CC BY
24
>-
о_
<
сс щ
1—
ш >
нн
to
to щ
о_
о_
э
to
о
z
э
Ж
нн
сс;
s
с
<
о_
ш 1—
DC
<
s
<и
<-J IJJ
о_
с
>
<-J
о
>
Ж
Ж
ю
о
I
X
<v
J
го
-О X
.Ci
Успешный опыт лечения терминальной почечной недостаточности у больной гранулематозом
Вегенера
Г.А.Постникова1, О.В.Симонова1, О.В.Черемисинов2 1Кировская государственная медицинская академия Минздрава России, Киров 2Кировская областная клиническая больница, Киров
В статье рассматривается успешный опыт лечения терминальной почечной недостаточности у больной гранулематозом Вегенера.
Ключевые слова: системные васкулиты, грануле-матоз Вегенера, гломерулонефрит, антинейтро-фильные антитела, терминальная стадия хронической почечной недостаточности.
Successful Experience in the Treatment of End-Stage Renal Failure in the Patient with Wegener's Granulomatosis
G.A.Postnicova1, O.V.Simonova1, O.V.Cheremisinov2 1Kirov MedicalAcademy, Kirov 2Kirov Regional Clinical Hospital, Kirov
The article discusses the successful experience in the treatment of end-stage renal failure in the patient with Wegener's granulomatosis.
Keywords: systemic vasculitis, Wegener's granulomatosis, glomerulonephritis, antineutrophil antibodies, end-stage chronic renal failure.
Введение
Гранулематоз Вегенера (ГВ) относится группе системных васкулитов, ассоциированных с выработкой антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), и представляет собой гранулематозное воспаление респираторного тракта и некротизи-рующий васкулит, поражающий мелкие и средние сосуды преимущественно легких и почек [1]. ГВ относится к редким заболеваниям, но в последние годы отмечается рост заболеваемости ГВ. ГВ может протекать под различными масками не только в дебюте, но и в период развернутой клинической картины, что затрудняет диагностику и влияет на прогноз жизни. Первые локальные проявления связаны обычно с поражением верхних дыхательных путей, среднего уха или глаз в виде язвенно-некротического ринита, синусита, язвенно-некротических изменений слизистой глотки, гортани, трахеи, слизистой
полости рта. Помимо поражения слизистых возможно разрушение хряща и костной ткани носовой перегородки (перфорация носовой перегородки и седловидная деформация носа). Первым признаком болезни может быть отит, некротический эпискле-рит, конъюнктивит, экзофтальм как результат гра-нулематоза и орбиты, птоз века. У большинства больных локальным изменениям сопутствует синдром общих системных проявлений (лихорадка, похудание, артралгии или артриты крупных суставов, миалгии). При легочном дебюте подозрительны в отношении ГВ инфильтраты, склонные к распаду и не поддающиеся действию антибиотиков. Более 75% случаев ГВ сопровождается поражением почек [2], дебютирующих с протеинурии и гематурии, и при отсутствии лечения, приводящих в течение полугода к терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Артериальная гипертония не типична, что объясняется развитием некротизирую-щего васкулита с редкой трансформацией в продуктивный процесс. Причем, даже на фоне своевременной и адекватной терапии, более чем у 40% больных с ГВ развивается ХПН, требующая гемодиализа или пересадки почки [1].
Приводим собственное наблюдение.
Больная В., 1966 г.р., в ноябре 2009 г. лечилась в центральной районной больнице (ЦРБ) с диагнозом острого гнойного отита слева, синусита. В январе 2010 г. - отит и мастоидит слева, проводилось оперативное лечение, получала антибиотики. В июне 2010 г. впервые появился суставной синдром по типу артритов мелких и средних суставов (кистей, стоп, голеностопных, лучезапястных), геморрагическая сыпь на коже нижних конечностей, повышение температуры тела до 38°С, боли в животе. При обследовании выявлена анемия с гемоглобином 102 г/л, повышение СОЭ до 58 мм/ч, повышение уровня креати-нина сыворотки крови до 128 мкмоль/л; мочевой синдром с протеинурией 0,314 г/сут, эритроцитури-ей до 85 в п/зр. Консультирована в ревматологическом центре г. Казани, диагностирован геморрагический васкулит с поражением почек, суставов, абдоминальным синдромом, рекомендована терапия преднизолоном 30 мг/сут. На фоне приема глюко-кортикостероидов (ГКС) сыпь и боли в суставах исчезли, в связи с чем в сентябре 2010 г.преднизолон был отменен. В октябре 2010 г. развился кератит правого глаза, плохо поддающийся лечению. В декабре 2010 г. госпитализирована в терапевтическое отделение центральной районной больницы (ЦРБ) в связи с ухудшением состояния: выявлена олигурия, артериальная гипертензия до 170/100 мм рт ст, креатинин сыворотки крови - 1120 мкмоль/л, мочевина - 60 ммоль/л, анемия с гемоглобином - 72 г/л. По экстренным показаниям доставлена в отделение гемодиализа г. Казани, где начат гемодиализ через временный сосудистый доступ. В январе 2011 г. переведена в нефрологическое отделение Кировской областной клинической больницы (КОКБ) для формирования постоянного сосудистого доступа. При поступлении состояние средней степени тяжести, сознание ясное, положение активное. Телосложение нормостеническое. Кожные покровы чистые, бледные. Справа в подключичной вене двухпросветный диализный катетер. Периферических отеков нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. Суставы не изменены. Носовое дыхание свободное. Грудная клетка правильной формы. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. В легких жесткое дыхание, проводится во все отделы легких, хрипов нет. Частота дыхания - 17 в минуту. Границы сердца не
смещены, не расширены. Тоны сердца - ясные, ритм правильный. Шумы отсутствуют. ЧСС - 80 в минуту. АД - 125/75 мм рт. ст. Печень не увеличена. Почки не пальпируются, область их безболезненна. Олигу-рия, диурез - около 500 мл/сут. Стул в норме. В общем анализе крови: лейкоциты - 9,4х109 /мл, эритроциты - 2,9х1012/мл, тромбоциты - 290х109/мл, СОЭ - 66 мм/ч. Креатинин - 760 мкмоль/л, мочевина - 25 ммоль/л, общий белок - 67 г/л, альбумин -32 г/л, глюкоза - 4,2 ммоль/л, общий холестерин -3,8 ммоль/л, сывороточное железо - 2,2 мкмоль/л, ферритин - 420 нг/мл, СРБ - 54 г/дл, фибриноген -124 г/л, АЧТВ - 28 сек. В общем анализе мочи: уд. вес - 1010, белок - 0,95 г/л, эритроциты - 60 в п/зр, лейкоциты - 3-4 в п/зр. При УЗИ обнаружены нормальные размеры почек: правая 101x46x43 мм, левая 102x48x47 мм с толщиной паренхимы 16-18 мм; однако сохранялась анурия. Биопсия почки не выполнена в связи с отсутствием технической возможности. Консультирована офтальмологом: кератит правого глаза, рекомендована компьютерная томография (КТ) орбит, проведена 31.03.11: На серии аксиальных и фронтальных КТ: глазные яблоки правильной формы, не выбухают. Прямые мышцы обоих глаз симметричной толщины, с четкими контурами, однородной структуры. В ретробульбарных отделах орбит дополнительных образований не выявляется. Слева отмечается увеличение размеров слезной железы до 25x10x24 мм; структура железы однородная. В обеих гайморовых пазухах отмечается утолщенная до 12 мм слизистая. Снижена пнев-матизация ячеек решетчатой кости с обеих сторон. Заключение: дакриоаденит слева. Двухсторонний гаймороэтмоидит. В крови обнаружены АНЦА к протеиназе-3 +++; антител к ДНК и базальной мембране клубочков не выявлено. Диагностирован ГВ с поражением почек по типу быстропрогрессирую-щего нефрита, ЛОР-органов, глаз, суставов, кожи. На фоне продолжающейся заместительной почечной терапии (ЗПТ) программным гемодиализом начата патогенетическая иммуносупрессивная терапия ГКС и цитостатиками: проведены 3 «пульса» ме-типреда по 500 мг, затем получала преднизолон 30 мг/сут перорально; проводились «пульсы» цикло-фосфана по 600-800 мг один раз в 3 нед. Получала также метопролол, фамотидин, кальцемин-адванс, фраксипарин, препараты железа и эпоэтина-альфа, капли в глаза с дексаметазоном. На фоне проводимой терапии отмечено улучшение самочувствия, исчезли артралгии, стихли воспалительные изменения глаз; снизилось СОЭ, увеличился диурез до 500 мл. Сформирована артерио-венозная фистула на левом предплечье, больная выписана. Программный гемодиализ, патогенетическая терапия ГКС и пульсами циклофосфана продолжалась амбулаторно под наблюдением нефрологов. Через 6 мес в крови больной перестали определяться АНЦА, восстановился диурез до 1,5 л, снизился преддиализный уровень креа-тинина - до 300 мкмоль/л. В ноябре 2011 г. ЗПТ программным гемодиализом прекращена. Суммарная доза циклофосфана в то время достигла 7,2 г. Доза преднизолона постепенно снижена до 15 мг/сут, пульсы циклофосфана получала ежеквартально до ноября 2012 г., до суммарной дозы 9,8 г.
В декабре 2012 г. находилась на обследовании и лечении в нефрологическом отделении КОКБ: суточная потеря белка составляла 0,36 г, эритроциту-рия - до 10 в п/зр. Общий белок - в норме, гемоглобин - 117 г/л, СОЭ - 16 мм/ч. Креатинин крови -243 мкмоль/л, электролиты - в норме. При выписке рекомендовано продолжать иммуносупрессивную
Рис. 1. МРТ головного мозга 2013 г.
1 и KVI ir, IJ
»ИУ ЛО;ч
fm '£ }к л 1 L
г t 1
I ''Л 1? <«{ ■ Вэ X г 17
1 HJ »
Ги'ХП
isaiifH -
to
ЕТ 1(1 50 йч;
се 31
-s. д;л I чг rw
л-aet t ■
fr v $
терапию преднизолоном 15 мг/сут и азатиоприном 50 мг/сут с ежемесячным наблюдением нефролога. После выписки азатиоприн не принимала, преднизолон самостоятельно отменила, чувствовала себя хорошо. В марте 2013 г. появились жжение в левом глазу, слезотечение, головные боли, повышение АД до 150/100 мм рт ст; креатинин сыворотки крови -186 мкмоль/л, АНЦА в крови не определялись. Обратилась к офтальмологу по месту жительства: ири-доциклит слева, проведен курс лечения каплями с дексаметазоном, возобновила прием преднизолона в дозе 15 мг/сут, отмечала улучшение. Через 3 мес вновь самостоятельно снизила дозу преднизолона до 5 мг/сут, азатиоприн принимала нерегулярно из-за тошноты. Ухудшение самочувствия в октябре 2013 г.: появились интенсивные постоянные распирающие боли и жжение в левом глазу, слезотечение, головные боли, резкое снижение зрения (левым глазом видела свет и контуры предметов). В ноябре 2013 г. госпитализирована в нефрологическое отделение КОКБ. У больной был резко выражен экзофтальм, в большей степени слева, глазная щель резко сужена, слезотечение, светобоязнь, субфебрилитет. Диурез не снижался; мочевой синдром - без нарастания (протеинурия - 0,5 г/сут, эритроцитурия -40 в п/зр). АНЦА в крови не обнаружены; креати-нин сыворотки крови - 203 мкмоль/л, мочевина -13 ммоль/л, гемоглобин - 102 г/л, СОЭ - 51 мм/ч. 28.11.13 года проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: левосторонний экзофтальм, в верхне-наружных отделах левой орбиты визуализируется образование размерами: сагиттальный 23 мм, фронтальный 24 мм, вертикальный 31 мм. В верхне-наружных отделах правой орбиты визуализируется подобное образование размерами: 8/6/13 мм. (рис. 1). Заключение: гранулематозное поражение орбит. Усилена патогенетическая терапия ГКС и цитостатиками: проведены 3 пульса мети-преда по 1000 мг внутривенно, затем метипред назначен перорально 24 мг/сут. Введено 800 мг цикло-фосфана. Дважды введен кеналог парабульбарно. На фоне лечения наблюдалось значительное улучшение: исчезновение головной боли и болей в левом глазу, уменьшение экзофтальма, улучшение зрения (OS до 0,7), снижение СОЭ - до 9 мм/ч, креатини-на - до 190 мкмоль/л. Отмечена положительная
о
Ln I
го
-О
>-
о_
<
сс щ
1—
ш >
нн
Ш
ш щ
о_
о_
э
ш
о
э
ж
ж
нн
сс;
х
с
<
о_
ш 1—
<
со
X
о
о щ
о_
с
>
о
о
>
ж
ж
ю
о
I
го
.а
.сх
МРТ-динамика. После выписки принимала мети-пред 20 мг/сут, азатиоприн 25 мг/сут, вобэнзим по 9 таблеток в сутки, метопролол, фамотидин, кето-стерил. В феврале 2014 г. самостоятельно снизила дозу метипреда до 8 мг/сут, прекратила прием аза-тиоприна. Ухудшение - в апреле 2014 г.: усиление болей в левом глазу, снижение зрения OS до 0,4. СОЭ повысилось до 91 мм/ч, лейкоцитоз - 15 тыс/мл, креатинин - до 207 мкмоль/л, частые повышения АД до 170/100 мм рт ст. В мае 2014 г. лечилась в неф-рологическом отделении КОКБ: вновь проведены пульсы метипреда по 1000 мг №3 и 2 пульса цикло-фосфана по 400 мг через 2 нед: боли в области орбит уменьшились, СОЭ снизилось до 40 мм/ч, креати-нин снизился до 185 мкмоль/л. При МРТ-контроле: гранулематозное поражение орбит с положительной динамикой по сравнению с ноябрем 2013 г., впервые обнаружена микроаденома гипофиза. В июне 2014 г. обследована в эндокринологическом отделении КОКБ: микроаденома гипофиза, гормонально неактивная; аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз. Рекомендован прием L-тироксина 50 мкг натощак. В дальнейшем продолжалась иммуносупрессивная терапия метипредом 8 мг/сут, «пульсами» циклофосфана по 400 мг ежеквартально до суммарной дозы 11,8 г. Принимала также фамотидин, бисопролол, ивабрадин, кальце-мин, кардиомагнил, вобэнзим (6 таблеток в сутки). Сохранялась общая слабость, небольшой дискомфорт в области левого глаза. В марте 2015 г. обследована в нефрологическом отделении КОКБ: креати-нин - 203 мкмоль/л (СКФ 26 мл/мин); мочевина -14 ммоль/л, общий белок - 69 г/л, мочевая кислота -412 мкмоль/л, гемогло-бин - 104 г/л, лейкоциты -6,8 тыс/мкл, СОЭ - 44 мм/ч. Тиреотропный и сома-тотропный гормоны - в норме, пролактин - в норме, интактный паратиреоидный гормон -60,8 пг/мл. Обнаружены АНЦА класса IgG к про-теиназе-3+. Осмотрена офтальмологом: VOD=0,7; VOS=0,3 с +1,5=0,7, ангиопатия сетчатки обоих глаз, макулодистрофия справа. В стационаре проведен пульс метипреда 500 мг, перорально получала мети-пред 12 мг/сут; введено 400 мг циклофосфана. При МРТ-контроле 06.03.15 отмечена значительная положительная динамика по сравнению с 2013 г.: уменьшение размеров гранулематозного образования в ле-
вой орбите до 26/15/16 мм; справа признаков грану-лематоза не выявлено (рис. 2). Микроаденома гипофиза - без отрицательной МРТ-динамики, без гормональной активности. При УЗИ обнаружено, что размеры почек уменьшились: правая 84/40 мм, левая - 81/38 мм; паренхима толщиной - 11-12 мм, повышенной эхогенности. Выписана в удовлетворительном состоянии. В настоящее время продолжается наблюдение нефролога, принимает метипред 4 мг/сут, вобэнзим 3-6 таблеток в сутки, кетостерил, препараты железа и эпоэтина-альфа, бисопролол, предуктал, альфакальцидол. Азотемия сохраняется на уровне хронической болезни почек (ХБП) 4-й стадии.
Обсуждение
Первые клинические проявления васкулита у больной были классическими: поражение ЛОР-органов - синусит, отит, мастоидит. Через полгода заболевание манифестировало развернутой клиникой системного заболевания с лихорадкой, поражением кожи, суставов, почек и абдоминальным синдромом и продемонстрировало быстрый положительный эффект от применения ГКСв средних дозах. К сожалению, в данном случае врачом не было принято во внимание наличие в анамнезе поражения верхних дыхательных путей, а также умеренное снижение азотовыделительной функции почек, и не назначено исследование в крови АНЦА. Не был назначен и контроль уровня азотемии в динамике. Отмена ГКС привела к катастрофическому нарастанию активности васкулита, проявившегося поражением глаз и развитием терминальной почечной недостаточности, потребовавшей проведения программного гемодиализа. Нормальные размеры почек свидетельствовали в пользу быстропрогрес-сирующего гломерулонефрита, к сожалению, не подтвержденного морфологически. По данным литературы, наиболее частым морфологическим вариантом поражения почек в рамках ГВ при быстром нарастании азотемии до терминального уровня является экстракапиллярный гломеруло-нефрит с полулуниями более чем в половине клубочков [3, 4]. Основанием для агрессивной иммуно-супрессивной терапии в преставленном нами случае явилась клиника быстропрогрессирующего гломерулонефрита и высокие титры АНЦА, а также наличие внепочечных проявлений васкулита. Длительная терапия ГКС, циклофосфаном и анти-агрегантами позволила эффективно подавить активность васкулита и добиться улучшения функции почек настолько, что через 9 мес у больной исчезла потребность в диализе. В настоящее время такого эффекта удается добиться у 20% больных с быстропрогрессирующим гломерулонефритом в рамках ГВ, нуждающихся в проведении гемодиализа во время диагностики заболевания [5]. Особенностью представленного клинического случая является достаточно длительная стабилизация функции почек на уровне 4-й стадии ХБП, несмотря на несколько эпизодов нарастающей активности вас-кулита, совпадающих с самостоятельной отменой пациенткой приема ГКС и цитостатиков. Нарастание активности васкулита в представленном клиническом случае проявлялось в первую очередь гранулематозным поражением орбит с разрастанием соединительной ткани, экзофтальмом, выраженным болевым синдромом и значительным снижением зрения. Возобновление агрессивной патогенетической терапии ГКС и циклофосфаном имело отчетливый положительный эффект: купирова-
ние болевого синдрома, значительное улучшение зрения. Представленные нами данные МРТ-конт-роля в динамике наглядно демонстрируют регрессию гранулематозной ткани на фоне проводимой терапии (рис. 1, 2).
Выводы
Современная иммуносупрессивная терапия, используемая при ГВ, способна контролировать активность васкулита и приводить к улучшению функции почек у больных с быстропрогрессирующим гломерулонефритом и терминальной почечной недостаточностью.
Литература
1. Ревматология: национальное руководство/ под редакцией Е.Л. Насонова, В.А Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 720. / Revmatologija: nacional'noe rukovodstvo/ pod redakciej E.L. Na-sonova, V.A Nasonovoj. M.: GJeOTAR-Media, 2008; 720. [in Russian]
2. Ревматические заболевания. В 3 т.Т.Ш. Заболевания мягких тканей: [руководство] / Под ред. Джона Х. Клиппела,Джона Х. Стоуна,Лесли Дж. Кроффорд,Пейшенс Х. Уайт; пер. с англ. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А Насоновой, Ю.А. Олюнина. М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2011; 336. / Revmaticheskie zabolevanija. V 3 t.T.III. Zabolevanija mjagkih tkanej: [rukovodstvo] / Pod red. Dzho-na H. Klippela,Dzhona H. Stouna,Lesli Dzh. Krofford,Pejshens H. Uajt; per. s angl. Pod red. E.L. Nasonova, V.A Nasonovoj, Ju.A. Olj-unina. M.: GJeOTAR-Media, 2011; 336.
3. Козловская Л.В., Рамеев В.В. Поражение почек при АНЦА-ас-социированных васкулитах. Нефрология. Национальное руководство. / гл.ред. Н.А.Мухин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. / Koz-lovskaja L.V., Rameev V.V. Porazhenie pochek pri ANCA-associiro-vannyh vaskulitah. Nefrologija. Nacional'noe rukovodstvo. / gl.red. N.A.Muhin. M.: GJeOTAR-Media, 2009. [in Russian]
4. Бекетова Т.В. АНЦА-ассоциированный системный васкулит. Нефрология. Национальное руководство/гл.ред.Н.А.Мухин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. Beketova T.V. ANCA-associirovannyj sistem-nyj vaskulit. Nefrologija. Nacional'noe rukovodstvo/gl.red.N.A.Mu-hin. M.: GJeOTAR-Media, 2014. [in Russian]
5. Томилина Н.А., Бирюкова Л.С., Егорова Е.Т., Столяревич Е.С. и др. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит при АНЦА-ас-социированных васкулитах: течение, эффективность лечения, прогноз. Терапевтический архив. 2008; 6: 15-24. / Tomilina N.A., Birjukova L.S., Egorova E.T., Stoljarevich E.S. i dr. Bystropro-gressirujushhij glomerulonefrit pri ANCA-associirovannyh vaskuli-tah: techenie, jeffektivnost' lechenija, prognoz. Terapevticheskij arhiv. 2008; 6: 15-24. [in Russian]
Сведения об авторах:
Постникова Галина Алексеевна - к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России, Киров Симонова Ольга Викторовна - д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России, Киров Черемисинов Олег Витальевич - д.м.н., врач Кировской областной клинической больницы, Киров
