CC BY
217
НОВОСТИ НАУКИ • Молекулярная биология
40
Устойчивые к ВИЧ
Любое инфекционное заболевание у разных людей протекает по-разному. Ход болезни у конкретного человека будет определяться рядом факторов: общим состоянием организма и перенесенными ранее заболеваниями, разновидностью попавшего в организм микроорганизма, особенностями генотипа больного, наличием сопутствующих инфекций и т. п. Для большинства болезней статистика типичных симптомов и сроков их протекания не включает в себя случаи, когда заболевание прошло «мягко» или вообще бессимптомно. Но хотя такие ситуации и выпадают обычно из поля зрения медиков, именно они представляют особый интерес, потому что могут указать на неизвестные механизмы защиты от инфекций. И в этом смысле не является исключением и печально знаменитый СПИД, на сегодня являющийся неизлечимым заболеванием
Практически с самого начала эпидемии ВИЧ были отмечены редкие случаи, когда человек оказывался полностью устойчивым к вирусу либо носительство вируса у него не переходило в стадию СПИДа. Исследования показали, что «виноват» в этом поверхностный лимфоцитарный белок CCR5, а точнее, его отсутствие у некоторых людей.
Дело в том, что когда вирус ВИЧ попадает в организм, он стремится проникнуть в лимфоциты - важнейшие иммунные клетки крови, участвующие в защите организма от инфекций. Чтобы суметь проникнуть в лимфоцит, белок оболочки на поверхности вируса должен связаться с двумя клеточными белковыми рецепторами на поверхности лимфоцитов, одним из которых и является белок CCR5 (Deng et al, 1996). Оказалось, что некоторые люди являются носителями мутации, которая предотвращает синтез CCR5 и, соответственно, их лимфоциты оказываются устойчивыми к заражению большинством вариантов ВИЧ.
Могут существовать и другие механизмы невосприимчивости к ВИЧ, о которых мы просто не знаем. Так, коллектив французских ученых, работавший с группой из 1700 ВИЧ-инфицированных людей, недавно опубликовал результаты исследования двух необычных случаев устойчивости к инфекции, которые не были связаны с отсутствием белка CCR5 (Colson et al, 2014). В первом случае диагноз пациенту был поставлен еще в 1985 г., однако хотя он и не принимал никаких антивирусных препаратов, стандартные анализы указали на полное избавление от вируса. Ни в крови, ни в культуре клеток крови этого человека не были обнаружены следы присутствия «живого» вируса.
Конечно, в первую очередь возник вопрос - а был ли пациент действительно инфицирован, или исследователи столкнулись с редкой диагностической ошибкой? Однако дополнительные анализы показали, что факт заражения имел место: в его крови были обнаружены антитела к ВИЧ и отдельные фрагменты вирусных белков, а также ничтожные количества вирусной ДНК, которую удалось определить лишь с использованием высокочувствительных методов.
4
ВОРОНИН Егор Анатольевич -доктор философии (PhD) по биологии, старший научный сотрудник Международной компании по созданию вакцины против ВИЧ (Global HIV Vaccine Enterprise, Нью-Йорк, США).
Автор и соавтор 18 научных работ
Ключевые слова ВИЧ, вакцины, иммунология, популяционная генетика, эволюция.
Key words HIV, vaccine, immunology, population genetics, evolution
Март • 2015 • № 1 (61)
sciencefirsthand.ru НАУКА ИЗ ПЕРВЫХ РУК
ЗАРАЖЕННАЯ КЛЕТКА ЗАРАЖАЕМАЯ КЛЕТКА
Исследователи попытались заразить лимфоциты, взятые от этого пациента, «лабораторным» вариантом ВИЧ. Однако эта попытка не удалась в отличие от контрольных лимфоцитов, взятых у других пациентов. В этот раз исследователи точно установили, что на лимфоцитах необычного пациента белок CCR5 присутствует, и поняли, что они имеют дело с новым механизмом блокировки репликации генома ВИЧ.
Возможный ключ к объяснению этого феномена был найден в тех небольших количествах вирусной ДНК, которые все же удалось выделить из крови пациента. Анализ их нуклеотидной последовательности показал, что этот вирусный геном просто напичкан мутациями. Мутированными оказалось около четверти кодонов *, кодирующих аминокислоту триптофан, которые в результате превратились в стоп-кодоны, останавливающие синтез белка.
* Кодон — единица генетического кода, представляющая собой тройку нуклеотидных остатков в ДНК или РНК, кодирующих одну аминокислоту
У обычного человека при заражении ВИЧ РНК-геном вируса успешно проходит стадию обратной транскрипции, в результате чего в клетке появляются полноценные копии вирусной ДНК (а).
В случае вирусной невосприимчивости клеточные белки APOBEC3G, присоединяясь к вирусу, вызывают мутацию в его геноме в процессе обратной транкрипции. Мутированный ВИЧ теряет способность синтезировать необходимые ему белки и не может размножаться (б).
По: (http://www.palfir.com/apobec3g.html)
Собственно говоря, механизмы иммунной защиты, которые могли таким образом инактивировать вирус, уже известны. ВИЧ относится к вирусам с РНК-гено-мом, и чтобы размножиться, он должен пройти стадию обратной транскрипции, т. е. РНК должна превратиться в ДНК. «Перехватить» вирусный геном на этой стадии может группа клеточных белков из семейства APOBEC3G. Они «отрывают» аминогруппу (-NH2) от цитозиновых нуклеотидов, превращая их в ураци-ловые. В результате в геноме вместо комплементарных
НАУКА ИЗ ПЕРВЫХ РУК sciencefirsthand.ru Март • 2015 • № 1 (61)
гг НОВОСТИ НАУКИ • Молекулярная биология
Тимоти Рэй Браун (в центре) - первый и единственный на сегодня человек, исцеленный от СПИДа. Для лечения острого лейкоза ему по случайности был пересажен костный мозг от донора, имевшего мутацию белка ^R5, которая дает устойчивость к ВИЧ.
Фото с https://www.flickr.com/photos/glitterfighter/80557 19562/
пар нуклеотидов «цитозин-гуанин» появляются пары «урацил-аденин». А поскольку в кодон триптофана входят два гуанина, их замена на аденин превращает трип-тофановый кодон в стоп-кодон (Sheehy et al, 2002).
Обычно ВИЧ удается обойти этот уровень защиты: у него имеется специальный белок, который атакует и уничтожает APOBEC3G. Но почему-то на сей раз этого не случилось, и весь жизнеспособный вирус оказался мутирован до состояния полной потери функциональности.
Предположив, что этот случай может быть не единичным, исследователи стали искать среди своих полутора тысяч пациентов со схожим анамнезом. И нашли! У этого человека также не удалось стандартными методами обнаружить ДНК- или РНК-вирусы. В крошечных фрагментах вирусной ДНК, которые удалось обнаружить у него в крови, также присутствовало большое число мутаций, схожих с теми, которые были найдены в первом случае. Однако лимфоциты второго пациента оказались неустойчивы к заражению «лабораторным» вариантом ВИЧ, поэтому не исключено, что механизм устойчивости к вирусу у него иной.
Многообещающим направлением этой работы является дальнейшее исследование механизмов устойчивости лимфоцитов первого пациента в экспериментах по заражению «лабораторным» штаммом вируса. Предполагается, что у этого человека имеется редкий вариант гена APOBEC3G, который ВИЧ не способен обойти. Но хотя это и было бы интересной находкой, такое открытие, скорее всего, не будет иметь широкого практического применения, поскольку пользу от такой мутации могут получить только ее носители. Тем не менее остается надежда на то, что при исследовании обнаружатся какие-то неизвестные ранее иммунные механизмы защиты, что даст толчок к разработке новых лекарств или методов предотвращения инфекции ВИЧ.
Авторы этой работы выдвинули также гипотезу, что в защите клеток от повторного заражения ВИЧ свою роль могут играть «фрагменты» вируса в виде коротких белков, образующиеся в результате досрочной остановки белкового синтеза на новых стоп-кодонах. Эти белки могут осуществлять защитную функцию либо, например, конкурируя с какими-то необходимыми для вируса белками, либо каким-то особым образом стимулируя иммунитет. Высказано даже предположение, что наблюдаемое явление формирования вирусной устойчивости - это естественный процесс эндогенизации ВИЧ, т. е. эволюционный процесс, в результате которого вирусная нуклеиновая кислота становится частью генома другого вида (в данном случае - человека).
Это предположение не так уж и фантастично: наши геномы полны «следов» древних инфекций - заражений ретровирусами, которые умеют встраивать свой наследственный материал в нашу ДНК. Ведь если в геном носителя встраивается не патогенный, а инактивированный вирус, который к тому же дает защиту против повторной инфекции, то он имеет намного большие шансы распространиться в популяции. И если начать масштабный поиск людей, которые несут вирус с большим количеством инактивирующих мутаций, то у нас появится шанс наблюдать эндогенизацию ВИЧ в реальном времени.
Литература.
Colson P., Ravaux I., Tamalet C., et al. HIV infection enroute to endogenization: two cases. //Clin. Microbiol Infect. 2014. V. 20. N. 12. P. 1280-1288.
Sheehy A. M, Gaddis N. C., Choi J. D., and Malim M. H. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral Vif protein. //Nature. 2002. V. 418. P 646-650. DOI: 10.1038/nature00939.
Deng H., Liu R., Ellmeier W., et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature. 1996. V. 381. P 661-666.
Март • 2015 • № 1 (61) sciencefirsthand.ru НАУКА ИЗ ПЕРВЫХ РУК
Слепота защищает от шизофрении
ХАХАЛИН Арсений Сергеевич -
кандидат биологических наук, профессор Бард колледжа, Аннандейл-на-Хадсоне, штат Нью-Йорк, США.
Автор и соавтор 10 научных работ
Ключевые слова: слепота, шизофрения, пластичность мозга, критические периоды развития, когнитивная компенсация.
Key words: blindness, schizophrenia, brain plasticity, critical periods of development, cognitive compensation
Малоизвестный, но очень интересный факт: у людей, рожденных слепыми, не бывает шизофрении! На первый взгляд это утверждение звучит не очень правдоподобно и вызывает массу вопросов, в том числе главный:может быть, речь идет о простом совпадении, ведь слепорожденных людей не так уж много? Неужели за все время никто не обратил внимания на этот феномен? На самом деле, специалисты давно о нем знают, но до сих пор он не попадал в поле зрения широкой общественности
Утверждать что у слепорожденных более здоровая психика, чем у большинства зрячих людей, нельзя: как известно, врожденная слепота не защищает от большинства психиатрических расстройств. Более того, люди, рожденные слепыми, чаще других страдают от тревожных расстройств, депрессии, нервной анорексии и аутизма. Но не от шизофрении! Причем «защищает» от шизофрении именно врожденная слепота, в отличие от слепоты приобретенной.
Интересно, что врожденный недостаток одного из других органов чувств так не «работает». Например, врожденная глухота не только не уменьшает, но по некоторым данным даже увеличивает вероятность появления галлюцинаций. Более того, среди людей, потерявших в детстве одновременно и зрение, и слух, случаи шизофрении встречаются относительно часто. Кроме того, уже известно, что потеря одного из шести чувств, причем в определенный период развития, влияет на проявление одного конкретного психиатрического заболевания. Этот любопытный факт подтверждается статистическими исследованиями и небольшим, но солидным списком научных работ (Silverstein et al., 2012; Sanders et al., 2003).
Возвращаясь к шизофрении, прежде всего нужно понять, есть ли разница между слепорожденным и человеком, ослепшим в зрелом возрасте. С научной и медицинской точки зрения разница есть, и заключается она в том, что мозг у них развивается по-разному.
В отличие от нервной системы мух и крабов, строение мозга позвоночных, в том числе человека, не записано целиком в ДНК. Описание всех соеденинений мозга человека (1011 нейронов и 1015 синапсов!) просто не поместилось бы в ДНК (109 азотистых оснований), наш мозг слишком сложен для этого. В этом смысле хромосомы содержат лишь общие правила, по которым нейроны из одних частей мозга пытаются установить соединения с другими. Тонкая же настройка нервных соединений, отладка и построение нейронных сетей происходят в процессе непосредственной работы мозга, начиная с внутриутробного периода и примерно до двадцатилетнего возраста.
В процессе «самопостроения» мозг «рассчитывает» на поступление извне разного рода упорядоченной информации и готов использовать эту информацию для построения эффективных, «осмысленных» нервных соединений. Так, наша зрительная кора, расположенная в затылочной части мозга, «ожидает», что в определенный момент глаза начнут посылать ей информацию об окружающем мире. У зрячего человека упорядоченная
наука из 11ЬРВЫХ рук sciencetirsthand.ru
Март • 2015 • № 1 (61)
43
НОВОСТИ НАУКИ • Молекулярная биология
На графике изображена модель того, как может соотноситься риск заболеть шизофренией в зависимости от изменения способности видеть. Авторы модели предполагают, что с уменьшением риска развития шизофрении связаны оба полюса: врожденная слепота и «ненормально» хорошее зрение. Пик риска развития шизофрении приходится на проблемное зрение, причем для лиц, исходно страдающих плохим зрением (слева от пика), риск шизофрении уменьшается при снижении способности видеть. А для лиц, имевших исходно хорошее зрение, впоследствии ухудшившееся (справа от пика), - наоборот, уменьшить риск шизофрении могут меры по возвращению способности видеть. По: (S. Landgraf, M. Osterheider, 2013)
информация от сетчатки постепенно обучает нейроны коры и помогает им выстроить нейронные сети, способные к анализу зрительной информации.
Если же эта информация не приходит, если глаза «молчат», то целые области коры не развиваются по «нормальному сценарию». Но вместо того, чтобы просто выключиться или прозябать в бесполезном бездействии, они переключаются на обработку других видов информации. В результате мозг слепорожденных, а также людей, ослепших в первые месяцы жизни, функционально будет отличаться от мозга большинства людей, включая тех, кто ослеп в сравнительно взрослом возрасте. Зрительная кора слепорожденных весьма активна и «откликается», помимо прочего, на слухоМарт • 2015 • № 1 (61)
вые и тактильные (осязательные) стимулы. Так что, возвращаясь к нашему статистическому факту, акцент на слепорожденных означает только то, что одна из адаптивных, компенсационных перестроек, которые происходят в мозгу рано ослепших людей, каким-то образом придает им «иммунитет» против шизофрении.
Каков же механизм этого явления? Сказать наверняка сложно, но можно подметить существенные детали. Вероятно, ранняя слепота изменяет развитие когнитивных способностей человека в направлении, прямо противоположном тому, что наблюдается у больных шизофренией (или людей с врожденной предрасположенностью к этому расстройству). Ранняя слепота заставляет интенсивнее и точнее анализировать слухо-
sciencefirsthand.ru НАУКА ИЗ ПЕРВЫХ РУК
вую информацию, тогда как пациенты с шизофренией не сильны в различении звуковых нюансов. Слепые люди поневоле более внимательны к «звуковому пейзажу» и могут следить за развитием нескольких звуков одновременно.
Кроме того, к наступлению взрослого возраста слепорожденные по сравнению со зрячими людьми развивают более цепкую и емкую кратковременную память и могут удерживать больше информации в долговременной памяти (что совсем не удивительно, если представить себе быт и ежедневные сложности слепого человека). У больных шизофренией, напротив, память ослаблена.
Слепота способствует и более тонкому контролю над движениями, и более глубокой интеграции про-приорецептивных чувств («чувства тела»), которые, опять же, как правило, ослаблены при шизофрении. И напротив, «сильные стороны» пациентов с шизофренией - способность к абстрактному мышлению, перенесению свойств объектов на более широкие семантические категории, игра слов и изобретение новых слов - точно соответствуют «слабым сторонам» рано ослепших людей.
Таким образом, вырисовывается некая общая картина: слепота «подталкивает» людей к развитию именно тех когнитивных навыков и аспектов мышления, которые первыми страдают при шизофрении или даже способствуют ее развитию. И если слепота приходит рано, когда мозг еще достаточно пластичен, изменения в развитии мозга в качестве странного побочного эффекта «корректируют» проблемы, характерные для шизофрении.
Некоторые ученые, однако, интерпретируют этот статистический факт более изысканно. Возможно, дело не столько в том, что слепота погружает человека в мир изощренных когнитивных «тренировок» на остроту слуха и глубину памяти, но и в том, как именно мозг младенца реагирует на слепоту по сравнению с мозгом взрослого. Возможно, когда зрительные области коры оказываются вовлечены в обработку слуховой и тактильной информации, человеческий мозг оказывается в каком-то смысле более стабилен, почти «избыточен». В той ситуации, когда у зрячего человека височная кора будет напрямую общаться с теменной или лобной, у рано ослепшего те же потоки информации будут одновременно обрабатываться еще и зрительной корой, передаваясь по нескольким параллельным путям.
Возможно, разгадка заключается именно в том, что традиционно «сильные» у приматов зрительные отделы мозга оказываются глубже вовлечены в работу над самыми разными «незрительными» задачами, и эта «добавочная вычислительная мощность» делает работу мозга более надежной.
Ну и наконец, немного о практической семантике вопроса. Когда вдруг выясняется, что один недуг приводит
По статистике шизофренией в какой-то момент жизни заболевают 50—70 человек на 10 тыс. населения. Детская слепота встречается реже: в развитых странах из 10 тыс. детей слепы в среднем трое. Но детьми, как правило, считаются люди до 18 лет, а слепорожденными (в данном случае) можно считать тех, кто ослеп в раннем младенчестве, в возрасте примерно до шести месяцев. Можно грубо прикинуть, что таких людей примерно 1 на 100 тыс. Слепорожденных с шизофренией тогда должно быть примерно 1 на каждые 10 млн. Немного, казалось бы, но население мира - почти 7 млрд. Значит, в мире должно быть примерно 700 слепорожденных с шизофренией, но во всей врачебной литературе не описано ни одного такого случая
к избавлению или уменьшению симптомов другого, ученые часто говорят о том, что «болезнь А защищает от болезни Б». Но надо понимать, что речь тут идет о теоретическом наблюдении, а вовсе не о призыве, скажем, «заражать» всех болезнью А для победы над болезнью Б. Вовсе нет! Но любая закономерность такого характера может помочь нам лучше понять обе болезни, а значит, в конечном итоге, найти способы лечения.
Так, например, известно, что гены, связанные с серповидноклеточной анемией, «защищают» от малярии, а больные системной волчанкой реже заболевают некоторыми видами рака. Оба факта - очень интересны, и их изучение может привести к неожиданным прорывам к борьбе с каждым из заболеваний. Так и в случае с неочевидной закономерностью, с которой мы вас познакомили: возможно, когда-нибудь именно она позволит найти новый, неожиданный способ лечения шизофрении.
45
Литература
Landgraf, Osterheider. “To see or not to see: that is the question.” The “Protection-Against-Schizophrenia” (PaSZ) model: evidence from congenital blindness and visuo-cognitive aberrations. Front Psychol. 2013 Jul 1;4:352.
Silverstein et al. Cognitive and neuroplasticity mechanisms by which congenital or early blindness may confer a protective effect against schizophrenia. 2012. Frontiers in psychology, 3.
Sanders et al. No blind schizophrenics: are NMDA-receptor dynamics involved? 2003. Behav. Brain Sci. 26, 103.
НАУКА ИЗ ПЕРВЫХ РУК sciencefirsthand.ru Март • 2015 • № 1 (61)
