CC BY
34В фокусе внимания - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: рамиприл при артериальной гипертонии
И.Е.Чазова, Т.В.Мартынюк, Л.Г.Ратова
Отдел системных гипертензий, ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва
Резюме
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента рассматриваются в настоящее время как одни из основных препаратов для лечения артериальной гипертонии уже на начальных стадиях заболевания. В обзоре представлены данные о применении рамиприла у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Терапия рамиприлом характеризуется хорошим антигипертензивным эффектом, улучшает состояние органов-мишеней и достоверно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. При этом лечение рамиприлом безопасно и хорошо переносится пациентами.
Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, артериальная гипертония, снижение сердечно-сосудистого риска.
In attention focus the ACE inhibitors: ramipril in patients with arterial hypertension
IE.Chazova, TVMartynjuk, L.GRatova
Department of Systemic Hypertensions, ALMyasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow
Summary
Angiotensin-converting enzyme inhibitor is one of basic drugs for treatment of arterial hypertension at first stages of the disease. This review summarizes the available data on Ramipril in hypertensive patients of high cardiovascular risk. The therapy with ACE inhibitor Ramipril are characterized the good antihypertensive efficacy and reduction of cardiovascular complications and mortality risk. The Ramipril treatment is safe and well-tolerated.
Key words: ACE inhibitor, arterial hypertension, reduction of cardiovascular risk.
Сведения об авторах:
Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. системных гипертензий, дир. Института клинической кардиологии им. АЛМясникова РКНПК Минздравсоцразвития РФ
Мартынюк Тамила Витальевна - кандидат мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ
Ратова Людмила Геннадьевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ
В настоящее время невозможно переоценить медико-социальную значимость артериальной гипертонии (АГ). Поражая около 40% взрослого населения нашей страны, она является важнейшим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний. В современных Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр, 2010 г.) снижение заболеваемости и смертности от сердечнососудистых осложнений (ССО) по-прежнему является главной целью лечения пациентов, страдающих АГ [1]. Для ее реализации в результате достижения целевого уровня артериального давления (АД) в арсенале врачей имеется пять основных классов антигипертензив-ных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) (БРА), антагонисты кальция (АК), р-адреноблокаторы (БАБ), диуретики. Результатами многоцентровых рандомизированных исследований доказано, что ни один из них не имеет существенного преимущества с точки зрения выраженности антигипертензивного эффекта.
Выбор АГП в конкретной клинической ситуации часто сложен и определяется комплексом факторов. Среди них наличие факторов риска; поражений органов-мишеней; ассоциированных клинических состояний, метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД); сопутствующих заболеваний; возможные индивидуальные реакции больного на АГП различных классов в анамнезе; вероятность лекарственных взаимодействий; социально-экономические факторы, включая стоимость лечения. В соответствии с современными рекомендациями при выборе АГП в первую очередь оцениваются эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации (табл. 1).
Место ИАПФ в современной терапии АГ
Из табл. 1 вццно, что в большинстве случаев рекомендуется назначение блокаторов ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС) - ИАПФ или БРА.
На протяжении ряда лет ИАПФ остаются одним из наиболее востребованных классов АГП. Так, в российском фармакоэпицемиологическом исследовании ПИФАГОР III, проведенном в 38 городах нашей страны в 2008 г., опрос врачей с помощью анкетирования об особенностях использования различных АГП показал, что каждому 4-му больному АГ назначаются ИАПФ. По сравнению с предшествующим этапом исследования (ПИФАГОР I, 2002) на смену каптоприлу, доля которого уменьшилась в 3,5 раза, пришли ИАПФ пролонгированного действия, обеспечивающие лучший контроль АД при однократном приеме в сутки, обладающие выраженными тканевыми эффектами, доказанным органопро-тективным действием. При этом особенно увеличились доли высоколипофильных препаратов: рамиприла (на 50%), периндоприла (на 21%), фозиноприла (на 150%).
В соответствии с современными представлениями активация РААС играет важнейшую роль в регуляции АД [1,2]. АТ II как ключевой эффекторный гормон РААС через вазокон-стрикцию, увеличение постнагрузки левого желудочка (ЛЖ), задержку натрия и воды повышает АД и способствует стабилизации АГ. Долгосрочные эффекты повышенного уровня АТ II, особенно в тканях, приводят к сердечному и сосудистому ремоделированию, поражению почек, что и способствует через органные нарушения повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности.
Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардио- и эндотелио-протективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах.
Таблица 1. Преимущественные показания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов
ИАПФ БРА БАБ АК дигидропиридиновые
ХСН ХСН ИБС Пожилые
ИБС ИБС Перенесенный ИМ ИСАГ
Диабетическая нефропатия Диабетическая нефропатия ХСН ИБС
Недиабетическая нефропатия Недиабетическая нефропатия Тахиаритмии ГЛЖ
ПУ/МАУ ПУ/МАУ Глаукома Атеросклероз сонных и коронарных артерий
ГЛЖ ГЛЖ Беременность Беременность
Мерцательная аритмия Мерцательная аритмия
пароксизмальная пароксизмальная
СД СД
МС МС
Дисфункция ЛЖ Дисфункция ЛЖ
Атеросклероз сонных артерий Пожилые Кашель при приеме ИАПФ
АК верапамил/дилтиазем Диуретики тиазидные Диуретики (антагонисты альдостерона) Диуретики петлевые
ИБС Пожилые ХСН Конечная стадия ХПН
Атеросклероз сонных артерий ИСАГ Перенесенный ИМ ХСН
Суправентрикулярные ХСН
тахиаритмии
Примечание. ИСАГ - изолированная систолическая АГ, ХПН - хроническая почечная недостаточность.
ИАПФ оказывают антигипертензивное действие путем ингибирования эффектов АТ II, препятствуя его образованию из АТ I [3]. ИАПФ доказали свою эффективность в плане уменьшения выраженности гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), включая ее фиброзный компонент, а также значимого уменьшения выраженности микроальбуминурии (МАУ), протеинурии (ПУ) и предотвращения снижения функции почек. Наиболее выраженное антигипертензивное действие ИАПФ оказывают на пациентов с повышенной активностью РААС. При снижении концентрации АТ II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.
Помимо того, ИАПФ влияют на деградацию брадики-нина, что, с одной стороны, усиливает их антигипертен-зивную эффективность, а с другой - часто приводит к развитию таких характерных побочных эффектов, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Особое место ИАПФ в лечении АГ, с одной стороны, определяется тем, что снижение активности РААС помимо снижения АД сопровождается многочисленными положительными эффектами, такими как регресс ГЛЖ, восстановление или улучшение эндотелиальной функции, предотвращение сосудистого ремоделирования, замедление прогрессирования заболевания почек, а также улучшение метаболизма глюкозы, повышение чувствительности к инсулину, снижение ингибитора активатора плазминогена-1 и др. Известно, что ИАПФ явились одним из первых классов препаратов, доказавших свою способность эффективно препятствовать наступлению неблагоприятного исхода у пациентов с АГ, ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда (ИМ), СД и хронической сердечной недостаточности (ХСН) разной степени и разной этиологии, включая развившуюся во время или сразу после острого ИМ [1, 4].
Рамиприл: особенности фармакодинамики и клиническая эффективность
Рамиприл - это длительно действующий ИАПФ, не содержащий сульфгидрильной группы, липофильное про-лекарство с двумя основными путями выведения. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превы-
шает активность рамиприла. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата после приема внутрь 2,5 и 5 мг ра-миприла составляет приблизительно 45%. После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч соответственно. При курсовом назначении препарата «эффективный» период полувыведения в зависимости от дозы составляет 13-17 ч. Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%. После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% -почками. При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению преси-стемного метаболизма рамиприла до активного рами-прилата и более медленному выведению рамиприлата. У больных с ХСН концентрация рамиприлата может повышаться в 1,5-1,8 раза.
Прием рамиприла у пациентов с АГ приводит к снижению АД в положении лежа и стоя, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рами-прил значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочко-вой фильтрации. Гипотензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-9 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме гипотензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4-й неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»).
У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и про-грессирование ГЛЖ и сосудистой стенки.
У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения ЛЖ, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла на-
блюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и благодаря этому уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.
У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) вследствие или сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе), или СД с не менее чем одним дополнительным фактором риска [МАУ, увеличение концентраций общего холестерина (ХС), снижение концентраций липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), курение] присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития ИМ, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, ра-миприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.
У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого ИМ (2-9-е сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10-е сутки острого ИМ, снижаются риск показателя смертности (на 27%), внезапной смерти (на 30%), прогрессирования ХСН до тяжелой (III—IV функциональный класс по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).
В общей популяции пациентов, а также у пациентов с СД как с АГ, так и нормальными показателями АД рами-прил значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения МАУ.
Наиболее важные исследования, составившие доказательную базу рамиприла, суммированы в табл. 2.
Рамиприл продемонстрировал также долгосрочные преимущества приема ИАПФ после ИМ в исследовании AIREX (AIRE Extension). Часть пациентов из исследования AIER (The Acute Infarction Ramipril Efficacy) получали рамиприл в течение 5 лет, и снижение смертности достигло 36%. Причем разница в смертности при приеме рамиприла у пациентов после острого ИМ отмечалась уже через 4 нед терапии и увеличивалась при длительном применении [5].
Пациентам с хронической ИБС без ИМ в анамнезе назначение ИАПФ также признано целесообразным [6]. Эти выводы делаются на основании исследований HOPE с рамиприлом, в которое были включены боль-
ные, перенесшие ИМ, а также пациенты без осложнений ИБС. Задача исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) заключалась в том, чтобы доказать, что включение ИАПФ рамиприла и/или витамина Е в терапию больных высокого риска ССО без ХСН или дисфункции миокарда ЛЖ снизит сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В двойное слепое плаце-бо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование HOPE были включены 9297 пациентов в возрасте 55 лет старше, имевших в анамнезе ИБС (80%), перенесенный инсульт, атеросклероз периферических артерий, СД (38%) в сочетании хотя бы еще с одним фактором риска [АГ, повышенный уровень общего ХС, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) или МАУ]. АГ страдали 47% пациентов. Критериями исключения служили ХСН, низкая фракция выброса ЛЖ, терапия ИАПФ или витамином Е, неконтролируемая АГ, нефропатия, ИМ или инсульт в течение предыдущих 4 нед. После рандомизации лечение рамиприлом начинали с 2,5 мг 1 раз в сутки, через неделю суточную дозу препарата увеличивали до 5 мг, а через 3 нед - до 10 мг/сут. Витамин Е назначали в дозе 400 ME. Контрольные осмотры осуществляли через 1 и 6 мес, а затем каждые 6 мес. Длительность терапии составила 5 лет.
В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация ИМ, инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины. При этом каждый из этих исходов анализировали отдельно. Вторичными конечными точками были смерть от любых причин, случаи реваскуляризации миокарда, нестабильной стенокардии (включая госпитализации), ХСН (включая госпитализации), остановки сердца, а также новые случаи СД и его осложнения.
У больных с высоким риском ССО прием ИАПФ рамипри-ла приводил к снижению риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти на 22% (14,0% событий в группе рамиприла и 17,8% - в группе плацебо; 95% доверительный интервал - ДИ 0,70-0,86; p<0,001). Более того, по каждому анализируемому показателю (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт) было продемонстрировано положительное действие рамиприла: снижение риска составило 26, 20 и 32% (для всех показателей по сравнению с плацебо, p<0,001). Риск смерти от всех причин при лечении рамиприлом снизился на 26% (95% ДИ 0,75-0,95; р=0,005).
ИАПФ рамиприл у больных с высоким риском ССО вызывал достоверное снижение потребности в процедурах по реваскуляризации миокарда (на 15%, p=0,002), частоты случаев остановки сердца (на 38%, p=0,02), прогрессирования стенокардии (на 11%, p=0,004), случаев развития сердечной недостаточности (на 23%, p<0,001), но не госпитализаций по поводу данного состояния (на 12%, p=0,25), а также новых случаев СД (на 34%, p<0,001) и осложнений, связанных с СД (на 16%, p=0,03).
Таблица 2. Основные плацебо-контролируемые исследования с рамиприлом, оценивающие сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность
Двойное слепое рандомизированное исследование Количество пациентов Длительность наблюдения Критерии оценки эффективности/результаты, %
HOPE 9541 с высоким СС риском 4,5 года Общая смертность Смертность от ССЗ Смертность от ИМ Инсульт 1 на 17 1 на 25 1 на 20 1 на 32
MICRO-HOPE 3577 с высоким СС риском и СД 4 года Общая смертность ИМ Инсульт Смертность от ССЗ Нефропатия Реваскуляризация Комб. конечная точка 1 на 24 1 на 22 1 на 33 1 на 37 1 на 24 1 на 17 1 на 25
AIRE 2006 с ХСН на 3-10-й день после острого ИМ 15 мес СС смертность Внезапная смерть Смерть от ХСН 1 на 27 1 на 30 1 на 18
AIREX 603 с ХСН на 3-10-й день после острого ИМ 3 года Общая смертность 1 на 36
Примечание. СС - сердечно-сосудистый.
Примечательно, что благоприятный эффект рамиприла в отношении развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти был сопоставим в подгруппах больных СД и без него, мужчин и женщин, страдавших и не страдавших ССЗ, в возрасте моложе и старше 65 лет, страдавших и не страдавших АГ, с МАУ и без МАУ. Результаты лечения были сходными у пациентов, страдавших и не страдавших ИБС, перенесших и не перенесших ИМ, эффект лечения не зависел от сопутствующей терапии (ацетилсалициловая кислота и другие антитромбоцитарные средства, БАБ, АГП, гиполипидемические препараты).
Основными причинами прекращения лечения в группе больных высокого риска, принимавших рамиприл, стали кашель (7,3% против 1,8% в контроле), гипотония или головокружение (1,9% против 1,5% в контроле). В свою очередь плацебо чаще отменяли вследствие неконтролируемой АГ (3,9% против 2,3% в группе рамиприла).
Доля больных, продолжавших прием рамиприла в дозе 10 мг/сут, через 1 год составила 82,9%, через 2, 3 и 4 года -74,6, 70,9, 62,4% соответственно, а в конце исследования -65%. Значение дозы ИАПФ рамиприла, равной 10 мг/сут, для лечения больных с высоким риском ССО было продемонстрировано в ряде дополнительных исследований, выполненных в рамках исследования НОРЕ.
Интересно, что при использовании ИАПФ это происходит независимо от исходного наличия МАУ, что было показано при применении рамиприла в исследовании MICRO-HOPE, фрагменте исследования HOPE. При более детальном анализе функции почек в исследовании HOPE было показано, что почечная недостаточность является независимым предиктором высокого риска сердечно-сосудистой смертности, а рамиприл снижает риск как у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью, так и без нее [6].
Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ непосредственно связана с коррекцией метаболических нарушений, а также влиянием на течение и прогрессирование СД. Назначение рамиприла снижало риск развития СД на 34%.
Эффективность рамиприла с точки зрения его влияния на частоту ССО была продемонстрирована в исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial), в котором сравнивались стратегии лечения БРА телмисартаном, ИАПФ рами-прилом или их комбинации на клиническое течение ССЗ [7]. В исследование включались больные с клиническими проявлениями поражения коронарных, периферических и церебральных артерий, СД, органными поражениями. После рандомизации в рамках двойного слепого метода в течение 56 мес 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг; 8542 больных получали телмисартан в дозе 80 мг; 8502 больных получали оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих событий: смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. В течение исследования события первичной конечной точки возникли у 1412 (16,5%) больных в группе рамиприла и у 1423 (16,7%) больных в группе тел-мисартана без достоверных различий между группами. По сравнению с рамиприлом у больных на фоне телмисарта-на была ниже частота кашля (1,1% против 4,2%; р<0,001) и ангиотека (0,1% против 0,3%; р=0,01), но выше частота гипотензивных симптомов (2,6% против 1,7%; р<0,001).
В группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития ССО по сравнению с группой рамипри-ла (нет достоверных отличий) была хуже переносимость: повышенный риск развития гипотензивных проявлений (4,8% против 1,7%; р<0,001), синкопальных состояний (0,3% против 0,2%; р=0,03) и почечной дисфункции (13,5% против 10,2%; р<0,001).
Таким образом, БРА оказались одинаково эффективными с ИАПФ у этих больных при лучшей переносимости.
Сочетанное применение ИАПФ оказалось опасным в плане развития нежелательных явлений.
В исследовании SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E) были изучены антиатеросклеротические эффекты рамиприла [8]. Исследование SECURE было рандомизированным двойным слепым в параллельных группах, по факторному протоколу 3x2 испытанием, в которое были включены 732 пациента старше 55 лет с высоким риском ССО (у 61,2% из них имела место ИБС, АГ и гиперхолестеринемия). После рандомизации больные принимали рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут или плацебо. Длительность наблюдения составила 4,5 года. При ультразвуковом исследовании сонных артерий осуществлялось измерение толщины слоя интима-медиа в двух сегментах (в области общей сонной артерии и бифуркации). Было обнаружено, что при отсутствии достоверных различий в реакции АД на прием 2,5 и 10 мг ра-миприла в сутки (обе дозировки препарата обеспечивали достоверное по сравнению с плацебо снижение АД) только максимальная доза рамиприла вызывала значимое по сравнению с плацебо замедление прогрессирова-ния толщины комплекса интима-медиа сонной артерии. Так, в группе плацебо прирост толщина интима-медиа сонной артерии составил 0,022 мм в год, а у пациентов с высоким риском ССО, принимавших рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут - 0,018 мм в год (н.д.) и 0,014 мм в год (на 37% по сравнению с плацебо, p=0,028) соответственно. Антиатеросклеротическому эффекту рамиприла, наблюдаемому при приеме 10 мг препарата, соответствовали наименьшие значения первичной конечной точки, принятой в исследовании HOPE (ИМ + инсульт + смерть от сердечно-сосудистых причин): 16,8% в группе плацебо против 13,9 и 12,7% в группах больных, принимавших рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут.
Исследование REIN (The Ramipril Efficacy in Nephropathy study of chronic nondiabetic nephropathies) на примере пациентов с недиабетической нефропатией и протеинурией 3 г/сут и более показало нефропротек-тивное действие рамиприла: зафиксированы замедление темпов снижения скорости клубочковой фильтрации и развития тяжелой почечной недостаточности, причем этот эффект не носил дозозависимого характера [9].
Отделом системных гипертензий ФГУ РКНПК Минзд-равсоцразвития РФ была инициирована серия клинических исследований с препаратом рамиприл. В российском открытом многоцентровом исследовании ХАРИЗМА (ХАРтил и его комбинация с гИдрохлоротиаЗидоМ у пациентов с Артериальной гипертонией и избыточной массой тела) в параллельных группах оценивался антигипертен-зивный эффект рамиприла (Хартил®, ЭГИС, Венгрия) у 68 пациентов старше 18 лет с АГ 1-2-й степени и избыточной массой тела [10]. Особенностью исследования было то, что препарат в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) назначался в разное время суток: пациентам 1-й группы (50%) - в утренние часы (с 8:00 до 10:00), 2-й - в вечерние часы (с 21:00 до 23:00). В течение первых 4 нед больные получали рамиприл в дозе 5 мг/сут в утренние или вечерние часы, далее при недостижении целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) доза рамиприла удваивалась до 10 мг/сут. Через 8 нед лечения при недостижении целевого АД пациентам 2 групп присоединяли ГХТ в дозе 12,5 мг/сут. Общая продолжительность участия в исследовании - 16 нед.
Через 16 нед лечения 9 (31%) пациентов в 1-й группе завершили исследование на монотерапии рамиприлом
5 мг/сут и 8 (21%) - во 2-й группе. Увеличение дозы рами-прила до 10 мг/сут потребовалось 5 (17%) пациентам из 1-й группы и 11 (29%) - из 2-й. К 16-й неделе исследования комбинированную терапию рамиприлом 10 мг/сут и ГХТ 12,5 мг/сут принимали 5 (17%) пациентов из 1-й группы и
6 (16%) - из 2-й; рамиприл 10 мг/сут и ГХТ 25 мг/сут - по 10 больных в 1 и 2-й группах - 34 и 26% соответственно.
В связи с непереносимостью рамиприла 3 (8%) пациентам из 2-й группы была назначена другая терапия.
В течение 16 нед лечения рамиприлом было отмечено постепенное клиническое и статистически значимое снижение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) при офисном измерении АД и по данным суточного мониторирования АД (СМАД). В 1-ю группе пациентов при ручном измерении за 16 нед АД снизилось на 25/14 мм рт. ст. Во 2-й группе АД снизилось на 29/14 мм рт. ст. соответственно. Причем динамика АД не зависела от времени приема препарата. Различия между группами утреннего и вечернего приема рамиприла были недостоверными (р>0,05). В результате терапии целевых значений САД достигли 56 (92%) пациентов, ДАД - 61 (100%). Рамиприл оказывал благоприятное влияние на уровень МАУ, за 16 нед лечения он снизился у всех пациентов в целом на ~30-35%. При этом время приема рамиприла не сказывалось на степени снижения МАУ.
Лечение рамиприлом характеризовалось хорошей переносимостью: 94% больных отмечали отличную и хорошую переносимость терапии, только 4 (6%) пациентов -как удовлетворительную. Нежелательные явления возникли у 5 (7%) пациентов: у 3 (4%) - сухой кашель (определенная связь), у 2 (3%) на фоне лечения - частые гипертонические кризы (сомнительная связь).
Полученные результаты показали, что рамиприл клинически и статистически значимо снижает АД, уменьшает уровень МАУ у пациентов с АГ 1-2-й степени вне зависимости от времени однократного приема препарата. Применение рамиприла в утренние и вечерние часы существенно не сказывается на эффективности и безопасности лечения.
В многоцентровом открытом исследовании ХАРИЗМА-2 изучалась эффективность и переносимость комбинированной антигипертензивной терапии, включающей различные дозы ИАПФ рамиприла (Хартил®, ЭГИС, Венгрия) и ГХТ у больных АГ 1-2-й степени [11]. Критериями включения в исследование были наличие гипертонической болезни, АГ 1-2-й степени и поражений органов-мишеней сердца, сосудов, почек. 70 пациентов: 50% мужчин и 50% женщин в возрасте 48,1±13,5 года были рандомизированы в 2 группы. Пациенты 1-й группы получали лечение рамиприлом 5 мг + ГХТ 25 мг, 2-й -рамиприлом 10 мг + ГХТ 12,5 мг. Препараты назначали однократно в утренние часы. Через 4 нед (2-й визит) и через 12 нед (3-й визит) определяли уровень клинического АД. Спустя 12 нед лечения пациенты, не достигшие целевого АД (<140/90 мм рт. ст.), были выделены в отдельную группу, в которой в дальнейшем проводилось лечение ра-миприлом 10 мг + ГХТ 25 мг. Общая длительность наблюдения составила 20 нед.
Результаты лечения оценивались в 3 группах: 1-я группа (п=18) - лечение рамиприлом 5 мг и ГХТ 25 мг, 2-я (п=19) - рамиприлом 10 мг + ГХТ 12,5 мг, 3-я (п=22) - рамиприлом 10 мг и ГХТ 25 мг. К 4-й неделе наблюдения в 1-й группе произошло снижение АД на 18,9±8,2/10,8±7,5мм рт. ст. (р<0,001). Во 2-й группе больных наблюдалась похожая динамика АД (-8,3±9,3/ -3,7±5,8 мм рт. ст. (р<0,01/0,01). В 3-й группе исходно АД составило 154,6±9,7/93,9±10,9 мм рт. ст., что было выше, чем в предыдущих группах. Через 4 нед лечения у этих больных также наблюдалось значимое снижение АД на 7,9±7,6/2,6±5,9 мм рт. ст. (р<0,01), однако этого оказалось недостаточно для достижения целевого уровня. Поэтому пациенты были переведены на лечение рамиприлом 10 мг + ГХТ 25 мг. За счет увеличения доз принимаемых препаратов от 4 к 12-й неделе терапии у этих больных произошло большее снижение АД, чем в 1 и 2-й группах, которое составило -10,6±7,7/-4,2±5,2 мм рт. ст. (р<0,001). В последующие 8 нед АД продолжило достоверно снижаться на -4,9±3,6/-3,8±4,5 мм рт. ст. (р<0,001). Таким образом, снижение АД в этой группе составило -23,4±9,8/ -10,6±7,8 мм рт. ст. (р<0,001).
Целевой уровень АД достигли и сохранили 86% пациентов. Оценка динамики основных показателей СМАД показала клинически значимое достоверное снижение как САД, так и ДАД за 24 ч, в дневные и ночные часы у пациентов всех 3 групп. При сравнении величины показателей АД за 24 ч (АД24) между 1 и 2-й группами через 20 нед лечения статистически значимые различия отсутствовали. Но в 3-й группе произошло достоверно большее снижение АД24, что связано с исходно большей его величиной у этих пациентов (р<0,01). Таким образом, лечение рамиприлом 10 мг + ГХТ 12,5 мг более эффективно снижало АД в среднем за сутки (р<0,05) и в дневные часы (р<0,05) по сравнению с терапией рамиприлом 5 мг и ГХТ 25 мг при сопоставимом снижении ночного АД (р=нд). Достижение целевого уровня АД24 по данным СМАД отмечено у всех пациентов 1 и 2-й группы и у 91% больных 3-й группы.
Снижение МАУ как раннего маркера поражения почек у больных АГ на 7±15,3 (р<0,01) наблюдалось у всех больных. При сравнении исходных значений МАУ достоверного различия между группами выявлено не было. В последующем лечение рамиприлом 5 мг и ГХТ 25 мг (1-я группа) не привело к достоверному изменению величины МАУ. Однако во 2-й группе больных (лечение рамиприлом 10 мг и ГХТ 12,5) наблюдалось его снижение на 8,2±17,2 (р<0,01). В 3-й группе больных МАУ также уменьшилась на 7,7±16,4 (р<0,01). Проведенный анализ этого показателя позволяет говорить о наличии нефро-протективного эффекта сочетаний рамиприла в дозе 10 мг с ГХТ 12,5 и 25 мг у данной категории больных.
Клинически незначимые, но статистически достоверные снижения уровней некоторых биохимических показателей крови наблюдались во 2 и 3-й группах лечения. Отмечалось снижение содержания триглицеридов во 2-й группе (-0,49 ммоль/л); глюкозы (-0,3 ммоль/л), ХС ЛПНП (-0,3 ммоль/л) у больных 3-й группы.
С помощью шкалы EQ5D оценивалось качество жизни больных исходно и через 20 нед лечения. За время участия в исследовании больные всех групп отметили улучшение качества жизни, которое носило достоверный характер. Переносимость лечения практически все пациенты отметили как «отличную» и «очень хорошую». Побочный эффект (кашель) отметил 1 (1,4%) пациент, который был исключен из исследования; 2 (2,8%) выбыли из исследования из-за недостаточной антигипертензивной эффективности.
Полученные результаты свидетельствовали о сопоставимой по скорости нарастания и степени выраженности антигипертензивной эффективности лечения в 1-й группе (рамиприл 5 мг и ГХТ 25 мг) и 2-й (рамиприл 10 мг и ГХТ 12,5 мг). Целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.) достигнут через 20 нед лечения у всех больных 1 и 2-й групп и у 86% больных 3-й. Целевой уровень АД в целом был достигнут у 92% больных. Оценка нефропротективного эффекта по изменению экскреции МАУ с мочой показала большую эффективность применения рамиприла 10 мг в сочетании с ГХТ 12,5 мг и 25 мг по сравнению с меньшей дозой рамиприла 5 мг с ГХТ 25 мг (р<0,01). Нормализация величины МАУ наблюдалась у 41% больных с исходным ее повышением. Все три комбинации препаратов характеризовались хорошей и отличной переносимостью.
В ближайшее время ожидаются результаты нового исследования ХАРИЗМА-3 [Эффективность и безопасность терапии, основанной на применении Хартила Д (рамиприл + ГХТ) у пожилых больных АГ высокого и очень высокого риска]. Его целью явилось изучение эффективности и безопасности фиксированной комбинации рамиприла и ГХТ (Хартила Д), направленной на улучшение контроля АД у пожилых больных АГ 2-3-й степени высокого и очень высокого риска.
В открытое проспективное исследование включались пожилые больные АГ 2-3-й степени, не получавшие анти-гипертензивную терапию в течение последних 4 нед или
не достигающие целевого АД на фоне назначения в течение последних 4 нед единственного АГП (БАБ, АК, препараты центрального действия, БРА) или комбинированной терапии (фиксированные или свободные комбинации перечисленных классов АГП). На визите включения всем больным назначалась стартовая терапия рамиприлом/ГХТ (2,5 мг + 12,5 мг соответственно) однократно в утренние часы. В дальнейшем через 2 нед терапии при САДМ30 мм рт. ст. и/или ДАД>80 мм рт. ст. доза Хартила Д удваивалась до 5 мг и 25 мг сооветственно. При недостижении целевого АД (САДМ30 мм рт. ст. и/или ДАД>80 мм рт. ст.). К 4-й неделе наблюдения увеличивалась доза Хартила Д (рамиприл 5 мг/ГХТ 25 мг) или к терапии добавлялся дигидропириди-новый АК - пролонгированный нифедипин (Кордафлекс РД, Эгис, Венгрия). Период активного наблюдения для каждого больного составлял 8 нед. Спустя 16 нед от момента включения проводился финальный визит (возможно по телефону) для контроля приверженности терапии.
Таким образом, на сегодняшний день накоплена богатая доказательная база, связанная с применением ИАПФ рами-прила у пациентов с АГ. Она подтверждает не только мощный антигипертензивный потенциал препарата, но и его способность предотвращать коронарные и цереброваску-лярные события, оказывать влияние на прогрессирование атеросклероза, возникновение новых случаев СД. Все больше опыта появляется и у российских врачей. Он связан и с применением препарата Хартил (Эгис, Венгрия). Его высокая эффективность на протяжении суток при однократном приеме, хорошая переносимость с низкой частотой развития побочных эффектов делают препарат востребованным и привлекательным лекарственным средством для применения в широкой клинической практике.
Литература
1. Чазова ИЕ, Ратова ЛГ, Бойцов СА и др. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3:5-26.
2. Sleight P. The rennin-angiotensin system: a review of trials with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blocking agents. Eur Heart J2002; 4 (Suppl. A): A53-7.
3. Lonn ЕМ, Yusuf SJha Р et al. Emerging role of angiotensin-converting_enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056-69-
4- Blood Pressure Lowering Treatment Trials Collaboration. Effects of different blood pressure lowering regimens on major cardiovascular events: rezults of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362:1527-455- Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heartfailure, after acute myocardial infarction; AIRE Extension (AIREX) study. Lancet 1997; 349:1493-76. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting_enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation. Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-537. Yusuf S et al. Telmisartan, ramipril or both in patients at high-risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-53-8. Lonn E, Yusuf S et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis; the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECUREstudy). Circulation 2001; 103 (7): 91925.
9- Ruggenenti Р, Perna A, Gherardi G et al. Renoprotective properties of ACE inhibition in non diabetic nephropathies with non nephrotic proteinurie.
Lancet 1999; 354:359-6410. Колос ИП, Мартынюк TB, Сафарян АС. и др. Изучение эффективности терапии ингибитором ангитензинпревращающего фермента рамиприлом и его комбинации с гидрохлоротиазидом у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела: исследование ХАРИЗМА. Кардиоваск. тер. и профилакт.
2008; 2 (4): 65-71.
11. Чазова ИЕ, Мартынюк TB, Небиеридзе ДВ. и др. Сравнительная эффективность лечения фиксированными комбинациями различных доз рамиприла и гидрохлоротиазида. Кардиоваск. тер. и профилакт.
2010; 9 (4): 25-31.
Клиническая фармакология сартанов: класс-эффект и фармакодинамические особенности препаратов
Н.В.Захарова1, С.Р.Кузьмина-Крутецкая2
1Кафедра терапии и клинической фармакологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования; 2Кафедра сердечно-сосудистой хирургии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования
Резюме
Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) является одним из концептуальных решений в лечении пациентов с сердечнососудистой патологией. Показания к назначению относительно нового класса препаратов - сартанов, влияющих на функциональную активность РАС, пересматриваются и расширяются. Сартаны являются блокаторами рецепторов к ангиотензину II с выраженным гипотензивным класс-специфическим эффектом, обусловленным наличием имидазоловой группы в структуре соединений. Тем не менее существуют молекулярные различия между препаратами, что влияет не только на фармакокинетические характеристики, но и модулирует фармакодинамику, обеспечивает дополнительные, независимые от уровня снижения артериального давления органопротективные эффекты препаратов.
Ключевые слова: ренин-ангиотензиновая система, сартаны, блокаторырецепторов к ангиотензину II, лозартан, эпросартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, олмесартан, азилсартан.
Clinical pharmacology of sartans: their class effect and pharmacodynamic features
NVZakharoval, SRKuzmina-Krutetskaya2
'Department of Therapy and Clinical Pharmacology, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education; 2Department of Cardiovascular Surgery, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education
Summary
Renin-angiotensin system (RAS) blockade is one of the conceptual solutions in the treatment of patients with cardiovascular diseases. Indications for the use of the relatively novel class of drugs sartans that affect the functional activity of RAS are reconsidered and extended. Sartans are angiotensin II receptor blockers with a pronounced antihypertensive class-specific effect caused by the presence of an imidazole group in the structure of the compounds. Nevertheless, there are molecular differences between the drugs, which affects not only their pharmacokinetic characteristics, but also modulates their pharmacodynamics and provides additional organ-protective effects that are independent of the decrease in blood pressure. Key words: renin-angiotensin system, sartans, angiotensin II receptor blockers, losartan, eprosartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, olmesartan, azilsartan.
Сведения об авторах
Захарова Наталья Валерьевна - д-р мед. наук, проф. каф. терапии и клинической фармакологии СПбМАПО Кузьмина-Крутецкая Светлана Рэмовна - канд. мед. наук, доц. каф. сердечно-сосудистой хирургии СПбМАПО
