CC BY
44#/
УСПЕХИ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАКА ШЕЙКИ МАТКИ В МИРЕ И В РОССИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Н.В. Зароченцева, В.И. Краснопольский, Ю.М. Белая
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Адрес для переписки:
Белая Юлия Михайловна, belajay@yandex.ru
Для цитирования:
Зароченцева Н.В., Краснопольский В.И., Белая Ю.М. Успехи вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки в мире и в России. Обзор литературы. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; (1): 8-16.
Ключевые слова:
папилломавирусная инфекция, профилактическая вакцина, генитальные кондиломы, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, рак шейки матки
DOI l0.46393/27826392_2022_l_8
Аннотация
ВПЧ-ассоциированные заболевания по-прежнему остаются значимой проблемой во всем мире в связи с высокой конта-гиозностью, распространенностью, разнообразием клинических проявлений и тяжелыми осложнениями. С 2006 г. с целью профилактики папилломавирусной инфекции (ПВИ) 111 стран мира успешно внедрили вакцину в национальные календари прививок. В России вакцинопрофилактика ПВИ проводится в рамках региональных программ, в том числе в Московской области, которая в 2008 г. стала пилотным регионом страны в этом вопросе.
Мировой опыт вакцинопрофилактики ПВИ доказывает ее безопасность и эффективность в снижении заболеваемости ПВИ и связанной с ней патологией (генитальные кондиломы, цервикальная дисплазия, рак шейки матки, вульвы и влагалища). Эффективное использование имеющегося на сегодняшний день опыта и будущих достижений вакцинопрофилактики ПВИ может позволить всем странам перейти к высокому уровню охвата, который необходим для окончательной ликвидации ВПЧ-ассоциированной патологии.
HPV-associated diseases still remain a significant problem in the world due to high contagiousness, prevalence, variety of clinical manifestations and severe complications. Since 2006 in order to prevent human papillomavirus infection, 111 countries of the world have successfully introduced the vaccine into their national vaccination schedules. In the Russian Federation, PVI vaccination is carried out within the framework of regional programs, including in the Moscow region, which in 2008 became a pilot region of the country in this matter. World experience in PVI vaccination proves its safety and effectiveness in reducing the incidence of human papillomavirus infection and related pathologies (genital warts, cervical dysplasia, cancer of the cervix, vulva and vagina). Effective use of experience to date and future advances in PVI vaccine prevention could enable all countries to move towards the high levels of coverage needed to finally eliminate HPV-associated disease.
PROGRESS IN VACCINATION OF HPV-ASSOCIATED DISEASES AND CERVICAL CANCER IN THE WORLD AND IN RUSSIA. LITERATURE REVIEW
N.V. Zarochentseva, V.I. Krasnopolsky, Yu.M. Belaya
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
For correspondence:
Julia M. Belaya, belajay@yandex.ru
For citation:
Zarochentseva N.V., Krasnopolsky V.I., Belaya Yu.M. Progress in vaccination of HPV-associated diseases and cervical cancer in the world and in Russia. Literature review. Colposcopy Issues & Genital Infections. 2020; (1): 8-16. DOI 10.46393/27826392_2022_1_8
Key words:
papillomavirus infection, preventive vaccine, genital warts, cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer
Annotation
Рак шейки матки (РШМ) является 4-м наиболее распространенным видом рака среди женщин во всем мире - по оценкам, на него приходится 604 127 новых случаев и 341 831 случай смерти в 2020 г. Уровень смертности от РШМ во всем мире значительно ниже, чем заболеваемость, при этом отношение смертности к заболеваемости составляет 57% [1] (табл. 1).
Распространенность ВПЧ-ассоциированного рака колоссальна. В большинстве случаев это плоскоклеточный рак, за которым следуют аденокарциномы. Случаи смерти от РШМ составили 7,5% всех случаев смерти от рака у женщин, и более 85% приходилось на страны со средним и низким уровнем доходов населения (табл. 2).
Более 90% смертей от РШМ приходится на страны с низким и средним уровнем дохода (СНСУД), имеющие ограниченные возможности реализации комплексных национальных программ скрининга и лечения предраковых заболеваний, которые могли бы предотвратить большинство этих смертей [2].
В России в 2016 г. зарегистрировано более 17 тыс. случаев РШМ в год, в целом в течение 10 лет заболеваемость РШМ возросла более чем на 20% [3].
В Московской области РШМ ежегодно впервые диагностируется у 700-800 женщин, в том числе у молодых пациенток репродуктивного возраста [4]. В 2020 г. заболеваемость в регионе, по данным статистической отчетности, составила 18 случаев на 100 тыс. женского населения [5].
В 2006 г. Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration, FDA) была одобрена первая профилактическая вакцина против 4 типов вируса папилломы человека (ВПЧ) - 6, 11, 16, 18-го. По состоянию на июнь 2020 г. 107 (55%) из 194 государств-членов ВОЗ внедрили вакцинацию против ВПЧ [6]. Учитывая высокую распространенность ВПЧ-ассоциированных заболеваний в мире, приводящих к инвалидизации женщин, ухудшению качества их жизни, а также отсутствие зависимости риска инфицирования от гендерной принадлежности и высокую частоту поражения вирусом мужского населения, вакцинация против ВПЧ является абсолютно необходимой и крайне актуальной [7].
В настоящее время известно, что все три зарегистрированные профилактические вакцины против ВПЧ (Гардасил, Гардасил-9 и Церварикс) защищают от 16-го и 18-го типов ВПЧ, вызывающих, как правило, более 70% всех случаев РШМ в мире; четырех- и девятивалентные вакцины также защищают от двух низкоон-когенных типов вируса - 6-го и 11-го, ответственных за ~ 90% случаев аногенитальных кондилом. А возможности девятивалентной вакцины позволяют выработать специфический иммунный ответ еще против пяти высо-коонкогенных типов вируса (31, 33, 45, 52, 58).
Америка и Европа признаны ВОЗ регионами с наиболее широким внедрением вакцинопрофилактики
Таблица 1. Заболеваемость раком шейки матки [1]
Показатель В России В Восточной Европе В мире
Количество новых случаев рака в год [95% и1] 15,308 [14,910-15,716] 32,348 [31,584-33,131] 604,127 [582,031-627,062]
Общий коэффициент заболеваемости 19,6 20,8 15,6
Стандартизованный по возрасту коэффициент заболеваемости 14,1 14,5 13,3
Кумулятивный риск в возрасте 75 лет, % 1,36 1,42 1,39
Примечание. Здесь и в табл. 2: UI - uncertainty interval - интервал неопределенности.
Таблица 2. Смертность от рака шейки матки [1]
Показатель В России В Восточной Европе В мире
Количество смертей в год [95% и1] 7550 [7314-7794] 15 854 [15 373-16 350] 341 831 [324 231-360 386]
Общий коэффициент смертности 9,64 10,2 8,84
Стандартизированный по возрасту коэффициент смертности 6,08 6,06 7,25
Кумулятивный риск в возрасте 75 лет, % 0,64 0,65 0,82
ВПЧ: 85 и 77% стран соответственно внедрили вакцинацию в практику. В 2019 г. вакцинация была внедрена в рекордном количестве стран, большинство из которых СНСУД, где доступ к вакцинации ранее был ограничен. Программы имели средний охват вакцинацией - около 67% для первой дозы и 53% для последней дозы. СНСУД в среднем показали лучшие результаты, чем страны с высоким уровнем дохода, в отношении первой дозы, но хуже в отношении последней дозы из-за более высокого уровня отсева. Только 5 (6%) стран достигли охвата конечной дозой более 90% вакцинируемых, 22 (21%) страны достигли охвата 75% или выше, а 35 (40%) имели охват конечной дозой 50% или менее. При выражении в виде охвата населения мира глобальный охват заключительной дозой на 2019 г. оценивается в 15%. Предстоит пройти долгий путь, чтобы достичь цели 90% охвата вакцинацией к 2030 г. ВОЗ утверждает, что цервикаль-ный скрининг и вакцинопрофилактика ВПЧ-инфекции не исключают, а дополняют друг друга. Согласно стратегии ВОЗ по элиминации РШМ, 90% девочек до 15 лет должны быть охвачены вакцинацией, не менее 70% женщин старше 30 лет - высококачественным скринингом и 90% пациенток имеют право и должны получить адекватную лечебную помощь при обнаружении РШМ [8]. Конечная цель данной стратегии - достичь уровня заболеваемости РШМ 4 случая на 100 тыс. женского населения в год.
Уже сегодня многие страны мира демонстрируют отдаленные результаты эффективности вакцинации против ВПЧ. Показателями эффективности на ранних этапах вакцинации считаются распространенность ВПЧ-инфекции и заболеваемость аногенитальными бо-
родавками, на промежуточном этапе - поражения шейки матки, вульвы, влагалища тяжелой степени, а в долгосрочной перспективе - злокачественные образования, связанные с ВПЧ.
Распространенность вакцинных типов ВПЧ
В Австралии распространенность вакцинных типов ВПЧ (6, 11, 16, 18) снизилась более чем на 90% у женщин в возрасте 18-35 лет, проходящих плановый цервикальный скрининг, уже через 9 лет после начала национальной программы вакцинации [9] (рис. 1).
60 -,
50-
40-
30-
20-
10-
Женщины в возрасте 18-24 лет
2005-2007 (п = 88) 2010-2012 (п = 688) 2015 (п = 200)
Снижение на 93%
ртенденция
22,7 < 0,001
40,9
39,1
26,2
ВПЧ 6/11/16/18 ВПЧ 31/33/45/52/58 Любые типы ВПЧ ВОР
Женщины в возрасте 25-35 лет
^ 60-, 2005-2007 (п = 275) 2015 (п = 181)
Е 50В
£ 40-
0
1 30-н а
£ 20-
О
о
Б ю-
а Р
0 , , , ВПЧ 6/11/16/18 ВПЧ 31/33/45/52/58 Любые типы ВПЧ ВОР
ВОР - высокий онкогенный риск.
Рис. 1. Распространенность вакцинных типов ВПЧ (6, 11, 16, 18) у женщин через 9 лет после начала программы вакцинации в Австралии
2003-2006 2015-2018
Снижение на 91%
ртенденция < 0,001
е н %
ГО -т
сВ
20 1 1510 -50
Снижение 18,5 на 81%
14-19 лет
25-29 лет 30-34 года
20-24 года
Рис. 2. Распространенность ВПЧ у женщин через 12 лет после начала вакцинации против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов в США
Женщины
0
-20-40-60-80-100 -
Мужчины 15-20 21-25 26-30
%
, Все | лет , лет , лет ,
>-™-65 И ■ -68 -66
31-35 лет
I
36 лет и старше
-13
-45
-39
-62
-92 -90
Рис. 3. Частота случаев возникновения генитальных кондилом у мужчин и женщин через 10 лет после начала реализации национальной программы вакцинации против ВПЧ в Австралии
В США через 12 лет после начала вакцинации распространенность вакцинных типов ВПЧ (6, 11, 16, 18) в период с 2015 по 2018 г. снизилась на 88% среди девушек 14-19 лет и на 81% среди женщин 20-24 лет по сравнению с показателями до вакцинации [10] (рис. 2).
В Норвегии в популяционном кросс-секционном исследовании ученые оценили распространенность ВПЧ в когортах 17-летних девочек: когорту, отвечающую критериям вакцинации (1997 г.р.), сравнивали с когортой, не отвечающей критериям вакцинации (1994 г.р.). Образцы мочи анализировали на 37 генотипов ВПЧ. Распространенность ВПЧ сравнивали у вакцинированных и невакцинированных девочек по данным Норвежского регистра иммунизации. Оказалось, что распространенность вакцинных типов ВПЧ снизилась на 81% у вакцинированных 17-летних женщин по сравнению с невакцинированной когортой через 5 лет после внедрения вакцинации [11].
Генитальные кондиломы
Метаанализ и систематический обзор исследований, опубликованных в период с 1 января 2007 г. по 11 октября 2018 г., включая данные 60 млн человек в течение 8 лет после вакцинации в 14 странах с высоким уровнем дохода, показали, что через 8 лет после внедрения программы вакцинации против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов только девочек у женщин и у невакцинированных мужчин распространенность остроконечных кондилом значительно снизилась. Распространенность гениталь-ных кондилом у женщин снизилась на 67% в возрасте 15-19 лет, на 54% - 20-24 лет и на 31% - 25-29 лет, у мужчин на 48% - в возрасте 15-19 лет, на 32% - 20-24 лет [12].
Стоит отметить, что значимое снижение частоты случаев возникновения генитальных кондилом у мужчин и женщин наблюдалось в странах с высоким охватом вакцинацией. В странах с вакцинацией в разных возрастных группах наблюдалось быстрое и значимое снижение заболеваемости [12].
Национальное надзорное исследование Австралии позволило оценить тенденции в диагностике остроконечных кондилом через 10 лет после внедрения вакцины против ВПЧ для женщин в 2007-2016 гг. Мужчины были включены в Национальную австралийскую программу вакцинации с 2013 г., догоняющая вакцинация была предложена мужчинам в возрасте 14-15 лет. В 2016 г. охват вакцинацией из трех доз женщин и мужчин, достигших 15-летнего возраста, составил 78,6 и 72,9% соответственно среди пациентов, родившихся в Австралии (п = 224 329), посещавших клиники сексуального здоровья для диагностики генитальных кондилом в период исследования. В течение 10 лет после начала программы вакцинации только женщин против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов распространенность гениталь-ных кондилом в Австралии снизилась на 90% у мужчин и женщин в возрасте 15-20 лет [13] (рис. 3).
Потенциальное влияние вакцинации против ВПЧ изучали путем оценки распространенности остроко-
нечных кондилом в период с 2006 по 2014 г., используя данные по обращению за медицинской помощью среди пациентов с личной страховкой в возрасте от 15 до 39 лет на всей территории США. Было продемонстрировано значительное снижение распространенности гени-тальных кондилом в определенных возрастных группах у мужчин и женщин после начала вакцинации против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов в 2006 г. [14] (рис. 4).
Также в США было отмечено значимое снижение распространенности генитальных кондилом у женщин и мужчин в возрасте младше 40 лет в период 20102016 гг. [15] (рис. 5).
В 2009 г. в Дании началась реализация национальной программы вакцинации девушек в возрасте 12 лет и старше с догоняющей вакцинацией девушек в возрасте от 13 до 15 лет с 2008 г. У женщин в возрасте 12-35 лет частота генитальных кондилом снизилась на 55% через 5 лет после начала вакцинации про-
тив ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов. У мужчин в возрасте 12-29 лет частота генитальных кондилом снизилась на 37%, что указывало на популяционную защиту [16] (рис. 6).
В России реализовано более 30 региональных программ вакцинации против ВПЧ. Пилотные программы были реализованы в Московской области, Санкт-Петербурге, Ханты-Мансийском автономном округе, Якутске, Новосибирске, Смоленской области и других регионах. В 10 регионах Российской Федерации вакцинация против ВПЧ официально включена в региональные календари профилактических прививок (Москва, Ханты-Мансийский автономный округ, Свердловская область, Пермь и др.). Данные Федеральной службы государственной статистики за 2015 г. демонстрируют снижение заболеваемости ге-нитальными кондиломами и в Московской области с 56,7 до 20,2 на 100 тыс. населения. В 2013 г. впер-
^ 35
25
2006-2009 2009-2014
15
-15
-25
Женщины
Мужчины
-89 млн ПЛ данных от 35 млн человек
*р < 0,001; +р < 0,01; Фр < 0,05; ПЛ - пациенто-лет.
Рис. 4. Влияние вакцинации против ВПЧ на ежегодную распространенность генитальных кондилом в США
16 12 8 4 0 16 12 8 4 0
< 19 лет
20Юг 20П г 2013 г «и г. 2015 г 2016 г
30-39 лет
2010 г. 2011 г. 2012 г. ЯШ т. 2014 г. 2014 2016 г.
20-24 года
20Ю г 20И г 2012г.2012 г 2014 г 2015 г 2016 г
> 40 лет
25-29 лет
2010 г 20« г 2012 г 20«! 20М г 2015' 2016 г
Женщины
■ Мужчины, практикующие секс только с женщинами
■ Мужчины, практикующие секс
с мужчинами, включая мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами и женщинами
2010 г 2011 г. 2й 12 г. ЯШ г. 2014 г. 2014 г 201Б г.
Рис. 5. Распространенность генитальных кондилом у женщин разного возраста в США
5
8
Женщины
2000 1500 1000 500 0
12-15 лет
22-25 лет
2000 1500 1000 500 0
2000 1500 1000 500 0
16-17 лет
2000 1500 1000 500 0
26-29 лет
Мужчины 2000 1500 1000 500 0
18-19 лет
30-35 лет
2000 1500 1000 500 0
2000 1500 1000 500 0
20-21 год
г^ г^ Ф5
36 лет и старше
2000 1500 1000 500 0
Рис. 6. Распространенность генитальных кондилом у женщин и мужчин Дании
вые на основании ежегодных статистических отчетов детских гинекологов Московской области была проведена оценка эффективности вакцинопрофилакти-ки у девочек-подростков. С этого момента отмечено стойкое снижение заболеваемости генитальными кондиломами у данной категории пациенток, кото-
300-
200
100
258,5
127,2 7 у 16 4,6
104,3 74,5 66,6 24,7 23,6 25,3 15,7 14,3 3,4
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Рис. 7. Заболеваемость генитальными кондиломами у девочек Московской области (на 100 тыс. девочек). Данные ежегодных отчетов детских гинекологов
До вакцинации (2004) Во время программы вакцинации (2013)
а н те
тот ж ст0
а0 Ч0
а
12-, 10 -86420
Плоскоклеточная дисплазия низкой степени (ЦИН1)
Плоскоклеточная дисплазия высокой степени (ЦИН2/3)
р < 0,005
20-24 года
> 35 лет
Рис. 8. Частота дисплазии шейки матки до и после внедрения программы вакцинации против ВПЧ в Австралии
< 20 лет ■ 20-24 года ■ 25-29 лет ■ 30-34 года
25 1
н
и щ 20-
а н
то е ж 15-
ст а 0 0 10-
Ч 0
а 5-
н 0-
вакцинации
2004- 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2006
Рис. 9. Влияние вакцинации против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов на патологию шейки матки высокой степени в Австралии
рая в 2020 г. достигла значения 3,4 на 100 тыс. девочек по сравнению с 127,2 на 100 тыс. девочек в 2009 г. [5, 17] (рис. 7).
Предраковые поражения
В Австралии в течение 10 лет частота случаев дис-плазии шейки матки низкой и высокой степени значимо снижалась у женщин всех возрастов [18] (рис. 8).
Согласно опубликованным данным эпидемиологических исследований, оценивающих бремя связанных с ВПЧ заболеваний и инфекции в Австралии в период 2007-2016 гг. с момента внедрения вакцинации против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, отмечалось снижение частоты случаев патологии шейки матки высокой степени, причем наиболее выраженное сокращение наблюдалось у молодых женщин [19] (рис. 9).
В Дании в популяционном когортном исследовании оценивалось влияние вакцинации против ВПЧ на частоту подтвержденных случаев цервикальной эпителиальной неоплазии (ЦИН) высокого риска при использовании данных из национальных медицинских регистров страны. В течение 10 лет проводилось наблюдение за двумя когортами, начиная с 15-25 лет. В Дании женщины приглашаются на скрининг шейки матки с 23 лет. Первую когорту составили 19 629 женщин 1993 г.р., которым была предложена бесплатная вакцинация от ВПЧ в 15 лет, и 26 215 женщин 1983 г.р., которым никогда не предлагали бесплатную вакцинацию. По сравнению с невакцинированными женщинами у вакцинированных риск возникновения ЦИН2+ и ЦИН3+ был ниже на 26 и 32% соответственно. Стоит отметить, что уровень охвата вакцинацией против ВПЧ составил < 0,1% в когорте 1983 г.р. и 91% в когорте 1993 г.р. [20] (рис. 10).
Представляют интерес результаты исследования, проведенного в Дании, в котором оценивали зависимость риска поражений вульвы и влагалища высокой степени от статуса вакцинации. Оказалось, что риск поражений вульвы и влагалища высо-
0
кой степени снижается у вакцинированных против ВПЧ до 17 лет; снижение менее выражено у женщин 17-26 лет. По данным национальных регистров вакцинации против ВПЧ и Ы81Ь, за период 2006-2019 гг. из 514 537 женщин 17-26 лет 50,6% были вакцинированы на базовом уровне, 31,8% - в процессе догоняющей вакцинации, 17,6% оставались невакцинирован-ными [21] (табл. 3).
В Канаде количество новых случаев ЦИН значительно снизилось у девушек 18-22 лет через 9 лет после введения программы вакцинации против ВПЧ [22] (рис. 11).
В США в группе вакцинированных против ВПЧ отмечено значительное снижение годичной распространенности Ы81Ь и ЦИН2+ среди женщин в возрасте 15-19 лет; значимое снижение частоты таких поражений также наблюдалось у женщин в возрасте 20-24 лет [23] (рис. 12).
В Японии проведено национальное исследование «случай - контроль» для определения эффективности вакцинации против ВПЧ в отношении аномальных цитологических результатов и ЦИН1+, ЦИН2+, ЦИН3+ у женщин с помощью цитологических и гистологических данных и истории вакцинации из официальных медицинских записей нескольких муниципалитетов. Более 93 тыс. женщин прошли процедуру скрининга шейки матки в период 2013-2017 гг., выявлено 2817 случаев заболеваний, 13 988 пациенток составили группу контроля. Показано значительное снижение риска аномальных цитологических результатов и ЦИН у вакцинированных против ВПЧ женщин по сравнению с невакцинирован-ными [24] (рис. 13).
Рак шейки матки
В США в популяционном исследовании ученые оценили частоту случаев инвазивного плоскоклеточного рака шейки матки и аденокарциномы у женщин в возрасте 15-29 лет по данным онкологических регистров, охватывающих 98% населения страны. Впервые с момента начала вакцинации против ВПЧ было показано, что заболеваемость как плоскоклеточной карциномой, так и аденокарциномой значительно снизилась среди женщин в возрасте 15-20 лет - группы, которая обычно не подвергалась скринингу на рак шейки матки, что свидетельствует о влиянии вакцинации против ВПЧ. Общее количество случаев РШМ во всех возрастных группах в США снизилось с начала периода исследования в 1999 г. до конца периода исследования в 2017 г. Наибольшее снижение отмечено у женщин в возрасте 15-20 лет в период 2011-2017 гг. [25] (рис. 14).
В национальном когортном исследовании шведского регистра вакцинации против ВПЧ за 2006-2017 гг., включавшего женщин 10-30 лет, было установлено, что риск развития рака шейки матки у женщин, вакцинированных в возрасте до 20 лет, был на 64% ниже, чем у не-вакцинированных [26] (табл. 4).
В Дании результаты масштабного исследования женщин 17-30 лет в 2006-2019 гг. показали, что число новых случаев инвазивного РШМ снизилось на 68% у женщин, вакцинированных против ВПЧ в возрасте 17-19 лет, а также была продемонстрирована эффектив-
1,5
ни 1,0 ен
□
1,23
0,82
0,74
0,5-1 0,68
ЦИН1 ЦИН2 ЦИН2+ ЦИН3+
Рис. 10. Влияние на риск развития неоплазии шейки матки у женщин, вакцинированных против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, в Дании
Таблица 3. Риск поражений вульвы влагалища высокой степени в Дании по статусу вакцинации
Статус вакцинации Пациенто-лет Случаи Скорректированный коэффициент заболеваемости* (95% ДИ)
| И8И+ вульвы |
Невакцинированные 1 379 035 72 1,0
Вакцинированные до 17 лет 315 208 16 022 (0,13-0,38)
| И8И+ влагалища |
Невакцинированные 260 502 18 1,0
Вакцинированные до 17 лет 315 207 < 5 0,16 (0,04-0,55)
* Скорректировано по максимальному уровню образования женщины и одного из родителей, а также по возрасту.
Период до вакцинации (2004) Период вакцинации (2017)
гзР
ЦИН2
ЦИН3
Соотношение показателей ЦИН2 до вакцинации 1,0 Соотношение показателей ЦИН3 до вакцинации 1,0
Соотношение показателей ЦИН2 после вакцинации (95% ДИ) 0,38 (0,32-0,46) Соотношение показателей ЦИН3 после вакцинации (95% ДИ) 0,35 (0,29-0,42)
Рис. 11. Количество случаев ЦИН среди женщин 18-22 лет до и после вакцинации
4181
Женщины в возрасте 15-19 лет
ЦИН2+
-10-
за -15 -
Женщины в возрасте 20-24 лет
-20-1
*р < 0,001.
Рис. 12. Ежегодное изменение уровня заболеваемости Н8И/ЦИН2+ в США, 2007-2014 гг.
900 -, 800 -700 -600 -500 -400 -300 -200 -100 -0
Вакцинированные 853
Невакцинированные
ЭВ = 57,9%
25
ЦИН1 ' "ЦЙН2+ ' ЦИН3+
Рис. 13. Эффективность вакцинации (ЭВ) против ВПЧ в отношении ЦИН.
ЭВ = 80,9% 49
Япония, 2013-2017 гг.
800 -, 700 -600 -500 -400 -300 -200 -100 - 79 0 --
1999
2017
685
151
32 15-20"
25-29
21-24 Возраст, лет
Рис. 14. Частота случаев рака шейки матки после начала вакцинации против ВПЧ у молодых женщин. Популяционное исследование, США, 1999-2017 гг.
Таблица 4. Влияние вакцинации против ВПЧ на риск развития инвазивного рака шейки матки в Швеции, 2006-2017 гг.
Прививочный статус Количество случаев РШМ Общий коэффициент заболеваемости на 100 тыс. человеко-лет Скорректированный коэффициент заболеваемости (95% ДИ)
Невакцинированные (п = 1 145 112) 538 5,27 1,0
Вакцинированные против ВПЧ (п = 527 871) 19 0,73 0,37 (0,21-0,57)
Вакцинированные в возрасте < 17 лет 2 0,10 0,12 (0,00-0,34)
Вакцинированные в возрасте 17-30 лет 17 3,02 0,47 (0,27-0,75)
ность против инвазивного РШМ на уровне популяции [27] (табл. 5).
Результаты, полученные в ходе промежуточного анализа данных из онкологического регистра Финляндии, а также данных последующего 7-летнего наблюдения, доказали эффективность вакцинации против ВПЧ в отношении ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний, которая составила 100% (95% ДИ 16-100) среди финских женщин [28] (табл. 6).
В Московской области в результате 12-летней областной программы вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний отмечается снижение заболеваемости РШМ [5]. Количество пациенток с РШМ в возрасте 15-24 года в регионе также снизилось, а в 2020 г. у пациенток данной возрастной группы РШМ диагностирован не был. В структуре ВПЧ-ассоциированного рака вульвы и влагалища у женщин за период 2015-2020 гг. установлена положительная динамика. В Московской области заболеваемость раком вульвы снизилась с 2,6 до 1,7 на 100 тыс. женского населения, раком влагалища -с 0,5 до 0,3 на 100 тыс. (табл. 7).
Заключение
Распространенность вакцинных типов ВПЧ значительно снизилась в популяциях нескольких стран после внедрения программ вакцинации против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов. В число таких стран входят Австралия, Соединенные Штаты Америки, Канада и Швейцария. Значительное снижение частоты случаев возникновения генитальных кондилом как у мужчин, так и у женщин наблюдалось в странах с высоким охватом вакцинацией.
К 2014 г. у женщин австралийского континента в возрасте 25-29 лет через 7 лет после начала вакцино-профилактики в рамках программы догоняющей вакцинации было зарегистрировано 17%-ное сокращение количества случаев предраковых поражений шейки матки. В других странах также наблюдалось значительное снижение риска развития цервикальной атипии, ЦИН2 и ЦИН3 среди женщин, вакцинированных про-
Таблица 5. Влияние вакцинации против ВПЧ на риск развития инвазивного рака шейки матки в Дании, распределение по прививочному статусу, 2006-2019 гг.
Прививочный статус Число женщин Пациенто-лет Количество случаев Скорректированный коэффициент заболеваемости* (95% ДИ)
Невакцинированные 365167 2 884 778 325 1,00
Вакцинированные до 17 лет 314 852 1 643 967 6 0,14 (0,04-0,53)
Вакцинированные в 17-19 лет 20 063 174 679 5 0,32 (0,08-1,28)
Вакцинированные в 20-30 лет 167 607 841 231 168 1,19 (0,80-1,79)
* Скорректировано в соответствии с возрастом, образованием женщины и одного из родителей, календарным годом и этнической принадлежностью.
Таблица 6. Частота случаев развития ВПЧ-ассоциированных видов рака у женщин, вакцинированных в 14-17 лет против ВПЧ 16, 18-го типов или против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, и у невакцинированных женщин в возрасте 14-19 лет в Финляндии
ВПЧ-ассоциированные злокачественные новообразования Вакцинированные женщины (п = 9529) Невакцинированные женщины (п = 17 838)
Пациенто-лет п Частота (95% ДИ) Пациенто-лет п Частота (95% ДИ)
Рак шейки матки 65 656 0 - 124 245 8 6,4 (3,2, 1,3)
Рак вульвы 65 656 0 - 124 245 1 0,8 (0,1, 5,7)
Рак влагалища, рак анального канала 65 656 0 - 124 245 0 -
Все ВПЧ-ассоциированные злокачественные новообразования 65 656 0 - 124 245 10* 8,0 (4,3, 1,5)
тив ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, по сравнению с невакци-нированными женщинами.
В Швеции вакцинация против ВПЧ продемонстрировала эффективность против инвазивного рака шейки матки на уровне популяции; эффект особенно выражен у женщин, вакцинированных до достижения 17-летнего возраста. С момента внедрения вакцины против ВПЧ в США заболеваемость плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой значительно снизилась среди женщин в возрасте 15-20 лет.
В России вакцинопрофилактика ВПЧ-инфекции проходит в рамках областных программ и пока не включена в Национальный календарь профилактических прививок, но, несмотря на это, регионы, которые являются передовыми в данном вопросе, в частности Московская область, отмечают положительный эффект программы. Статистические данные демонстрируют стойкое снижение заболеваемости генитальными кондиломами не только среди девочек-подростков, но и среди всего населения региона, а также уменьшение количества молодых пациенток 15-24 лет с диагностированным РШМ при полном отсутствии диагностированных случаев в данной возрастной когорте в 2020 г.
Выводы
Глобальная стратегия ВОЗ по элиминации РШМ предполагает достижение трех промежуточных целевых показателей «90-70-90»:
• полная вакцинация против ВПЧ 90% девочек к 15 годам;
• высококачественный скрининг 70% женщин к возрасту 35 лет и повторно к возрасту 45 лет;
• обеспечение лечения 90% женщин, у которых диагностировано заболевание шейки матки (лечение 90% женщин с предраковыми поражениями; ведение 90% пациенток с инвазивным раком) [8]. Предполагается, что достижение показателей
«90-70-90» [8] в 2030 г. позволит уменьшить на 40% количество новых случаев заболевания РШМ к 2050 г. и предотвратить 5 млн связанных с ним случаев смерти.
По мере развития международных руководств и накопления странами опыта стратегии внедрения вакцинации против ВПЧ на национальном уровне менялись в отношении целевых групп, мест и сроков доставки,
Таблица 7. Динамика заболеваемости ВПЧ-ассоциированным раком половых органов у женщин в Московской области (на 100 тыс. женщин)
ВПЧ-ассоциированные злокачественные 2015 2020
новообразования
Рак шейки матки 20,2 18,0
Рак вульвы 2,6 1,7
Рак влагалища 0,5 0,3
подготовки и планирования, коммуникации и социальной мобилизации, мониторинга, надзора и оценки.
Несмотря на успехи, которых многие страны мира смогли достичь в охвате большого количества девочек, имеющих право на участие в программе, ученые по-прежнему сталкиваются с существенными проблемами, связанными с преодолением слухов, охватом девочек, не посещающих школу, завершением серии вакцинации, оценкой целевых групп населения, мониторингом эффективности программ, обеспечением устойчивости вакцинации. Новые возможности, такие как выход на рынок дополнительных производителей вакцин и продолжающиеся исследования по оценке эффективности одно-дозовых схем вакцинации, могут помочь преодолеть существующие барьеры на пути к более широкому охвату и финансовой устойчивости. Эффективное использование имеющегося на сегодняшний день опыта и будущих достижений может позволить всем странам перейти к уровням охвата, которые необходимы для окончательной ликвидации ВПЧ-ассоциированной патологии.
Всемирная организация здравоохранения подчеркивает серьезность проблемы заболеваний, вызываемых ВПЧ, для международного общественного здравоохранения и рекомендует включить вакцинацию против ВПЧ в национальные программы иммунизации, а также оптимизацию и внедрение скрининга рака шейки матки. Вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции должна быть гендерно нейтральной, охватывать не только девочек, но и мальчиков подросткового возраста. Немаловажным является так называемая догоняющая вакцинация - при обращении к специалистам женщин репродуктивного возраста, согласно инструкции к вакцинному препарату, врач должен проинформировать о возможности вакцинации в возрасте до 45 лет в индивидуальном порядке.
Учитывая высокую распространенность ВПЧ-ассоциированных заболеваний, приводящих к инвалидизации женщин, ухудшению качества их жизни, а также отсутствие зависимости риска инфицирования от гендерной принадлежности и высокую частоту поражения вирусом мужского населения, вакцинация от папилломавирусной инфекции является абсолютно необходимой и крайне актуальной. Вакцина Гардасил защищает от 16-го и 18-го типов ВПЧ, вызывающих, по данным мировой статистики, более 70% всех случаев
рака шейки матки
2.
3.
4.
Литература
1. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed 27 January 2021.
Tsu V.D., LaMontagne D.S., Atuhebwe P. et al. National implementation of HPV vaccination programs in low-resource countries: lessons, challenges, and future prospects. Prev. Med. 2021; 144: 106335.
Прилепская В.Н., Гусаков К.И., Назарова Н.М. Вакцинация как эффективный метод профилактики заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека (обзор литературы). Гинекология. 2019; 21 (2): 23-27.
Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. Опыт реализации программ первичной профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека, в Московской области. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017; 16 (6): 59-65.
Данные ГБУ МО «Московский областной медицинский информационно-аналитический центр». HPV vaccination introduction worldwide and WHO and UNICEF estimates of national HPV immunization coverage 2010-2019.
Аляутдина О.С., Прилуцкая В.Ю. Текущие проблемы и будущие направления вакцинации против вируса папилломы человека. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8 (3): 141-150.
Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. https://www.who.int/publi-cations/i/item/9789240014107.
Machalek D.A., Garland S.M., Brotherton J.M.L. et al. Very low prevalence of vaccine human papillomavirus types among 18- to 35-year old Australian women 9 years following implementation of vaccination. J. Infect. Dis. 2018; 217: 1590-1600.
Rosenblum H.G., Lewis R.M., Gargano J.W. et al. Declines in prevalence of human papillomavirus vaccine-type infection among females after introduction of vaccine - United States, 2003-2018. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2021. 26; 70 (12): 415-420.
Feiring B., Laake I., Christiansen I.K. et al. Substantial decline in prevalence of vaccine-type and nonvaccine-type human papillomavirus (HPV) in vaccinated and unvacci-nated girls 5 years after implementing HPV vaccine in Norway. J. Infect. Dis. 2018; 218 (12): 1900-1910. Drolet M., Bénard E., Pérez N. et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019; 394: 497-509.
Chow E.P.F. et al. Presented at: 32nd International Papillomavirus Conference; 2-6 October 2018; Sydney, Australia. Flagg E.W., Torrone E.A. Declines in anogenital warts among age groups most likely to be impacted by human papillomavirus vaccination, United States, 2006-2014. Am. J. Public Health. 2018; 108: 112-119.
15.
5.
б.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
1б.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
2б.
27.
28.
Mann L.M., Llata E., Flagg E.W. et al. Trends in the prevalence of anogenital warts among patients at sexually transmitted disease clinics-sexually transmitted disease surveillance network, United States, 2010-201б. J. Inf. Dis. 2019; 219: 1389-1397.
Bollerup S., Baldur-Felskov B., Blomberg M. et al. Significant reduction in the incidence of genital warts in young men 5 years into the Danish human papillomavirus vaccination program for girls and women. Sex. Transm. Dis. 201б; 43: 238-242.
Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. Опыт реализации программ первичной профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека, в Московской области. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017; 1б (б): 59-б5.
Robertson G., Robson S.J. Excisional treatment of cervical dysplasia in Australia 2004-2013: a population-based study. J. Oncol. 201б; 201б: 305б407.
Patel C., Brotherton J.M.I., Pillsbury A.A. et al. "tte impact of 10 years of human papillomavirus (HPV) vaccination in Australia: what additional disease burden will a nonava-lent vaccine prevent? Euro. Surveill. 2018; 23: 30-40. "ttamsborg L.H., Napolitano G., Larsen L.G., Lynge E. High-grade cervical lesions after vaccination against human papillomavirus: a Danish cohort study. Acta Obstet. Gyne-col. Scand. 2020; 99 (10): 1290-129б. Dehlendorff C., Baandrup L., Kjaer S.K. Real-world effectiveness of Human Papillomavirus vaccination against vulvovaginal high-grade precancerous lesions and cancers. J. Natl. Cancer. Inst. 2020; 113 (7): 8б9-874. Donken R., van Niekerk D., Hamm J. et al. Declining rates of cervical intraepithelial neoplasia in British Columbia, Canada: an ecological analysis on the effects of the school-based human papillomavirus vaccination program. Int. J. Cancer. 2021; 149 (1): 191-199.
Flagg E.W., Torrone E.A., Weinstock H. Ecological association of human papillomavirus vaccination with cervical dysplasia prevalence in the United States, 2007-2014. Am. J. Public Health. 201б; 10б: 2211-2118. Ikeda S., Ueda Y., Hara M. et al. Human papillomavirus vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia in Japan: a nationwide case-control study. Cancer Sci. 2021; 112 (2): 839-84б. Mix J.M., van Dyne E.A., Saraiya M. et al. Assessing impact of HPV vaccination on cervical cancer incidence in women 15-29 years in the United States, 1999-2017: an ecologic study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2020; 30 (1): 30-37.
Lei J., Ploner A., Elfström K.M. et al. HPV vaccination and the risk of invasive cervical cancer. N. Engl. J. Med. 2020; 383 (14): 1340-1348.
Kjaer S.K., Dehlendorff C., Belmonte F., Baandrup L. Real-world effectiveness of human papillomavirus vaccination against cervical cancer. J. Natl. Cancer. Inst. 2021; 113 (10): 1329-1335.
Luostarinen T., Apter D., Dillner J. et al. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int. J. Cancer. 2018; 142: 218б-2187.
