CC BY
20https://doi.org/10.26442/18151434.2019.2.190399
Обзор
Успешный опыт сочетанной иммунохимиотерапии при рефрактерном течении первичной кожной периферической Т-клеточной лимфомы неспецифицированной
Л.Г. Горенкова^1, С.К. Кравченко1, И.Э. Белоусова23, Л.Г. Бабичева4, Д.Д. Калашникова5, И.В. Поддубная4
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия; 3ЧОУВО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт», Санкт-Петербург, Россия;
4ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
5ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
(Сеченовский Университет), Москва, Россия
н1.айоуа@таУ.ги
Аннотация
Первичные кожные Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) представляют собой гетерогенную группу Т-клеточных лимфопролифера-тивных заболеваний, развивающихся преимущественно в коже и характеризующихся особенностями диагностики, клинического течения и терапевтического подхода. Большую часть (более 50%) составляют грибовидный микоз и CD30+ лимфопро-лиферативные заболевания кожи (первичная кожная анапластическая лимфома и лимфоматоидный папулез), крайне редко встречается ПТКЛ неспецифицированная (ПТКЛ NOS). Активационный антиген СD30 является клеточным мембранным гли-копротеином, относящимся к семейству факторов некроза опухоли. Опухолевые клетки при первичных кожных CD30-пози-тивных лимфомах кожи экспрессируют CD30 более чем в 75%, при других нозологических формах его детекция также может встречаться, но в меньшей степени. Большинство пациентов с кожными CD30+ лимфопролиферативными заболеваниями имеют индолентное течение с благоприятным прогнозом, примерно в 30% развивается резистентное течение болезни и в 8% случаев регистрируются смертельные исходы от лимфомы. Лечение ПТКЛ NOS в настоящее время не стандартизировано и основано на использовании курсов системной химиотерапии, применяемых для лечения ее нодальных аналогов. С недавних пор в клиническую практику для лечения Т-клеточных лимфом включены моноклональные антитела, одним из которых является брентуксимаб ведотин - CD30-моноклональное антитело, конъюгированное с монометилауристатином Е. В данной публикации мы приводим описание клинического случая пациента с рефрактерной формой ПТКЛ NOS. Ключевые слова: кожные лимфомы, первичная кожная периферическая Т-клеточная лимфома неспецифицированная, брентуксимаб ведотин, рецидив, ремиссия заболевания.
Для цитирования: Горенкова Л.Г., Кравченко С.К., Белоусова И.Э. и др. Успешный опыт сочетанной иммунохимиотерапии при рефрактерном течении первичной кожной периферической Т-клеточной лимфомы неспецифицированной. Современная Онкология. 2019; 21 (2): 25-28. DOI: 10.26442/18151434.2019.2.190399
Review
Successful experience of combined immunochemotherapy at refractory course of primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified
Liliia G. Gorenkova^1, Sergei K. Kravchenko1, Irena E. Belousova23, Lali G. Babicheva4, Daria D. Kalashnikova5, Irina V. Poddubnaya4
'National Medical Research Center for Hematology, Moscow, Russia;
2S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia;
3Saint Petersburg Medical and Social Institute, Saint Petersburg, Russia;
4Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
5I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Hl.aitova@mail.ru
Abstract
Primary cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) are a heterogeneous group of T-cell lymphoproliferative diseases that involve mainly the skin and are characterized by features of their diagnosis, clinical course and therapeutic approach. They include mainly fungal mycosis and CD30 + lymphoproliferative skin diseases (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma and lymphomatoid papulosis) which account for >50% of CTCL and primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified/ /not otherwise specified (PTL NOS) which occurs extremely rare. Activation antigen CD30 is a cell membrane glycoprotein that belongs to tumor necrosis factor (TNF) superfamily. Tumor cells in primary skin CD30-positive skin lymphomas express CD30 in more than 75%; in other nosological units it also can be detected but to a lesser extent. Most patients with cutaneous CD30 + lymphoproliferative diseases have an indolent the disease course of the disease with a favorable prognosis. Refractory course occurs in approximately 30% patients, and in 8% of cases lymphoma results in deaths. Recently monoclonal antibodies have been included in clinical practice for the treatment of T-cell lymphomas, one of which is brentuximab vedotin, a CD30 monoclonal antibody conjugated to monomethyl auristatin E. This article provides the clinical case of a patient with a refractory form of PTL NOS.
Key words: cutaneous lymphomas, primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified, brentuximab vedotin, relapse, disease remission.
For citation: Gorenkova L.G., Kravchenko S.K., Belousova I.E. et al. Successful experience of combined immunochemotherapy at refractory course of primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Journal of Modern Oncology. 2019; 21 (2): 25-28. DOI: 10.26442/18151434.2019.2.190399
Введение
Первичные кожные Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) относятся к неходжкинским лимфомам, характеризующимся накоплением клональных опухолевых лимфоцитов первично в коже. Их них более 1 /2 случаев составляет грибовидный микоз, около 25% - CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи (первичная кожная анапластическая лимфома и лимфоматоидный папулез) и остальную часть - редко встречаемые опухоли, в том числе ПТКЛ неспецифициро-ванная (ПТКЛ NOS) [1].
ПТКЛ NOS представляет собой группу заболеваний, которые не могут быть отнесены к той или иной нозологической форме кожных лимфом, являясь диагнозом исключения. Критериями верификации данного диагноза принято считать отсутствие анамнеза грибовидного микоза, а именно проградиентной смены пятен, бляшек и узлов, отсутствие внекожных очагов при комплексном стадировании пациента, наличие, как правило, множественных быстро растущих опухолевых образований на коже туловища и нижних конечностей, за исключением головы и шеи, диффузный или нодулярный рост клеток малого, среднего или крупного размера, a/p-фенотип опухолевых клеток, отсутствие эпидермотропизма, экспрессии вируса Эпштейна-Барр, наличие в инфильтрате небольшого количества CD30+ клеток [2]. ПТКЛ NOS встречается одинаково часто во взрослой популяции как у мужчин, так и женщин.
Прогноз при данном заболевании неблагоприятный, 5-летняя выживаемость менее 20% [3].
Лечение ПТКЛ NOS в настоящее время не стандартизировано и основано на использовании курсов системной химиотерапии (ХТ), применяемых для лечения нодальных аналогов. При выборе терапии индукции используют антра-циклинсодержащие режимы ХТ - CHOP/CHOEP. Согласно рекомендациям Общего национального онкологического
сообщества и Российским клиническим рекомендациям применяют следующую тактику: при развитии общего ответа у молодых сохранных пациентов проводят консолидацию с использованием высокодозной ХТ с поддержкой аутологичными стволовыми клетками костного мозга. В прогрессии/рецидиве заболевания при сохранении хи-миочувствительности опухоли используются режимы 2-й линии (курсы по программам ЭЫЛРДСЕ/ОешОх), а пациентам моложе 60 лет рекомендовано проведение трансплантации аллогенного костного мозга [4-6].
Новым и перспективным направлением для повышения эффективности лечения является добавление в программу системного химиотерапевтического воздействия монокло-нальных антител.
Брентуксимаб ведотин - СЭ30-моноклональное антитело, конъюгированное с монометилауристатином Е, зарегистрирован на территории Российской Федерации в феврале 2016 г. Препарат впервые показал высокую эффективность в терапии рецидивов/рефрактерных форм анапластической крупноклеточной лимфомы. В настоящее время область его применения значимо расширяется: на сайте клинических исследований (www.clinicaltrials.gov) зарегистрировано более 39 клинических исследований. В том числе активно изучаются его эффективность и переносимость при кожных Т-клеточных лимфомах. Анализируя опубликованные данные по применению брентук-симаба ведотина в терапии грибовидного микоза, синдрома Сезари, трансформации грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому, СЭ30+ кожных лимфомах, более чем 2/3 пациентов ответили на лечение, несмотря на множество линий терапии в анамнезе (медиана предшествующих воздействий - 3,1 для первичной кожной анапластической лимфомы и 4,2 для грибовидного микоза) [1].
При оценке связи между уровнем экспрессии CD30 и глубиной ответа было выявлено, что, несмотря на преимущество в ответе на брентуксимаб ведотин, у пациентов с более высокой экспрессией CD30 (медиана cD30max 15%) не было получено статистически значимых различий в продолжительности ответа, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости [7].
Описания применения брентуксимаба ведотина в терапии первичной кожной ПТКЛ NOS в доступной нам литературе не найдено.
Клинический пример
В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» обратился мужчина 32 лет с жалобами на множественные опухолевидные образования размерами более 2-3 см в диаметре.
Из анамнеза известно, что в марте 2016 г. пациент отметил появление на коже левой голени и верхних конечностей множественных узлов с тенденцией к быстрому росту
Выполнена биопсия образования кожи на левой голени. При гистологическом исследовании в дерме обнаруживался диффузный неэпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных лимфоидных клеток малого, среднего и крупного размера, экспрессировавших CD2, CD3 и CD4-антиге-ны с практически полной потерей экспрессии CD5 (рис. 1). Меньшее количество клеток инфильтрата экспрессировали CDe-антиген, CD20-позитивные В-лимфоциты располагались небольшими скоплениями. Индекс пролиферативной активности (Ki-67) составлял около 70-80% от всех клеток инфильтрата. Экспрессия CD30 определялась на 5-10% опухолевых клеток (рис. 2).
При молекулярно-генетическом исследовании методом полимеразной цепной реакции выявлена реаранжировка генов р-цепи Т-клеточного рецептора.
Для исключения вторичного поражения кожи при но-дальных Т-клеточных лимфомах выполнено комплексное стадирование пациента, в том числе позитронно-эмис-сионная/компьютерная томография и трепанобиопсия костного мозга: внекожных очагов выявлено не было.
Суммируя данные анамнеза, клинической картины и лабораторных исследований, верифицирован диагноз первичной кожной периферической Т-клеточной лимфомы неспецифицированной.
Учитывая молодой возраст пациента и неблагоприятный прогноз, было принято решение провести 4 курса ХТ с включением высоких доз метотрексата, L-аспарагиназы. По основному заболеванию получен положительный противоопухолевый ответ в виде частичной регрессии узлов, однако в межкурсовом интервале после 4-го курса ХТ отмечено появление новых идентичных образований.
Больному начата 2-я линия терапии с включением гемци-табина, выполнено 3 курса системной ХТ по программе ESGAP (этопозид, Солу-Медрол, гемцитабин, цисплатин). В результате опухолевые очаги стали постепенно сокращаться в размерах, пациенту планировалась трансплантация костного мозга для консолидации полученной ремиссии заболевания. Однако после 3-го курса в перерыве вновь отмечена прогрессия заболевания - появились и быстро увеличивались в размерах опухолевые узлы на коже ягодиц, отмечено увеличение в размерах пахового лимфатического узла (рис. 3).
Учитывая рефрактерное течение заболевания, принято решение о проведении 3-й линии терапии по программе DexaBeam с добавлением брентуксимаба ведотина.
Было выполнено 7 циклов брентуксимаба ведотина, достигнута ремиссия заболевания в виде полного разрешения кожных очагов, на остаточные элементы выполнен курс дистанционной лучевой терапии (суммарная очаговая доза 39 Грей).
Учитывая прогрессирующее течение лимфомы, неблагоприятный прогноз, молодой возраст пациента, наличие HLA-идентичного сиблинга, пациенту планируется с целью консолидации стойкой полной ремиссии заболевания выполнение аллогенной трансплантации костного мозга. Срок наблюдения после завершения лечения с брентукси-мабом ведотином - 6 мес, признаков возврата заболевания не отмечается (рис. 4).
Рис. 2. Экспрессия антигена CD30 на опухолевых клетках. Fig. 2. Expression of the CD30 antigen on tumor cells.
Рис. 3. Прогрессия заболевания: увеличение в размерах опухолевых узлов на коже ягодиц.
Fig. 3. Disease progression: an increase in a size of tumor nodes on the skin of the buttocks.
Рис. 4. Изменения на коже ягодиц в период ремиссии. Fig. 4. Changes in the skin of the buttocks during remission.
Заключение
Первичные кожные лимфомы представлены широким спектром нозологических форм, имеющих различное клиническое проявление, диагностические критерии, прогноз и терапевтические опции. Определение экспрессии CD30 антигена на опухолевых клетках имеет вариабельную характеристику в группе Т-клеточных лимфопролифераций с первичным вовлечением кожи. Так, при CD30+ кожных лим-фомах, в том числе лимфоматоидном папулезе, отмечается высокий уровень экспрессии антигена, в то время как при ПТКЛ NOS могут быть позитивны единичные опухолевые клетки.
ПТКЛ NOS составляет редкую группу кожных Т-клеточных лимфом, являясь диагнозом исключения. Она клинически характеризуется появлением и быстрым ростом опухолевидных
узлов, прогноз значительно хуже в сравнении с другими формами лимфопролиферативных кожных заболеваний. Учитывая редкую частоту встречаемости, в настоящее время стандартов терапии не разработано. Как правило, применяются интенсивные химиотерапевтические режимы по аналогии с нодальными периферическими Т-клеточными лимфомами, вплоть до трансплантации костного мозга.
Использование таргентной терапии, а именно монокло-нального СЭ30-антитела, соединенного с цитостатиком, повышает терапевтические возможности в тех ситуациях, где рутинные лечебные опции оказываются неэффективными. Впервые эффективность брентуксимаба ведотина была оценена при рефрактерных формах нодальных ана-пластических лимфом - общий ответ у пациентов как минимум после 3 линий ХТ получен в 86% случаев. Успешный опыт применения препарата способствовал расширению его использования при других лимфомах, включая кожные Т-клеточные опухоли. Также важным и инновационным является сохранение эффективности препарата и при низкой экспрессии антигена СЭ30 при ряде заболеваний. Возможным объяснением данного феномена являются теории о противоопухолевом эффекте препарата-«спутника», когда воздействие на субстрат заболевания происходит за счет высвобождения монометилауристатина Е, так как клинические исследования применения только моноклонального
Литература/References
1. Enos TH et al. Brentuximabvedotin in CD30+ primary cutaneous T-cell lymphomas: a review and analysis of existing data. Int J Dermatol 2017; Report 1-6.
2. Cerroni L. Skin lymphoma: the illustrated guide. Fourth edition. 2014; p. 155-62.
3. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105:3 768-85.
4. Niitsu N, Kohori M, Higashihara M et al. Phase II study of the irinote-can (CPT-11), mitoxantrone and dexamethasone regimen in elderly patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. CancerSci2007;98 (1): 109-12.
5. Truemper I, Wulf G, Ziepert M et al. Alemtuzumab added to CHOP for treatment of peripheral T-cell lymphoma of the elderly: final results of 116patients treated in the international ACT-2 phase III trial. J Clin Oncol.
Информация об авторах / Information about the authors
Горенкова Лилия Гамилевна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния интенсивной высо-кодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии». E-mail: l.aitova@mail.ru
Кравченко Сергей Кириллович - канд. мед. наук, доц., зав. отд-ния интенсивной вы-сокодозной химиотерапии гемобластозов с круглосуточным и дневным стационарами ФГБУ «НМИЦ гематологии». E-mail: kravchenko.s@blood.ru
Белоусова Ирена Эдуардовна - д-р мед. наук, проф. каф. кожных и венерических болезней ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова», проф. каф. патологической анатомии ЧОУВО СПбМСИ. E-mail: irena.belousova@mail.ru
Бабичева Лали Галимовна - канд. мед. наук, доц. каф. онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: lalibabicheva@mail.ru
Калашникова Дарья Дмитриевна - студентка 6-го курса фак-та «Медицина будущего» ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: dashik.95@mail.ru
Поддубная Ирина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., проректор по учебной работе и международному сотрудничеству, зав. каф. онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: ivprectorat@inbox.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0995-1801
Статья поступила в редакцию / The article received: 3.04.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.05.2019
антитела CD30 (SGN30) не показали столь хороших результатов. Не исключается и невысокая чувствительность имму-ногистохимического метода при детекции экспрессии CD30-антигена.
Наше клиническое наблюдение пациента с рефрактерным течением к 2 линиям терапии ПТКЛ NOS показало высокую чувствительность опухоли к проведению таргетной терапии.
У молодого мужчины заболевание имело постоянно прогрессирующее течение, несмотря на использование ХТ с включением максимально потенциально эффективных препаратов при данном заболевании. Сочетание брентук-симаба ведотина с системной ХТ по программе DexaBeam позволило достичь максимально продолжительной регрессии кожных опухолевых элементов.
Планируемые проспективные исследования эффективности таргетной терапии кожных Т-клеточных лимфом на большем числе пациентов позволят определить роль и точку приложения брентуксимаба ведотина для достижения максимальной эффективности лечения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
6. Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Phase 1 Dose Finding Study of Belino-statPlus Cyclophosphamide/Vincristine/Doxorubicin/Prednisone (CHOP) Regimen (BelCHOP) for Treatment of Patients With Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL). http://clinicaltrials.gov/show/NCT01839097
7. Kim YH, Tavallaee M, Sundram U et al. Phase II investigator-initiated study of brentuximabvedotin in mycosis fungoides and Sezary syndrome with variable CD30 expression level: a multi-institution collaborative project. Am Soc Clin Oncol 2015; 20:1-9.
8. Talpur R, Singh L, Daulat S et al. Long-term outcomes of1,263 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome from 1982 to 2 0 09. Clin Cancer Res 2012; 18:5051-60.
9. Pileri SA, Ralfkiaer E, Weisenburger DD et al. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al., eds. WHO Classification of Tumors of HaematopoieticamdLymphoid Tissues. Lyon: IARC Press, 2017; p. 403 - 7.
Liliia G. Gorenkova - Cand. Sci. (Med.), National Medical Research Center for Hematology. E-mail: l.aitova@mail.ru
Sergei K. Kravchenko - Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., National Medical Research Center for Hematology. E-mail: kravchenko.s@blood.ru
Irena E. Belousova - D. Sci. (Med.), Prof., S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg Medical and Social Institute. E-mail: irena.belousova@mail.ru
Lali G. Babicheva - Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: lalibabicheva@mail.ru
Daria D. Kalashnikova - Student, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: dashik.95@mail.ru
Irina V. Poddubnaya - D. Sci. (Med.), Full Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: ivprectorat@inbox.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0995-1801
