CC BY
24
УДК 616.447-006.6-06:546.41-008.9-08 Н.Б. ДРУЖКОВА12, З.А. АФАНАСЬЕВА12
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, г. Казань
Успешное лечение тяжелой гиперкальциемии при метастатическом раке околощитовидной железы
Контактная информация:
Дружкова Наталия Борисовна — аспирант кафедры эндокринологии, врач-эндокринолог Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел. +7-960-032-99-24, e-mail: n.b.druzhkova@mail.ru
В статье представлен клинический случай успешного консервативного лечения тяжелой гиперкальциемии у молодой пациентки, развившейся вследствие метастатического рака околощитовидной железы (ОЩЖ). Приведенное клиническое наблюдение является иллюстрацией успешного применения цинакальцета и деносумаба в лечении тяжелой гиперкальци-емии у пациентки с метастатическим раком ОЩЖ.
Ключевые слова: гиперкальциемия, гиперкальциемический криз, первичный гиперпаратиреоз, рак околощитовидной железы.
(Для цитирования: Дружкова Н.Б., Афанасьева З.А. Успешное лечение тяжелой гиперкальциемии при метастатическом раке околощитовидной железы. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 4, С. 174-178) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-174-178
N.B. DRUZHKOVA12, Z.A. AFANASIEVA12
1Kazan State Medical Academy — Branch Campus of RMACPE MH Russia, Kazan 2Tatarstan Cancer Center, Kazan
Successful treatment of severe hypercalcemia in metastatic parathyroid cancer
Contact details:
Druzhkova N.B. — postgraduate student of the Endocrinology Department, endocrinologist
Address: 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-960-032-99-24, e-mail: n.b.druzhkova@mail.ru
The article presents a clinical case of successful conservative treatment of severe hypercalcemia in a young patient, which developed due to metastatic parathyroid cancer. The clinical observation illustrates successful application of cinacalcetum and denosumab for treating severe hypercalcemia in a patient with metastatic parathyroid cancer.
Key words: hypercalcemia, hypercalcemic crisis, primary hyperparathyroidism, parathyroid cancer.
(For citation: Druzhkova N.B., Afanasieva Z.A. Successful treatment of severe hypercalcemia in metastatic parathyroid cancer. Practical medicine. 2019. Vol. 17, № 4, P. 174-178)
Гиперкальциемия — повышение концентрации кальция в плазме крови — ионизированного (Са2+) или общего (Са) с поправкой на альбумин. Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) и злокачественные новообразования являются причинами гиперкальциемии в 90% случаев [1, 2]. К другим более редким причинам относятся: гранулематозные заболевания (туберкулез, саркоидоз, гистоплазмоз, и т.п.), эндокринопатии (вторичный гиперпаратиреоз с формированием автономно функционирующих аденом околощитовидных желез (ОЩЖ), тиреотоксикоз, надпочечниковая недостаточность, акромегалия, ВиПома, феохромоцитома, синдромы множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 1 и
2А типов, семейная гипокальциурическая гиперкальциемия и т.п.). Могут причиной быть также патология почек (острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность с адинами-ческой костной болезнью), прием лекарственных препаратов (интоксикация витамином А, передозировка нативного витамина D или активных форм витамина D, прием препаратов лития, кальция, тиа-зидных диуретиков, эстрогенов, молочно-щелочной синдром), а также генетические заболевания (синдром Вильямса), длительная иммобилизация [2-4].
Гиперкальциемия чаще протекает бессимптомно и в большинстве случаев диагностируется случайно при рутинном биохимическом исследовании
[4, 5]. Симптомы гиперкальциемии неспецифичны и включают в себя боли в костях, мышечную слабость, диспепсические явления, тошноту и рвоту, запоры, потерю веса, анорексию, полиурию и полидипсию, лабильность настроения, депрессию или психозы, нарушения сознания вплоть до развития комы, артериальную гипертензию, нарушение сердечного ритма,и т.п.[1,3]. Гиперкальциемический криз — грозное осложнение тяжелой гиперкальциемии, возникающее при повышении уровня сывороточного Са более 3,5 ммоль/л (14 мг/дл) (с поправкой на альбумин), ассоциированное с развитием мультиорганной дисфункции и летальностью в 5760% случаев [4, 6-8]. Основной причиной смерти у больных раком ОЩЖ является именно тяжелая ги-перкальциемия, поэтому адекватный контроль последней является приоритетной задачей лечащего врача [5, 9].
Симптоматическое лечение тяжелой гиперкальциемии заключается в: 1) отмене лекарственных средств, способствующих повышению уровня кальция крови; 2) адекватной регидратации физиологическим раствором, использовании форсированного диуреза или применении диализа в крайних случаях; 3) использовании препаратов, непосредственно снижающих уровень кальция крови (бисфосфонаты, ингибитор — деносумаб, кальцимиметик —
цинакальцет)[1-8].
Внутривенное введение физиологического раствора является патогенетически обоснованным, восстанавливает почечную перфузию и приводит к снижению кальциемии в среднем на 0,6 ммоль/л. В отсутствие тяжелой сердечно-сосудистой патологии и нарушения функции почек 0,9% раствор ЫаС1
Рисунок 1. Рентгенография костей голеней в прямой и боковой проекциях пациентки С., 1974 г.р.
Figure 1. Roentgenogram of crus bones in front and lateral projections of patient S., born in 1974
должен вводиться со скоростью 300-500 мл/ч. до полного возмещения дефицита жидкости и восстановления адекватного диуреза(200-300 мл мочи/ч.). Отсутствие последнего в течение нескольких часов после начала инфузионной терапии является показанием к проведению срочного гемодиализа с бескальциевым диализным раствором [1, 3, 6, 7, 10]. Форсированный диурез фуросемидом с целью повышения экскреции кальция почками на фоне про-
Рисунок 2. Динамика уровня Са и Са2+ крови у пациентки С., 1974 г.р. с метастатическим раком ОЩЖ на фоне консервативного лечения
Figure 2. Dynamics of Са и Са2+ levels in blood of patient S., born in 1974, with metastatic parathyroid cancer during conservative treatment
Рисунок 3. Динамика уровня ПТГ крови у пациентки С., 1974 г.р. с метастатическим раком ОЩЖ на фоне консервативного лечения
Figure 3. Dynamics of parathomone level in blood of patient S., born in 1974, with metastatic parathyroid cancer during conservative treatment
должающейся инфузионной терапии необходимо проводить под контролем электролитов плазмы (К+ и Мд2+) и восполнять их дефицит в случае необходимости [3].
В то время как инфузионная терапия, форсированный диурез и гемодиализ дают быстрый, но кратковременный гипокальциемический эффект, препараты, непосредственно снижающие уровень Са в крови, эффективны в долгосрочной перспективе.
Бисфосфонаты, подавляя остеокласт-опосредованную костную резорбцию, эффективно снижают уровень Са крови. Предпочтение отдается инъекционным бисфосфонатам (золендроновая кислота, ибандроновая кислота, памидроновая кислота) для внутривенного введения. Однако их прием может быть ограничен при наличии у пациента хронической болезни почек (ХБП) (снижении СКФ ниже 35 мл/мин/1,72 м2). Эффект бисфосфонатов недлителен — от нескольких дней до нескольких месяцев [3, 9-11].
Моноклональное человеческое антитело к — деносумаб — показало свою высокую эффективность в коррекции гиперкальциемии у пациентов с метастатическим раком ОЩЖ [12, 13]. Деносумаб, предотвращая взаимодействия ингибирует образование, активацию и продолжительность жизни остеокластов, в результате чего снижается костная резорбция и уровень Са крови. В отличие от бисфосфонатов, препарат разрешен к использованию у пациентов с ХБП, в т.ч. и на диализной стадии. Гипокальциемический эффект деносумаба может продолжаться до полугода [14]. Кратность инъекций деносумаба при коррекции гиперкальциемии у больных раком ОЩЖ, может доходить до 1 раз в месяц в дозе до 120 мг [12, 13].
Кальцимиметик цинакальцет, повышая чувствительность рецепторов CaSR на поверхности
главных клеток ОЩЖ к внеклеточному Са, непосредственно снижает выработку ПТГ, что ведет к снижению уровня Ca в сыворотке крови. Препарат не оказывает негативного влияния на СКФ и минеральную плотность костной ткани, однако часто вызывает побочные эффекты в виде тошноты (55% случаев) и рвоты (30% случаев). Средняя эффективная суточная доза при коррекции опухолевой гиперкальциемии доходит до 240-360 мг в несколько приемов [15].
Такие препараты как митрамицин, пликамицин, кальцитонин, октреотид, кортикостероиды могут быть использованы для снижения Са сыворотки крови, но их применение дает лишь временный эффект [3, 4, 11]. Иммунотерапия и таргентная терапия являются перспективными методами в лечении рака ОЩЖ и купировании гиперкальциемии, однако находятся в стадии разработки [16-18].
Приводим собственное клиническое наблюдение успешной коррекции гиперкальциемии у больной метастатическим раком ОЩЖ.
Пациентка С., 1974 г.р., госпитализирована в ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» г. Казани (РКОД МЗ РТ) в августе 2016 г. с направительным диагнозом: Susp. Ca правой доли щитовидной железы. Пациентка предъявляла жалобы на дискомфорт в области шеи, выраженные боли в костях, появившиеся около 6 месяцев назад. В анамнезе: МКБ, конкременты обеих почек, вторично сморщенная почка слева, ХБП С4 (СКФ — 28 мл/мин/1,73 м2); язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки. При пальпации щитовидной железы (ЩЖ) в проекции правой доли определялось каменистой плотности малоподвижное образование размерами около 4х4,5 см. По данным УЗИ ЩЖ: левая доля — 14х13х37 мм, изоэхогенная, однородной структуры; перешеек 2 мм; лимфоузлы шеи слева сохранной структурой на всем протяжении до 7 мм. Правая доля — 24х29х58 мм, неоднородной структуры за счет гипоэхогенных образований до 14х6 мм, по задней поверхности доли — гипо-
эхогенное образование 35х19 мм; лимфоузлы шеи справа не визуализировались. По результатам сцинтиграфии ЩЖ в нижних отделах правой доли — дефект накопления РФП. Произведена ТАПБ узлового образования правой доли Щж, по результатам цитологического исследования — картина высокодифференцированного рака. Лабораторные исследования при поступлении: ТТГ — 1,23 мМЕ/мл (0,4-4,0), паратгормон (ПТГ) — 2332 пг/мл (15-68), Са2+ — 1,73 ммоль/л (1,03-1,23), уровень каль-цитонина не исследовался. Дифференциальный диагноз на дооперационном этапе проводился между высоко-дифференцированным раком правой доли ЩЖ и раком ОЩЖ. 18 августа 2016 г. пациентке выполнена тиреои-дэктомия, удаление опухолевоизмененной ОЩЖ справа и центральная лимфаденэктомия. Интраоперацион-но проводилось срочное цитологическое исследование. Заключение: из узла правой доли ЩЖ — медуллярный рак, из опухолевоизмененной ОЩЖ — рак. Послеоперационное гистологическое исследование показало рост злокачественной опухоли солидно-трабекулярного строения из клеток среднего размера с умеренно обильной светлой цитоплазмой, распространяющейся в паренхиму правой доли щитовидной железы и прилежащую фиброз-но-жировую ткань (достигая скелетной мышечной ткани), единичные опухолевые эмболы в сосудах. По результатам иммуногистохимического (ИГХ) исследования имела место положительная реакция на хромогранин в редких клетках, фоновая реакция на кальцитонин, отрицательная реакция на тиреоглобулин и синаптофизин. Индекс Ki-67 — до 12%. С учетом клинико-лабораторных данных (ПТГ — 2332 пг/мл) выставлен гистологический диагноз паратиреоидной карциномы. В послеоперационном периоде на 1 сутки после операции развился гипопаратиреоз (ПТГ — 1,4 нг/мл, общий кальций (Са) — 1,88 ммоль/л), потребовавший назначения препаратов кальция и активных метаболитов витамина Д в среднетерапевтических дозах. Послеоперационный гипотиреоз компенсирован приемом левотироксина натрия в дозе 100 мкг/сут. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на амбулаторное наблюдение к онкологу по месту жительства.
При наблюдении в динамике уровни ПТГ и Са крови в 2017 г. оставались в пределах референсных значений нормы (18,9 пг/мл и 2,29 ммоль/л соответственно). Сохранялись жалобы на боли в костях, преимущественно в левой голени. По результатам ПЭТ-КТ в сентябре 2017 г. данных за наличие очагов патологической метаболической активности, характерной для 18-ФДГ-позитивного неопластического процесса, не выявлено. По результатам рентгенографии костей левой голени выявлены очаги деструктивного характера, расцененные как проявления гиперпаратиреоидной остеодистрофии (рис. 1). Пациентка продолжала прием препаратов кальция и витамина Д, антирезорбтивная терапия не назначалась.
Гиперкальциемия (Са — 3,63 ммоль/л) впервые выявлена в марте 2018 г., препараты кальция и активных метаболитов витамина Д отменены, заподозрен рецидив рака ОЩЖ, предпринят онкопоиск. По результатам КТ шеи и органов грудной клетки с контрастным усилением в С1-2 правого легкого визуализирована очаговая тень размерами 12х9 мм плотностью 50 Ед. Н, с дорожкой к корню, тяжами в паренхиму. Визуализированы множественные мелкие лимфоузлы шеи: паракаротидные — до 7 мм с обеих сторон, вдоль грудинно-ключично-сосцевидной мышцы — до 6 мм. Вторичные костно-деструктивные и склеротические изменения в зоне исследования не определялись.
В апреле 2018 г. пациентке произведена видеото-ракоскопическая атипическая резекция верхней доли правого легкого. По результатам гистологического и ИГХ-исследований диагностирован крупноклеточный рак легкого. Выписана под наблюдение онколога первичного онкологического кабинета.
В мае 2018 г. в связи с жалобами на боли в шее прошла МРТ шейного отдела позвоночника, выявлен очаг деструкции в теле С5. В июне 2018 г. в условиях ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ (РКБ МЗ РТ) пациентке выполнена ляминэктомия С5, остеофиксация тел С4-С6 позвонков. Далее в РКОД МЗ РТ проведена дис-
танционная лучевая терапия по паллиативной программе в суммарной очаговой дозе 30 Гр.
Микропрепараты опухоли ОЩЖ, опухоли легкого и костной ткани пересмотрены в патолого-анатомическом отделении РКОД МЗ РТ в августе 2018 г. Было установлено их идентичное гистологическое строение и сделан вывод о наличии у пациентки рака ОЩЖ с метастазами в легкое и кости.
В июле-августе 2018 г. пациентка консультирована эндокринологом РКОД МЗ РТ. Больная предъявляла жалобы на повышенную утомляемость, сухость во рту, полидипсию до 3,5 л/сут, выраженные боли в костях. Уровень Са крови составил 3,99 ммоль/л (2,0-2,57), ПТГ — 1482,8 пг/мл (15-65), креатинина — 175,79 мкмоль/мл (61-132), СКФ — 28 мл/мин/1,73 м2. Учитывая тяжелую гиперкальциемию и высокий риск развития гиперкальциемического криза, пациентке назначен цинакальцет 30 мг 1 раз в день внутрь, рекомендован повышенный питьевой режим. Дополнительно к цинакальцету, учитывая наличие у пациентки ХБП С4, рекомендованы подкожные инъекции деносумаба по 60 мг каждые 3-6 месяцев. На фоне проводимого лечения к сентябрю 2018 г. достигнута нормакальциемия — Са — 2,3 ммоль/л, уровень ПТГ снизился до 985 пг/мл. В ноябре 2018 г. вновь была диагностирована гиперкаль-циемия — 2,77 ммоль/л, ПТГ — 919,9 пг/мл. Рекомендовано увеличение дозы цинакальцета до 60 мг в день в 2 приема. Однако вследствие развития тяжелых побочных эффектов в виде тошноты и рвоты больная продолжила прием препарата в прежней дозе.
22 февраля 2019 г. пациентка госпитализирована в урологическое отделение по месту жительства с жалобами на тошноту, рвоту, потерю аппетита, общую слабость, боли в животе, выраженные боли в костях, одышку при физической нагрузке, спазмы мышц, эпизоды падения Ад до 80/60 мм рт. ст. По данным лабораторных исследований уровень креатинина составил 359 мкмоль/л (44-80), СКФ — 13 мл/мин/1,73 м2, уровень мочевины — 21,2 ммоль/л (2,76-8,07), ПТГ — 1237 пг/мл (15-65), Са — 4,18 ммоль/л (2,0-2,57). Данная ситуация была расценена как гиперкальциемический криз и требовала срочной коррекции. Была начата регидратационная терапия физиологическим раствором, увеличена доза цинакальцета до 60 мг/сут. (на фоне инъекций метоклопрамида), выполнена очередная подкожная инъекция деносумаба в дозе 60 мг. На фоне проводимого лечения к 4 марта 2019 г. удалось стабилизировать состояние пациентки: креати-нин — 261 мкмоль/л (44-80), СКФ — 19 мл/мин/1,73 м2 (С1^-ЕР1), мочевина — 11,8 ммоль/л (2,76-8,07), Са — 1,98 ммоль/л (2,0-2,57). Развившаяся гипокальциемия, клинически проявляющаяся парастезиями в кистях, судорожными сокращениями мышц голени, потребовала назначения препаратов кальция в дозе 1000 мг/сут. и активных метаболитов витамина Д в дозе 1 мкг/сут. (динамика уровней ПТГ и Са на фоне лечения отражены на рисунках 2 и 3). Пациентка продолжает наблюдаться у эндокринолога, онколога и уролога, проводится контроль уровней общего и ионизированного кальция, паратгормона, креа-тинина, мочевины крови в динамике.
Заключение
Приведенное клиническое наблюдение является иллюстрацией успешного применения цинакальцета и деносумаба в лечении тяжелой гиперкальци-емии у пациентки с метастатическим раком ОЩЖ, находящейся на преддиализной стадии ХБП.
Дружкова Н.Б.
http://orcid.org/ 0000-0002-7594-6314 Афанасьева З.А.
http://orcid.org/0000-0002-6187-2983
nUTEPATYPA
1. Walsh J., Gittoes N., Selby P., Society for Endocrinology Clinical Committee. Society For Endocrinology Endocrine Emergency Guidance: Emergency management of acute hypercalcaemia in adult patients // Endocr. Connect. - 2016. - №5 (5). - P. G9-G11.
2. Goltzman D. Nonparathyroid Hypercalcemia / Brandi M.L. (ed): Parathyroid Disorders. Focusing on Unmet Needs // Front. Horm. Res. - Basel, Karger, 2019. - Vol. 51. - P. 77-90.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Мокрышева Н.Г. и др. Первичный гиперпаратиреоз: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. — 2016. — №6. — С. 40-77.
4. Ahmad S., Kuraganti G., Steenkamp D. Hypercalcemic crisis: a clinical review // The American Journal of Medicine. — 2015. — Vol. 128, №3. — P. 239-245.
5. Al-Kurd A., Mekel M., Mazeh H. Parathyroid carcinoma // Surg. Oncol. — 2014. — №23 (2). — P. 107-14.
6. Basso S.M., Lumachi F., Nascimben F. et al. Treatment of acute hypercalcemia // Med. Chem. — 2012. — №8 (4). — P. 564-568.
7. Ziegler R. Hypercalcemia Crisis // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — №12. — P. 53-59.
8. Carroll M., Schade D. A Practical Approach to Hypercalcemia // Am. Fam. Physician. — 2003. — №67 (9). — P. 1959-66.
9. Schulte K-M., Talat N. Diagnosis and management of parathyroid cancer // Nat. rev Endocrinol. — 2012. — №8. — P. 612-22.
10. Sternlicht H., Glezerman I.G. Hypercalcemia of malignancy and new treatment options // Ther. Clin. Risk Manag. — 2015. — №11. — P. 1779-88.
11. Betea D., Potorac I., Beckers A. Parathyroid carcinoma: Challenges in diagnosis and treatment // Ann. Endocrinol (Paris). — 2015. — №76 (2). — P. 169-77.
12. Vellanki P., Lange K., Elaraj D. et al. Denosumab for management of parathyroid carcinoma-mediated hypercalcemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2014. — №99 (2). — P. 387-90.
13. Fountas A., Andrikoula M., Giotaki Z. The emerging role of denosumab in the long-term management of parathyroidcarcinoma-related refractory hypercalcemia // Endocr. Pract. — 2015. — №21 (5). — P. 468-73.
14. Castellano D., Sepulveda J.M., García-Escobar I. et al. The Role of RANK-Ligand Inhibition in Cancer: The Story of Denosumab // The Oncologist. — 2011. — №16. — P. 136-145.
15. Silverberg S.J., Rubin M.R., Faiman C. et al. Cinaclcet hydrochloride reduces the serum calcium concentrations in inoperable parathyroid carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — №92. — P. 3803-3808.
16. Betea D., Bradwell A.R., Harvey T.C. et al. Hormonal and biochemical normalization and tumor shrinkage induced by anti-parathyroid hormone immunotherapy in a patient with metastatic parathyroid carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — №89. — P. 3413-20.
17. Horie I., Ando T., Inokuchi N. et al. First Japanese patient treated with parathyroid hormone peptide immunization for refractory hypercalcemia caused by metastatic parathyroid carcinoma // Endocr. J. — 2010. — №57. — P. 287-92.
18. Горбунова В.А., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. и др. Применение сорафениба (нексавара) в лечении больной диссемини-рованным раком паращитовидных желез (клинический случай) // Опухоли головы и шеи. — 2016. — Т. 6, №4. — С. 67-72.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
ИССЛЕДОВАНИЕ: МЕТФОРМИН СВЯЗАН С НИЗКИМ УРОВНЕМ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Пациенты с малоактивной щитовидной железой, принимающие метформин, могут иметь повышенный риск низкого уровня гормонов, стимулирующих щитовидную железу, пришли к выводу ученые в своем новом исследовании, опубликованном в журнале Канадской Медицинской Ассоциации CMAJ.
Гормоны щитовидной железы участвуют практически во всех процессах организма. Ее гиперактивность может повергнуть в психоз, а гипоактивность — в затяжную депрессию. Наличие малоактивной щитовидной железы также известно как гипоти-роидизм, при таком состоянии щитовидная железа не производит достаточного количества гормона тиреотропина. Этот гормон регулирует метаболизм, оказывая влияние почти на каждый орган тела. Низкий уровень тиреотропина может стать причиной серьезных повреждений, включая кардиоваскулярные состояния и даже переломы.
Метформин, или глюкофаж, - это эффективный препарат при лечении сахарного диабета второго типа.
В предыдущих исследованиях ученые уже отмечали, что метформин может понизить уровень тиреотроп-ного гормона, что потенциально повышает риск пациентов относительно развития вредных эффектов субклинического гипертиреоидизма (чрезмерной активности щитовидной железы).
В настоящем исследовании специалисты из Монреальского Университета проанализировали данные 74 300 человек, принимавших метформин вместе с сульфонилмочевиной (препаратом для лечения сахарного диабета), за период в почти 25 лет. В результате у 5689 пациентов был диагностирован гипотиреоз, тогда как у почти 60 тысяч участников была отмечена нормальная функциональность щитовидной железы.
Также, нельзя не отметить, что у 495 пациентов с гипотиреозом ежегодно отмечали низкий уровень тиреотропина по сравнению с 322 в обычной группе.
"Мы выяснили, что среди пациентов, которые лечили гипотиреоз, прием метформина оказался связан с 55%-м увеличением риска понижением уровня тиреотропного гормона", - комментирует доктор Лорен Азо-лей (Laurent Axoulay), ведущий автор работы.
Источник: Medlinks.ru
