabibov A.G., Belogurov A.A., Lomakin Y.A., Zakharova M.Y., Avakyan M.E., Dubrovskaya V.V., Smirnov I.V., Ivanov A.S., Molnar A.A., Gurtsevitch V.E., et al. // FASEB J. 2011. V. 25. № 12. P. 4211-4221.
64. Yang M., Deng J., Liu Y., Ko K.H., Wang X., Jiao Z., Wang S., Hua Z., Sun L., Srivastava G., et al. // Am. J. Pathol. 2012. V. 180. № 6. P. 2375-2385.
65. Duddy M., Niino M., Adatia F., Hebert S., Freedman M., Atkins H., Kim H.J., Bar-Or A. // J. Immunol. 2007. V. 178. № 10. P. 6092-6099.
66. Hirotani M., Niino M., Fukazawa T., Kikuchi S., Yabe I., Hamada S., Tajima Y., Sasaki H. // J. Neuroimmunol. 2010. V. 221. № 1-2. P. 95-100.
67. D'Cruz D.P., Khamashta M.A., Hughes G.R. // Lancet. 2007. V. 369. № 9561. P. 587-596.
68. Arbuckle M.R., McClain M.T., Rubertone M.V., Scofield R.H.,
Dennis G.J., James J.A., Harley J.B. // N. Engl. J. Med. 2003. V. 349. № 16. P. 1526-1533.
69. McClain M.T., Arbuckle M.R., Heinlen L.D., Dennis G.J., Roebuck J., Rubertone M.V., Harley J.B., James J.A. // Arthritis Rheum. 2004. V. 50. № 4. P. 1226-1232.
70. Munoz L.E., Gaipl U.S., Franz S., Sheriff A., Voll R.E., Kalden J.R., Herrmann M. // Rheumatology (Oxford). 2005. V. 44. № 9. P. 1101-1107.
71. Hua J., Kirou K., Lee C., Crow M.K. // Arthritis Rheum. 2006. V. 54. № 6. P. 1906-1916.
72. Blair P.A., Chavez-Rueda K.A., Evans J.G., Shlomchik M.J., Eddaoudi A., Isenberg D.A., Ehrenstein M.R., Mauri C. // J. Immunol. 2009. V. 182. № 6. P. 3492-3502.
73. Vadasz Z., Peri R., Eiza N., Slobodin G., Balbir-Gurman A., Toubi E. // J. Immunol. Res. 2015. V. 2015. Article ID 254245.
74. Burmester G.R., Feist E., Dörner T. // Nat. Rev. Rheumatol. 2014. V. 10. № 2. P. 77-88.
75. Verheul M.K., Fearon U., Trouw L.A., Veale D.J. // Clin. Immunol. 2015. V. 161. № 1. P. 2-10.
76. Ye L., Wen Z., Li Y., Chen B., Yu T., Liu L., Zhang J., Ma Y., Xiao S., Ding L., et al. // Arthritis Res. Ther. 2014. V. 16. № 2. P. R96.
77. Heo Y.J., Joo Y.B., Oh H.J., Park M.K., Heo Y.M., Cho M.L., Kwok S.K., Ju J.H., Park K.S., Cho S.G., et al. // Immunol. Lett. 2010. V. 127. № 2. P. 150-156.
78. Greenhill C.J., Jones G.W., Nowell M.A., Newton Z., Harvey A.K., Moideen A.N., Collins F.L., Bloom A.C., Coll R.C., Robertson A.A., et al. // Arthritis Res. Ther. 2014. V. 16. № 4. P. 419.
79. Verhoef C.M., van Roon J. A., Vianen M.E., Bijlsma J.W., Lafeber F.P. // J. Rheumatol. 2001. V. 28. № 9. P. 1960-1966.
80. Nakano S., Morimoto S., Suzuki S., Tsushima H., Yamanaka K., Sekigawa I., Takasaki Y. // Rheumatology (Oxford). 2015. V. 54. № 8. P. 1498-1506.
81. Wu S., Li Y., Yao L., Lin T., Jiang S., Shen H., Xia L., Lu J. // Int. Immunopharmacol. 2016. V. 34. P. 71-77.
82. Filkova M., Vernerova Z., Hulejova H., Prajzlerova K., Veigl D., Pavelka K., Vencovsky J., Senolt L. // Cytokine. 2015. V. 73. № 1. P. 36-43.
83. Senolt L., Sumova B., Jandova R., Hulejova H., Mann H., Pavelka K., Vencovsky J., Filkova M. // PLoS One. 2015. V. 10. № 7. P. e0132674.
84. Lu L., Barbi J., Pan F. // Nat. Rev. Immunol. 2017. V. 17. № 11. P. 703-717.
85. Xu X., Zheng L., Bian Q., Xie L., Liu W., Zhen G., Crane J.L., Zhou X., Cao X. // J. Bone Miner Res. 2015. V. 30. № 11. P. 2033-2043.
86. Gonzalo-Gil E., Criado G., Santiago B., Dotor J., Pablos J. L., Galindo M. // Clin. Exp. Immunol. 2013. V. 174. № 2. P. 245-255.
87. Guo Y., Zhang X., Qin M., Wang X. // J. Thorac. Dis. 2015. V. 7. № 3. P. 471-477.
88. Cui D., Zhang L., Chen J., Zhu M., Hou L., Chen B., Shen B. // Clin. Exp. Med. 2015. V. 15. № 3. P. 285-292.
89. Kim J., Lee H.J., Yoo I.S., Kang S.W., Lee J.H. // Yonsei Med. J. 2014. V. 55. № 5. P. 1354-1358.
90. Daien C.I., Gailhac S., Mura T., Audo R., Combe B., Hahne M., Morel J. // Arthritis Rheumatol. 2014. V. 66. № 8. P. 20372046.
91. Zheng Z., Li X., Ding J., Feng Y., Miao J., Luo X., Wu Z., Zhu P. // Mol. Med. Rep. 2015. V. 12. № 3. P. 4584-4591.
