CC BY
485УЗЕЛКОВЫЙ ПОЛИАРТЕРИИТ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)
Муркамилов И.Т.
Кандидат медицинских наук, и.о.доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан Айтбаев К.А. Доктор медицинских наук, профессор, НИИ молекулярной биологии и медицины, г. Бишкек, Кыргызстан Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия Юсупов Ф.А. Доктор медицинских наук, профессор, Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан Муркамилова Ж.А. Заочный аспирант,
Медицинский факультет, Кыргызско-Российский славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан
POLYARTERITIS NODOSA: PREVALENCE, RISK FACTORS, AND TREATMENT OPTIONS (LITERATURE REVIEW AND CLINICAL OBSERVATION)
Murkamilov I.
PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan Aitbaev K.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Research Institute of Molecular Biology and Medicine,
Bishkek, Kyrgyzstan Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University),
Moscow, Russia Yusupov F.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan
Murkamilova Zh.
Extramural Postgraduate Student, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan
Аннотация
Узелковый полиартериит представляет собой поражение артерий мелкого и среднего калибра, характеризующееся воспалением сосудистой стенки с развитием аневризм и тромбозов. Болеют преимущественно мужчины трудоспособного возраста. Клиническая картина узелкового полиартериита отличается значительным полиморфизмом и широко варьирует: от вовлечения одного органа - до быстро протекающего полисиндромного заболевания. В статье, на основе данных литературы зарубежных исследователей и рекомендаций международных сообществ, обобщены сведения о распространённости, факторах риска и возможностях терапии узелкового полиартериита. Приведено описание случая диагностики узелкового полиартериита с преимущественным поражением почек, головного мозга и легких. Показана безопасность и эффективность комбинированной терапии глюкокортикоидами и цитостатиками. Abstract
Polyarteritis nodosa is a lesion of arteries of small and medium caliber, characterized by inflammation of the vascular wall with the development of aneurysms and thrombosis. Mostly men of working age are ill. The clinical picture of polyarteritis nodosa is characterized by significant polymorphism and varies widely: from the involvement of one organ - to a rapidly occurring polysyndromic disease. Based on literature from foreign researchers and recommendations of international communities, the article summarizes the prevalence, risk factors, and treatment options for polyarteritis nodosa. The case of diagnosis of polyarteritis nodosa with primary damage to the
kidneys, brain and lungs is described. The safety and effectiveness of combination therapy with glucocorticoids and cytostatics has been shown.
Ключевые слова: узелковый полиартериит, болезнь Куссмауля - Майера, распространенность, системные васкулиты, центральная нервная система, тромбоэмболия легочных артерий, протеинурия.
Keywords: Polyarteritis Nodosa, Kussmaul-Mayer disease, prevalence, systemic vasculitis, central nervous system, pulmonary embolism, proteinuria.
Введение
Узелковый полиартериит (УП) - это заболевание из группы коллагенозов, характеризующееся острым или подострым диффузным воспалением стенок артерий мышечного типа среднего и мелкого калибра внутренних органов, кожи и мышц, очаговым ишемическим некрозом тканей и функциональной недостаточностью пораженных органов Г8,42]. В 1866 году немецкие исследователи Adolph Kussmaul (22.02.1822 - 28.05.1902) и Rudolf Maier (9.04.1824 - 7.11.1888) описали тяжелую форму некротизирующего системного воспаления артерий, назвав его «Periarteritis nodosa/Узелковый периартериит [50,51]. Поэтому УП часто называют болезнью Куссмауля - Майера. По историческим сведениям, A. Kussmaul был терапевтом, занимался также неврологией и эндоскопией. R. Maier работал патологом, учился у R. Virchov (13.10.1821 -5.09.1902) и по праву является инициатором создания на территории Европы института патологической анатомии [50,51]. A. Kussmaul и R. Maier наблюдали 27-летнего мужчину, у которого остро развились лихорадка, миалгии, неврит, боль в животе и протеинурия [16]. Приблизительно за три дня до смерти у пациента в области живота и груди появились подкожные узелки размером с горошину [16]. На аутопсии были видны узелки, расположенные вдоль артерий среднего размера. A. Kussmaul и R. Maier связывали изменения в артериях с их воспалением, поражающим, в первую очередь, пери-васкулярные ткани, а также среднюю оболочку сосудов [16]. Они предположили, что воспалительные изменения могут распространяться в ткани, непосредственно окружающие пораженные артерии, почечную паренхиму, соединительную и мышечную ткани [16]. Таким образом, два доктора описали свои наблюдения в первом выпуске журнала «Deutsches Archiv für klinische Medizin» [50,51]. Как отмечают исследователи, в России первое прижизненное описание УП было сделано Е.М. Тареевым в 1928 г [16]. Согласно рекомендациям 2-й Международной консенсусной конференции, Chapel Hill Consensus Conference от 2012 года, УП входит в группу «Васкулиты с поражением сосудов среднего калибра» [46,47].
В обзорном исследовании P. Zeek в 1952 году предложен термин «некротизирующий васкулит» для обозначения поражений артериальной и венозной стенки, которые представлены фибриноидным некрозом и воспалительными изменениями с вовлечением всех трех слоев стенки сосудов [60]. Учитывая, что воспалительные процессы поражают в основном стенку сосудов, а не периартикулярные ткани, термин «узелковый периартериит» обоснованно заменен термином «узелковый полиартериит», который и используется в клинической практике [11,40,41,56]. В настоящее время УП является одним из наиболее тяжёлых представителей системных васкулитов (СВ).
УП заболевают преимущественно мужчины молодого и среднего возраста. Мужчины старше 40 лет в 3 раза чаще болеют УП. У детей УП может развиваться в течение всех периодов детства, однако, ювенильный полиартериит чаще начинается у девочек в возрасте до 7 лет. Среди детей УП часто протекает доброкачественно с преимущественным поражением кожи [1,36,45], а почечный синдром развивается реже других висцеральных синдромов [36]. Со времени первого описания Kussmaul и Maier в литературе было опубликовано около 140 сообщений о случаях заболевания у детей [36]. Известны случаи развития УП у 8-летней [27], 10-летней [45] и 17-летней девочек [11], а также 53 летнего мужчины [15]. Недавно описан случай тяжелого течения УП у 2-х летнего ребёнка, который сопровождался развитием злокачественной артериальной гипертензии (АГ) [37].
Распространенность. По данным Е.Л. Насонова с соавторами, мужчины заболевают УП в 1,5 чаще, чем женщины [18]. Ранее считали, что ежегодно УП регистрируется с частотой 0,2-1 случай на 100 тыс. населения. В Европе распространенность УП составляет 2,4 случая на миллион человек [48]. Заболеваемость УП в последние годы повысилась и имеет тенденцию к дальнейшему росту. По данным ассоциации ревматологов России [12] распространенность УП на 1 000 000 населения составляет 4,6 (2- 18), а средний возраст начала заболевания приходится на 48+1,7 лет. По другим сведениям, распространенность УП составляет либо от 0,7 до 6,3 случаев [5], либо 0,5-7,7 случаев на 100 тыс. населения [13]. Несмотря на редкую встречаемость, эта болезнь довольно часто представлена в исследованиях, проводимых в рамках СВ. В частности, сотрудниками ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Л.А. Стрижаковым и соавторами (2012) проведен ретроспективный анализ медицинских карт пациентов, госпитализированных в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева с 1989 по 2009 год с диагнозами: гранулематоз Вегенера, УП, артериит Такаясу, синдром Черджа-Строс [29]. Так, среди 685 медицинских карт 321 пациента, диагноз УП отмечен в 55 (17,2%) случаев. Следует указать, что в данном исследовании проанализированы также протоколы патологоанатомических вскрытий тел 55 пациентов, среди которых 17 (33,3%) оказались с УП [29]. В другом исследовании, среди 65 пациентов с СВ наличие УП зарегистрировано у 10 человек (15,3%) [33]. При оценке диагностической и клинической значимости фенотипа a-1-ан-титрипсина у 86 пациентов СВ, доля лиц с УП составила 11 (12,7%) человек [20].
Этиология. Этиология УП неизвестна. В настоящее время в возникновении УП обсуждается роль вирусов гепатитов В и С, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), цитомегаловируса, парвови-
руса, вирусов Эпштейна - Барра, краснухи, человеческого Т-лимфотропного вируса типа 1, лекарственных препаратов (препараты йода, висмута, сульфаниламиды, пенициллин, диуретики, тиоура-цил), гельминтов, стафилококковых и грибковых инфекций [16]. Кроме того, в качестве этиологических факторов рассматриваются волосатоклеточ-ный лейкоз и солидные опухоли [16]. Можно предполагать, что в ближайшие годы станут известны также роль новых, коронавирусной и хантавирус-ной инфекций, как предрасполагающих факторов в развитии УП. Объясняется это тем, что в ранее проведенных исследованиях отмечен прямой повреждающий эффект хантавируса на микрососуды с участием провоспалительных цитокинов [9]. Следует отметить, что моноциты и макрофаги являются одними из клеток-мишеней для хантавируса, в которых происходит его размножение [9,28]. Ва-зотропность хантавирусов и их цитопатическое действие преимущественно на эндотелий мелких сосудов легких, почек и головного мозга вызывают определенный интерес в отношении УП. Некоторые исследователи полагают возможную роль наследственной уязвимости сосудистой системы и предрасположенность к коллагенозам [11]. Началу болезни нередко предшествуют инсоляция, вакцинация, введение сывороток, и роды [14]. Важное значение в развитии УП придают вирусу гепатита, так как, в 30-70% случаев у пациентов с УП выявляются маркеры вируса гепатита B (HBV, Hepatitis B Virus) в сыворотке крови [14,24]. В связи с этим, в клинической практике выделяют 2 клинические формы УП; 1) ассоциированная с носительством HBV-инфекции; 2) не ассоциированная с носительством HBV-инфекции [15]. Ранее считали, что выживаемость у пациентов УП, ассоциированным с HBV-инфекцией, достоверно ниже [55]. По мнению отдельных исследователей, снижение заболеваемости УП в первую очередь связано с широким внедрением вакцинации против вируса гепатита В [16].
Патогенез. Возникновение УП объясняется отложением в стенке мелких и средних артерий иммунных комплексов (ИК), которые приводят к активации системы комплемента, хемотаксису нейтрофилов и развитию воспалительного процесса. Накопление ИК и их длительное воздействие на сосудистую стенку сопровождается морфологическими изменениями - фибриноидным некрозом [14]. Считается, что максимальным повреждающим действием на сосудистую стенку обладают ИК, содержащие поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg, Hepatitis B surface Antigen) и антитела к нему. Результатом длительного воздействия ИК на сосудистое русло является отек и плазменное пропитывание с развитием дистрофии эндотелиальных клеток [4]. Предполагается, что существует взаимосвязь между васкулитами и инфекцией, антителами LAMP-2 (Lysosomal-associated membrane protein-2) и эндотелиальными микрочастицами как маркерами поражения эндотелия [46,47].
В литературе обсуждается роль неоптерина в патогенезе васкулитов, так как они синтезируется макрофагами при стимуляции цитокином - интер-фероном-гамма, что свидетельствует о провоспали-тельном иммунном статусе человека. Повышение
уровня неоптерина в сыворотке крови при васкули-тах и УП, в том числе, отражает активацию и участие клеточного иммунитета в их патогенезе [32]. Диагностическая роль неоптерина при инфекции детально изложена в ранее проведенных обзорных работах [7]. Отмечено, что при УП в повреждении сосудистой стенки важную роль играют антитела к эндотелию сосудов и фосфолипидам [32]. Так, ан-тиэндотелиальные антитела в сыворотке крови наиболее часто выявлялись у пациентов с УП (26,7%) по сравнению с другими СВ [32]. Кроме того, при УП наличие антиэндотелиальных антител было связано с активностью заболевания, поражением почек и развитием периферической гангрены мягких тканей пальцев стоп [32]. Примерно у 70% пациентов с УП обнаруживаются антитела к цитоплазме нейтрофилов.
Вдоль пораженных артерий формируются аневризмы диаметром до 1 см, располагающиеся вдоль пораженных артерий. Так как процесс сегментарный, то между микроаневризмами имеются неповрежденные участки сосуда, что дает образования типа узелков. В результате морфологических изменений возникает деформация сосудистого русла, замедляется кровоток, происходят реологические и гемокоагуляционные нарушения, тромбоз просвета сосудов, тканевая ишемия [11]. С другой стороны, сегментарный некротизирующий васкулит артерий мышечного типа (чаще в области бифуркации) приводит к образованию множественных аневризм, окклюзии пораженных сосудов. Разрыв аневризмы сопровождается массивным ретроперитонеальным или интраперитонеальным кровотечением. При морфологическом исследовании выявляют интра-муральную и периваскулярную лимфогистиоци-тарную (иногда с примесью гранулоцитов) инфильтрацию артерий среднего и мелкого калибра [16,17]. Тромботические осложнения у лиц с УП остаются одними из самых серьезных и жизнеугро-жающих состояний. Определенную роль в развитии тромботических осложнений при УП могут играть увеличение высвобождения тканевого фактора и антиэндотелиальные антитела, способные вызывать гибель эндотелиальных клеток посредством антителозависимой цитотоксичности [52]. В норме тканевой фактор отсутствует, но поступает в кровоток при повреждении эндотелиальных клеток. Ин-терлейкины (IL) и фактор некроза опухоли альфа (TNFa) способствуют освобождению эндотелиальными клетками тканевого фактора, тем самым повышая риск тромбозов [54]. В исследовании Y. Allenbach и соавт. (2009) показано, что среди пациентов с УП, венозные тромбозы встречаются значительно реже (2,5 % случаев), чем у лиц с другими формами СВ [36]. Тогда как, полученные данные в ходе шведского исследования свидетельствуют о повышенном риске тромбозов у больных УП [39,43].
В развитии тромботических осложнений при СВ важная роль отводится эндотелиальной дисфункции. При УП адгезия лейкоцитов на сосудистую стенку приводит к гипоксии эндотелия, основная роль которого заключается в аккумуляции активированных прокоагулянтов [39]. Патогенетические механизмы гиперкоагуляции были изло-
жены в серии клинических и обзорных исследований [3,39]. Отмечена тесная взаимосвязь между активностью заболевания и состоянием гиперкоагуляции [59]. Так, протромбогенные факторы, ГЬ и ТОТа, потенцируют воспаление при УП. Из эндотелия в условиях повреждения выделяется тканевой фактор, запускающий быстрый путь свёртывания крови [23,54]. В дальнейшем происходят адгезия и агрегация тромбоцитов к эндотелию и субэндотелиальному матриксу, что приводит к формированию тромбоза [22,31]. О частоте тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) при УП судить трудно, так как около 80% случаев глубоких венозных тромбозов и легочной тромбоэмболии остаются недиагностированными даже в случаях, когда являются непосредственно причиной смерти пациента [31]. Важно также отметить, что ТЭЛА является причиной более трех миллионов случаев смертей в год во всём мире [54].
Хроническая гиперактивация ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) вследствие ишемии почек способствует развитию АГ [61,62]. В отличие от васкулитов мелких сосудов, васкулиты больших и средних сосудов не вызывают гломеру-лонефрита (ГН), но могут поражать почечные артерии и их ветви, что приводит к стенозу ренальной артерии, почечным ишемии/инфаркту, микроаневризмам и кровоизлияниям [26,39]. У 90% пациентов регистрируется поражение почек с тяжелой АГ [16]. Стойкое повышение артериального давления (АД) может осложниться кровоизлияниями в головной мозг, сетчатку глаза и острой левожелудоч-ковой сердечной недостаточностью [16]. В когорт-ном исследовании отмечено, что наиболее частыми причинами смерти пациентов с УП являются сердечно-сосудистые осложнения [25].
Клиническая картина. Различают острое, по-дострое и хроническое течения УП. Острое начало характерно для УП лекарственного генеза, в клинике которого превалируют лихорадка, полиарт-ралгии, кожные синдромы и АГ. Кожные синдромы встречаются практически во всех случаях УП у детей и складываются из сосудистой папуло-петехи-альной пурпуры, сетчатого ливедо, буллезных и ве-зикулезных высыпаний [14]. Возможно, как указывалось выше, появление подкожных узелков, расположенных по ходу сосудов. Размеры узелков варьируют от горошины до множественных плотных образований, сливающихся в конгломераты. Узелки представляют собой аневризматически измененные артерии, определяемые при пальпации и располагающиеся чаще по ходу сосудистых пучков на конечностях. Кожа над узелками гиперемиро-вана, при пальпации резко болезненна [18]. Через 11,5 месяца узелки исчезают, оставляя за собой пигментированные участки кожи, сохраняющиеся длительное время.
Развитие инфарктов кожи и поражений периферических артерий конечностей приводит к ишемии дистальных фаланг пальцев, вплоть до гангрены [35]. Со стороны внутренних органов отмечаются изменения в почках, головном мозге, сердце, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В аналитическом исследовании Е. Н. Семенковой и со-авт. (2007) среди 122 пациентов с УП наиболее часто встречались поражения почек, сердца и ЖКТ
[25]. Как отмечают авторы, поражения центральной нервной системы (ЦНС), легких и периферических артерий относятся к более редким проявлениям болезни.
Так, почечные проявления включают субнефротическую протеинурию, гематурию, АГ и гиперкреатининемию. Развитие нефротической протеинурии свидетельствует о вовлечении в патологический процесс клубочков (вторичный ГН). Согласно клиническим рекомендациям ассоциации ревматологов России по диагностике и лечению СВ, макрогематурия наблюдается редко и позволяет предполагать развитие инфаркта почки [12]. Быстрое снижение функции почек может быть связано с множественными инфарктами почек. Редко наблюдаются олигурическая форма острого повреждения почек (ОНИ) вследствие сосудистых катастроф (разрыв аневризмы почечной артерии, острый тромбоз внутрипочечных сосудов). Возможен периуретральный васкулит со стенозом мочеточников, развитием анурии и почечной недостаточности [12]. Данные монофакторного анализа свидетельствуют, что относительный риск летального исхода является более высоким при нефротической проте-инурии и злокачественной АГ [25].
При УП, ассоциированном с носительством ИБУ-инфекции, встречаются и другие варианты поражения почек: мембранозная нефропатия, меза-нгиокапиллярный ГН, иммуноглобулин А-нефро-патия, ГН вследствие смешанной криоглобулине-мии [12]. Между тем, по другим данным, некроти-зирующие поражения артерий среднего и мелкого калибра при УП не сопровождаются ГН, васкули-том артериол, капилляров или венул [6]. Иногда первым клиническим проявлением УП могут быть церебральные инсульты в результате микротромбов и аневризм мозговых артерий, особенно глубинных отделов. Наиболее распространенным симптомом является периферическая нейропатия, связанная с поражением ветвей берцовых нервов. Нередко отмечаются двигательные и чувствительные нарушения в нижних конечностях с сильными болями и парестезиями [5]. Реже наблюдается ди-стальная симметричная полинейропатия [12]. Неврит связан с ишемическим поражением отдельных нервных стволов, обусловленным васкулитом [16]. Имеются сведения, что поражение ЦНС при первичных СВ с вовлечением сосудов малого и среднего калибра происходит примерно у 15% больных [21]. Неврологические проявления УП могут быть связаны с васкулитом мозговых и/или спи-нальных сосудов, гранулематозным поражением мозгового вещества, мозговых оболочек или черепных нервов, а также повреждением ЦНС в результате длительного неконтролируемого АГ. В ряде сообщений отмечено, что у пациентов с УП фибри-ноидный некроз сосудистой стенки и образование аневризм, может привести к инсульту в 12% случаев [30,38]. Как правило, поражение ЦНС служит предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с УП [44,21]. Примерно у 10% пациентов цереб-роваскулярные расстройства ведут к летальному исходу [21]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга регистрирует изменения сосудов (васкулит) в 40-75% случаев [30]. При СВ поражаются, главным образом, мелкие артерии - с
диаметром менее 2 мм [30]. При МРТ головного мозга нередко выявляются множественные очаги измененного сигнала в паренхиме мозга, причем с разной степенью накопления контрастного вещества. Кроме того, наблюдаются очаги множественных микрогеморрагий, асимметричные подкорковые мелкие инфаркты, изолированные контрастирования с интактностью паренхимы мозга или, наоборот, диффузного паренхиматозного контрастирования, а также очагового коркового лентовидного усиления сигнала на МРТ [30]. Поражения сердца при УП могут проявляться кардиомегалией и коронаритом вследствие поражения венечных артерий мелкого и среднего калибра, а также нестабильной стенокардией, аритмией и блокадой сердца. При тяжелом течении УП возможно развитие инфаркта миокарда. Поражения ЖКТ проявляются болями в животе постоянного характера, которые иногда усиливаются после приема пищи. Боли сопровождаются отсутствием аппетита, тошнотой и рвотой. Нередко отмечается жидкий стул. Абдоминальный синдром является одним из частых и опасных висцеральных проявлений УП [10]. Нередко он протекает под маской острого аппендицита, острого панкреатита, язвенной болезни, перитонита и представляет большие трудности при установлении настоящей причины заболевания [10]. Поражения лёгких встречаются примерно у трети лиц с УП и проявляются эпизодическими бронхоспазмами, гиперэозинофилией, эозинофиль-ными лёгочными инфильтратами. Типично развитие пневмонита, сосудистой пневмонии, характеризующейся кашлем со скудным количеством мокроты, иногда кровохарканьем, нарастающими признаками дыхательной недостаточности. Рентгенографическое исследование показывает резкое усиление сосудистого рисунка, напоминающее застойное лёгкое, инфильтрацию лёгочной ткани, преимущественно в прикорневых зонах, либо ин-фильтративные изменения в легких в виде двусторонних альвеолярных изменений в средних и нижних легочных полях [2,49]. Сведений о поражении поджелудочной железы при УП в доступной литературе мы не нашли. Однако, вовлечение средних артерий, наличие тромбозов и аневризм, сопровождающихся изменениями микроциркуляторного русла и гипергликемией, служат доказательством вовлечения в патологический процесс поджелудочной железы [39,57,58].
Важно отметить, что подострое течение УП имеет постепенное начало и чаще наблюдается при классическом варианте заболевания [11], клинические проявления которого достаточно вариабельны. Тем не менее, УП имеет ряд хорошо известных синдромов, таких как лихорадка, уменьшение массы тела, миалгии, сетчатое ливедо, полиневропатия, АГ, аневризмы или окклюзии висцеральных артерий, цереброваскулярные нарушения и протеинурия [16]. Последовательность возникновения синдромов, варианты их сочетания бывают различными, чем и объясняется полиморфизм клинической картины УП [11]. Кроме того, клиническая картина УП варьирует от вовлечения одного органа - до фульминантно протекающего полисин-дромного заболевания [14,26,27,57].
Диагностика. В 1990 году в журнале Американского колледжа ревматологов «Arthritis & Rheumatism» были опубликованы классификационные критерии УП [53]: снижение массы тела (потеря веса с начала заболевания на четыре кг и более, не связанная с характерами питания); сетчатое ливедо (пятнистые, сетчатые изменения рисунка кожи на конечностях и туловище); боль в яичках (боль в яичках, не связанная с инфекцией, травмой); слабость или боли в голенях (диффузные миалгии, мышечная слабость или болезненность в мышцах нижних конечностей); нейропатия (моно- или поли-нейропатия, множественный мононеврит); диастолическое АД более 90 мм рт. ст. (АГ с уровнем диастолического АД более 90 мм рт. ст.); повышение в крови уровня мочевины или креатинина (мочевина более 40 мг/дл или креатинин крови более 15 мг/дл, не связанные с дегидратацией или нарушением выделения мочи); инфицирование вирусом гепатита В (наличие HBsAg или антител к вирусу гепатита В в сыворотке крови); изменения при артериографии (выявляемые при ангиографии аневризмы или окклюзии висцеральных артерий, не обусловленные атеросклерозом, фибромуску-лярной дисплазией и другими невоспалительными заболеваниями); данные биопсии (инфильтрация нейтрофилами артерий мелкого или среднего калибра при биопсии) [53]. Как показывают международные рекомендации [12,53], наличие трех и более критериев позволяет поставить диагноз УП с чувствительностью 82,2% и специфичностью 86,6%. У пациентов с УП, ассоциированным с HBV-инфекцией, наблюдается повышение активности щелочной фосфотазы, аланинаминотрансферазы (АлТ), аспартатаминотрансферазы (АсТ), определяется HBsAg. При иммунологическом исследовании сыворотки крови обнаруживают повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), иногда выявляют ревматоидный фактор (РФ), криоглобулине-мию. Что касается АНЦА (антинейтрофильные ци-топлазматические антитела), то они определяются в сыворотке крови крайне редко [12]. По данным Н.А. Мухина и соавт. (2015) для диагностики УП не всегда требуются сложные дополнительные исследования, и правильный диагноз иногда может быть установлен лишь на основании анализа клинических проявлений заболевания [16].
Лечение. Для достижения ремиссии УП без HBV-инфекции рекомендуются цитостатики в сочетании с глюкокортикоидами (ГК). При тяжелом течении УП (нарастающая почечная недостаточность, поражения ЖКТ, некротические изменения) необходима комбинированная пульс-терапия (ме-тилпреднизолон + циклофосфамид). Если УП ассоциируется с HBV-инфекцией, то рекомендуется использовать плазмаферез, противовирусные препараты и ГК [12,19]. Дополнительно, лицам с УП рекомендуются антикоагулянты, антиагреганты, а при поражении почек - и/или АГ блокаторы РААС. В литературе имеются сведения, что при УП, иногда отмечается резистентность к ГК, метотрексату, азатиоприну и циклофосфамиду в высоких дозах [19,34]. В этих случаях, может оказаться эффективным использование антагонистов TNFa (адалиму-маб или хумира) [34]. При остром и подостром течении УП нередко развивается злокачественная АГ
с резким снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которая может потребовать проведения программного гемодиализа (ГД). Важно подчеркнуть, что ГД не помешает проведению активной патогенетической терапии УП. Более того, при успешном лечении, может нормализоваться функция почек, и исчезнуть потребность в ГД [12]. Лечение УП с учетом поражения отдельных органов отражены в международных рекомендациях [12]. Подводя итог литературным данным по УП, в качестве примера представляем следующий клинический случай.
Больной Э., 39 лет, поступил в отделение пульмонологии Национального госпиталя МЗ КР (г. Бишкек) в марте 2020 года с жалобами на одышку в покое, усиливающуюся при незначительной нагрузке или при ходьбе и сопровождающуюся свистящим дыханием в груди; кашель со слизисто-гнойной мокротой без примеси крови; периодические головные боли; выраженную общую слабость и отеки на нижних конечностях; снижение массы тела за последний месяц на 5 кг. Из анамнеза стало известно, что является 4-м ребёнком в семье и родился в срок весом 4 кг. При рождении семья проживала в условиях низкогорья, а с 5-6 лет до 9-го класса - в условиях высокогорья. В течение многих лет курил, употреблял насвай. Ранее лечился по месту жительства по поводу болевого синдрома в поясничной области. В марте месяца 2019 г, после полевых работ, появились чувство стеснения в груди, сонливость. К врачам не обратился. В начале июня 2019 г на работе почувствовал резкую симметричную слабость в конечностях и выраженную одышку.
Учитывая клинику острого нарушения мозгового кровообращения, пациенту была проведена МРТ (на аппарате Hitachi Echelon 1,5 T, в режимах FLAIR, ДВИ, Т2-ВИ, Т1-ВИ аксиальной, сагиттальной и корональной плоскостях) головного мозга, где в семиовальном центре слева определялся очаг ишемии диаметром до 5,0 мм с ограничением диффузии на DWI. В связи с чем, пациент был госпитализирован в профильное отделение. При обследовании выявлены следующие изменения. На эхокар-диографии (ЭхоКГ, аппарат GE VIVID S5): нарушение диастолической функции левого желудочка, дилатация правых отделов сердца, легочная гипертензия (систолическое легочное давление 48 мм рт. ст.), эхонегативное пространство в полости перикарда за правым желудочком. На суточном мо-ниторировании электрокардиографии по Холтеру: ритм синусовый, 8 изолированные суправентрику-лярные экстрасистолы, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса различной степени блокирования, преходящий синдром ранней реполяризации желудочков. На компьютерной томографии (аппарат Siemens Somatom Sensation 16 Slice) органов грудной клетки отмечались участки уплотнения легочной ткани по типу матового стекла в верхней доле левого легкого (начальные проявления интер-стициальной пневмонии?) и картина хронического бронхита с тракционными бронхиолоэктазами. При проведении ультразвукового допплерографиче-ского исследование (УЗДГ, аппарат Phillips ie 33, Matrix) внечерепных артерий структурных изменений получено не было. Однако при исследовании
вен нижних конечностей наблюдался эффект спонтанного контрастирования (венозный застой). Артерии нижних конечностей без патологических изменений. Ультразвуковое исследование (сканер CE LOGIC 9) внутренних органов выявило наличие двустороннего плеврального выпота. Дополнительно пациенту проведена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ, на аппарате Phillips Brilliance CT 64 Slice, контраст «визипак 320») органов грудной клетки, где на уровне бифуркации левой и правой легочных артерий, долевых и сегментарных ветвей выявлены тромботические массы, частично суживающие просвет сосудов. Заключение МСКТ: двусторонняя тромбоэмболия легочной артерии с вовлечением в патологический процесс долевых, сегментарных и субсегментарных ветвей. Признаки легочной гипертензии. Наличие выпота в перикарде. Общий анализ крови: эритроциты 4,9х1012/л, гемоглобин 144 г/л, цветной показатель 0,88, тромбоциты 218х109/л, лейкоциты 7,5х109/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 40 мм/час. Биохимический анализ крови: креатинин 116,2 мкмоль/л, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) = 68 мл/мин/1,73м2, СРБ 192 мг/л, РФ 24 МЕ/мл. Глюкоза венозной крови натощак 12,4 ммоль/л. Активность печеночных трансаминаз, содержание тиреоидных гормонов, калия, натрия и магния были в пределах рефе-ренсных значений. Протромбиновый индекс 101%. Липидный спектр крови: общий холестерин (ХС) 6,79 ммоль/л, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 4,51 ммоль/л, триглицериды (ТГ) 1,96 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) 1,39 ммоль/л. Клинический анализ мочи на белок (370 мг/л) и глюкозу были положительными, суточная протеинурия составила 600 мг. Результаты исследования крови к антителам туберкулеза, хламидий, цитомегаловирусной инфекции, вируса простого герпеса, вируса Эпштейн-Барра и ВИЧ, а также реакция August Paul von Wassermann (21.02.1966 - 16.03.1925) были отрицательными. Волчаночный антикоагулянт не превышал норму. LE (lupus erythematodes) клетки в периферическом анализе крови выявлены не были. Маркеры вируса гепатита В и С - отрицательные. Гликолизирован-ный гемоглобин (HbA1c) 5,8%, уровень D-димера в крови резко повышенный. АД при поступлении 120/80 мм рт. ст. В стационаре проводилась инсу-линотерапия, а также лечение антикоагулянтами, антиагрегантами и антибактериальными препаратами. Кроме того, пациент получал метилпреднизо-лон 500 мг в/в капельно в виде пульса №3 с последующим пероральным приемом в дозе 16 мг в сутки. После выписки в амбулаторно-поликлиниче-ских условиях принимал антикоагулянты (риварок-сабан), антигреганты (кардиомагнил) и статины. Плановое обследование через один месяц показал следующие данные: СОЭ 29 мм/час, глюкоза венозной крови 4,0 ммоль/л, креатинин 107 мкмоль/л, рСКФ = 75 мл/мин/1,73м2. В клиническом анализе мочи - белок 75 мг/л, глюкоза - отсутствует, суточная протеинурия 1256 мг. Уровни комплементов С3, С4 и D-димера в крови в норме. Линейный иммунный анализ - отрицательный. Рекомендован прием антикоагулянтов, антигрегантов и статинов.
Обследование пациента в динамике (начало сентября 2017 г) показало следующее: СОЭ 18 мм/час, глюкоза венозной крови 4,75 ммоль/л, креатинин 73 мкмоль/л, рСКФ = 112 мл/мин/1,73м2. Общий белок 44,6 г/л, альбумин 24,6 г/л, содержание D-димера в норме. Липидный спектр крови: общий ХС 6,02 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,97 ммоль/л, ТГ 2,25 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,12 ммоль/л. В клиническом анализе мочи выявлены гематурия и протеинурия. На ЭхоКГ: картина легочной гипертензии, размеры правых отделов сердца в норме. При проведении УЗДГ (аппарат Phillips ie 33, Matrix) вен нижних конечностей структурных изменений и эффекта спонтанного контрастирования (венозный застой) не выявлено. Плановое обследование в начале октября 2019 г показало увеличение СОЭ 50 мм/час, результаты исследований крови на АНЦА и антинуклеар-ный фактор были отрицательными. Антитела к ми-елопероксидазе и протеиназе посредством реакции непрямой иммунофлюоресценции обнаружены не были. МСКТ в динамике - картина хронической тромбоэмболии легочной артерии. Очередное обследование пациента (11.03.2020г) было связано с одышкой, сопровождающейся свистящим дыханием в груди, кашлем со слизисто-гнойной мокротой без примеси крови. При обследовании: СОЭ 38 мм/час, тромбоциты 309х109/л, гематурия, протеи-нурия (5000 мг/л), суточная потеря белка с мочой 3800 мг. Глюкоза венозной крови натощак 4,6ммоль/л, в динамике 4,8 ммоль/л, общий ХС 7,89 ммоль/л, ХС ЛПНП 6,20 ммоль/л, ТГ 1,66 ммоль/л, альбумин 23,5 г/л, общий белок 47,2 г/л, креатинин 70,0 мкмоль/л, рСКФ 113 мл/мин/1,73м2, а клиренс креатинина по Cokcroft-Gault 259 мл/мин. Концентрация D-димера крови в норме. Фибриноген 4,8 г/л, HbA1c 5,2%, иммуноглобулин Е 16 МЕ/мл. Ка-тепсин G, лизоцим, лактоферрин, эластаза, белок BPI (bactericidal/permeability-increasing protein) и антитела к ВИЧ в крови обнаружены не были. Антитела к анти-PLA2R (autoantibodies to M-type phos-pholipase A2 receptor) - титр составил 1:160 (в норме ниже 1:10). Электрофорез белков плазмы крови М-градиента не выявил. Содержание лактат-дегидрогеназы и креатинкиназы было в норме. Ци-статин С в сыворотке крови 0.97 мг/л, фактор роста эндотелия сосудов 296,93 пг/мл, IL-10 3,810 пг/мл, IL-6 0,3 пг/мл, фактор роста фибробластов 23 -4,323 пмоль/л. РФ менее 20 МЕ/мл. На ультразвуковом исследовании обнаружены камни в желчном пузыре и повышена эхогенность паренхимы почек. Острых воспалительных и структурных изменений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при фиброэзофагогастроскопии выявлено не было. Пациент обсужден на врачебном консилиуме с участием нефрологов, неврологов, пульмонологов и эндокринологов.
В результате проведенного обследования с учетом анамнестических данных выставлен клинический диагноз: Узелковый полиартериит (болезнь Куссмауля-Майера), подострое течение, с преимущественным поражением головного мозга (сегментарный периартериит - лакунарный инфаркт); легких (артерии среднего и мелкого калибра - интер-стициальная пневмония); малого круга кровообращения (поражения среднего калибра -
тромбоз с наслоением вторичной легочной гипер-тензии); миокарда (правосторонняя кардиомегалия - сердечная недостаточность, функциональная класс I-II (NYHA, New York Heart Association), блокада левой ножки пучка Гиса); почек (вторичный мембранозный гломерулонефрит, хроническая болезнь почек стадия 2, артериальная гипертензия); поджелудочной железы (эндокринная часть - тран-зиторная гипергликемия). Хронический неатрофи-ческий гастрит. Желчекаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит. Проведена терапия: ГК 30 мг утром, циклофосфан 1000 мг в/в капельно, периндоприл 5 мг, пентоксифиллин в/в капельно, ривароксабан 20 мг вечером, ацетилсалициловая кислота 75 мг, аторвастатин 20 мг, торасе-мид 10 мг. Через один месяц исследование показало, что в анализах мочи протеинурия не выявляется, но отмечается гематурия. Глюкоза венозной крови натощак 4,20 ммоль/л, общий ХС 6,99 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,81 ммоль/л, ТГ 1,26 ммоль/л, альбумин 23 г/л, общий белок 50 г/л, креатинин 60,9 мкмоль/л, рСКФ 120 мл/мин/1,73м2, D-димер крови в норме. Фибриноген 3,3 г/л, СРБ 0,4 мг/л, а СОЭ 25 мм/час.
Данный клинический случай наглядно продемонстрировал полисиндромное течение узелкового полиартериита (болезнь Куссмауля - Майера), дебютировавшего церебральными, легочными и почечными проявлениями. Применение глюкокорти-коидов в сочетании с цитостатиками привело к торможению прогрессирования дисфункции почек. Своевременная постановка диагноза, выбор рациональной тактики и мультидисциплинарного ведения пациента, а также применение высокотехнологичной медицинской помощи существенно улучшают прогноз заболевания.
Благодарности. Авторы выражают благодарность сотрудникам отделения пульмонологии Национального госпиталя МЗ КР, клиникам «Меди» и «Диагност» г. Бишкек, а также врачу Бай-сымаковой Ф.К за помощь в подготовке данной работы.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Список литературы
1. Алексеева Е., Слепцова Т., Валиева С., и др. Опыт применения ритуксимаба у больного юве-нильным полиартериитом // Вопросы современной педиатрии. 2011.10(2).С.193-200.
2. Андрияшкина Д.Ю., Демидова Н.А., Шостак Н.А., и др. Легочно-почечный синдром - трудности дифференциальной диагностики // Клиницист. 2018.Т.12.№2.С.43-50
3. Арсеньев Е.В., Тополянская С.В. Тромботи-ческие и тромбоэмболические осложнения при системных васкулитах // Клиницист. 2017.Т.11. №. 2.С.24-32. DOI: 10.17650/1818-8338-2017-11-2-2432
4. Бабичев А.В. Роль эндотелия в механизмах гемостаза // Педиатр.2013.Т.4. №1.С.122-127.
5. Бакалец Н.Ф., Проневич А.В. Клинический случай узелкового полиартериита // Проблемы здоровья и экологии. 2017.№ 4(54).С.83-87.
6. Бекетова Т.В. Современная классификация системных васкулитов // Терапевтический ар-хив.2014.Т.86. №5.С.94-98.
7. Дудина К.Р., Кутателадзе М.М., Знойко О.О., и др. Неоптерин-потенциальный диагностический и прогностический маркёр при инфекционных заболеваниях // Казанский медицинский жур-нал.2014.Т.95. №6.С.938-943.
8. Захарова Е.В., Макарова Т.А., Леонова Е.С., и др. Трудности диагностики системных васкули-тов с вовлечением средних и крупных сосудов и поражением почек: обзор литературы и описание трех случаев // Нефрология и диализ. 2020.Т.22.№1.С.108-130. DOI: 10.28996/2618-98012020-1-108-130
9. Иванова М.В., Шмагель К.В., Воробьева Н. Н., и др. Иммунопатогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Российский иммунологический журнал.2012.Т.6. №2. С.107-118.
10. Кабельский В.В., Прекраснов С.С., Савченко Н.Л., и др. Трудности диагностики узелкового периартериита // Врачебное дело. 1998.№3.С.121-123
11. Карпов В.В., Абаева Н.Г., Дисенбаева Л.Г., и др. Случай узелкового полиартериита у девочки 17 лет // Журнал фундаментальной медицины и биологии.2014. №1.С.69-71.
12. Клинические рекомендации по диагностике и лечению системных васкулитов. 2013.
13. Коломиец В.И., Брежнева Е.Б., Некрасова Н.Б. Особенности диагностики узелкового полиартериита // Укра1нський журнал екстремально! меди-цини iменi Г.О. Можаева.2012. Т.13.№2.С.97-102.
14. Логвиненко С. И., Ефремова О. А., Прида-чина Л. С., и др. Узелковый полиартериит (болезнь Куссмауля-Мейера) трудный диагноз в практике врача-терапевта // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация.2014.Т.26. №11(182).
15. Марченкова М.С., Калягин А.Н., Белинская Е.И., и др. Узелковый полиартериит: особенности диагностики и ведения больного // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2016.Т.147.№8.С.58-62.
16. Мухин Н.А., Розина Т.П., Новиков П.И., и др. Узелковый полиартериит, ассоциированный с вирусом гепатита в (клинический разбор) // Клиническая медицина. 2015.Т.93.№6.С.5-13.
17. Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Баранов А.А, и др. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов (грануле-матоза Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек // Терапевтический архив. 1996.Т.68.№6.С.50-52
18. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии // Ярославль. Верхняя Волга, 1999.615 с.
19. Новиков П.И., Зыкова А.С., Моисеев С.В. Современная терапия системных васкулитов: достижения и перспективы // Терапевтический архив. 2018.Т.90.№1.С.76-85.
20. Первакова М.Ю., Чудинов А.Л., Лапин С.В., и др. Диагностическая и клиническая значимость определения фенотипа a-1-антитрипсина при системных васкулитах // Научно-практическая ревматология. 2017.Т.55. №2.С.164-168. doi:
D0I:http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2017-164-168
21. Пизова Н.В. Первичные системные васку-литы и поражение центральной нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014.Т.114.№3.С.98-102.
22. Полянцев А.А., Мозговой П.В., Фролов Д.В., и др. Патогенез и профилактика венозных и артериальных тромбоэмболий у больных, перенесших тромбоз глубоких вен нижних конечностей // Хирургия. Журнал им. НИ Пирогова.2018. №1.С.33-40. D01:10.17116/hirurgia2018133-40
23. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Баранов А.А., и др. Антитела к фосфолипидам и эндотелию сосудов при узелковом полиартериите // Клиническая медицина.2001. №5.С.32-36
24. Семенкова Е., Кривошеев О., Мухин Н., и др. HBV- ассоциированный узелковый полиартериит // Врач. 2008№5.С.40-17.
25. Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г., Клименко О.В. Особенности поражения почек при узелковом полиартериите // Клиническая медицина. 2006. №2. С. 44-50
26. Сидорова Л.Д., Тов Н.Л. Поражение почек при первичных васкулитах сосудов большого и среднего калибра //Сибирский научный медицинский журнал. 2016.Т.36№5.С.43-52.
27. Склянская О.А., Римарчук Г.В., Донов Г.И., и др. Течение узелкового полиартериита, ассоциированного с вирусом гепатита В, у девочки 8 лет // Педиатрия.2007. №6.С.133-137.
28. Сомова Л.М., Слонова Р.А., Фигурнов В. А., и др. Патоморфогенетические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Дальневосточном регионе // Тихоокеанский медицинский журнал. 2008.Т.32№2.С.72-75.
29. Стрижаков Л.А., Моисеев С.В., Коган Е.А., и др. Факторы риска атеросклероза и клинико-мор-фологические сопоставления при системных васку-литах // Научно-практическая ревматология. 2012.Т.50. №4.С.18-23. D0I:https://doi.org/10.14412/1995-4484-2012-1106
30. Тотолян Н.А., Готовчиков А.А., Кодзаева А.Ю., и др. Диагностика, изолированного ангиита центральной нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спец выпуски. 2013.Т.113.№2.С.32-42.
31. Хафизьянова Р. Х., Ларионов М. В. Современные взгляды на этиологию и патогенез острых венозных тромбозов // Практическая меди-цина.2010. №.47.С.60-62.
32. Шилкина Н.П. Системные васкулиты: некоторые дискуссионные аспекты проблемы. Терапевтический архив. 2015.№5.С.100-105. D0I:10.17116/terarkh2015875100-105
33. Шилкина Н.П., Молодкина О.А., Виноградов А.А. Изменения сосудистого русла и функционального состояния эндотелия при системных вас-кулитах // Научно-практическая ревматология. 2007.Т.45.№2.С.19-23.
D0I:https://doi.org/10.14412/1995-4484-2007-833
34. Ahn E., So M.W. Successful Treatment of Refractory Cutaneous Polyarteritis Nodosa with Ada-limumab //Journal of Rheumatic Dis-eases.2018.T.25№4.C302-305. D0I:https://doi.org/10.4078/jrd.2018.25.4.302
35. Alba M.A., Jennette J.C., Falk R.J. Necrotizing Arteritis and Small-Vessel Vasculitis // The Autoimmune Diseases.Academic Press, 2020.C.1285-1311.
36. Allenbach Y., Seror R., Pagnoux C., et al. High frequency of venous thromboembolic events in Churg-Strauss syndrome, Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis but not polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study on 1130 patients // Ann Rheum Dis 2009.68(4).564-7. DOI: 10.1136/ ard.2008.099051.
37. Alsohime F., AlHoshan T., Almojel F., et al. Hypertensive Crisis: The Other Side of Polyarteritis Nodosa // Cureus. 2020.T.12№1.e6775. DOI: 10.7759/cureus.6775
38. Bjornsson. Histopathology of primary vascu-litic disorders. In: Inflammatory diseases of blood vessels. Eds: G.S. Hoffman C.M. Weyand. Marcel Dekker, NY 2002. C.255-265.
39. Claudel S.E., Tucker B.M., Kleven D.T., et al. Narrative Review of Hypercoagulability in Small-Vessel Vasculitis // Kidney International Reports. 2020.
40. Damian L., Pamfil C., Fodor M., et al. Poly-arteritis Nodosa in Pregnancy // Ochsner Journal. 2018.T.18№1.C.94-97.
41. de Boysson H., Guillevin L. Polyarteritis no-dosa neurologic manifestations // Neurologic Clin-ics.2019.T.37№2.C.345-357.
42. Fahad A., Talal A., Faisal A., et al. Hypertensive Crisis: The Other Side of Polyarteritis Nodosa // Cureus.2020.T.12.№1.DOI:10.7759/cureus.6775
43. Gonzalez-Gay M.A., Pineiro A., Gomez Gi-girey A., et al. Influence of traditional risk factors of atherosclerosis in the development of severe ischemic complications in giant cell arteritis // Medicine (Balti-more).2004.83(6).342-7. PMID: 15525846.
44. Guillevin L., Lhote F., Gayraud M., et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg -Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients // Medicine (Baltimore).1996.75. 17-28.
45. Harish J, Manjunath M N and Chaithanya C N. Cutaneous Polyarteritis Nodosa: A case report // BJMP.2014.7(4):a734
46. Jennette C.J., Falk R.J. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitiso: bservations, theories and speculations // La Presse Medicale. 2013.42(4):493-498.
47. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A., et al. 2012 Revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of vasculitides // Arthritis Rheum. 2013; 65:1-11
48. Kanecki K., Nitsch-Osuch A., Gorynski P., et al. Polyarteritis nodosa: decreasing incidence in Poland // Arch Med Sci.2019.15(5):1308-1312. DOI:10.5114/aoms.2017.68407
49. Kida T., Tanaka T., Yokota I., et al. Association between preexisting lung involvements and the risk of diffuse alveolar hemorrhage in patients with microscopic polyangiitis: A multi-center retrospective cohort study // Modern Rheumatology. 2020.T.30.№°2.C.338-344.
50. Kussmaul A., Maier R. Über eine bisher nicht beschriebene Arterienerkrankung (Periarteritis nodosa), die mit Morbus Brightii und mit rapid fortschreitender allgemeiner Muskellähmung einhergeht // Deutsches Archiv für Klinische Medizin. 1866.1.484-518.
DOI:https://ci.nii.ac.jp/naid/10029736687/
51. Kussmaul A., Maier R. Aneurysma vermino-sum hominis: Vorläufige Nachricht // Deutsches Arch Klin Med.1866.1.125-126.
52. Legendre P., Régent A., Thiebault M., et al. Anti-endothelial cell antibodies in vasculitis: A systematic review // Autoimmun Rev. 2017.16(2).146-153. DOI:10.1016/j.autrev.2016.12.012
53. Lightfoot Jr. R.W., Michel B.A., Bloch D.A., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa // Arthritis & Rheumatism. 1990.T.33.№8.C.1088-1093.
54. Raskob G.E., Angchaisuksiri P., Blanco A. N., et al. Thrombosis: a major contributor to global disease burden //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular bi-ology.2014.T.34№1LC. 2363-2371.55.
55. Ribi C., Cohen P., Pagnoux C., et al. French Vasculitis Study Group.Treatment of polyarteritis nodosa and microscopic polyangiitis without poor-prognosis factors: A prospective randomized study of one hundred twenty-four patients // Arthritis Rheum. 2010.62.4.1186-1197.
56. Stanton M., Tiwari V. Treasure Island: Stat Pearls Publishing; 2020. Polyarteritis Nodosa.
57. Tiwari A., Bowling M. Management of Pulmonary Vasculitis: A Concise Review // Clinical Pulmonary Medicine. 2019.T.26.№2.C.46-52.
58. Tsoukas A., Bernatsky S., Joseph L., et al. Clinically apparent arterial thrombosis in persons with systemic vasculitis // International journal of rheumatology. 2017. T. 2017.
59. Yilmaz D., Kavakli K., Ozkayin N. The elevated markers of hypercoagulability in children with Henoch-Schönlein purpura // Pediatr Hematol On-col.2005.22.1.41-48. PMID: 15770830
60. Zeek P. Periarteritis nodosa: a critical review // Am J Clin Pathol. 1952.22.8.777-790.
61. Zhang S., Yuan D., Tan G. Neurological involvement in primary systemic vasculitis // Frontiers in neurology.2019.T.10.C.430.
62. Zhu B., Zhu Q. Vascular Disease and Hypertension // Secondary Hypertension. Springer, Singapore, 2020.C.229-247.
