CC BY
15
КЛ1Н1ЧНА МЕДИЦИНА
© Палагнюк Г. О., Пашкова Ю. П., Жебель В. М.
УДК: 616.12-008.331.1: [616.127+616-005;616.12-008+577.112.6+575.1]-055.1(477.43/.44)
УСПАДКУВАННЯ ПОЛ1МОРФНИХ ГЕНОТИП1В ГЕНА ЕНДОТЕЛ1НА-1 ТА ПОКАЗНИКИ СЕРЦЕВО1 I СИСТЕМНО! ГЕМОДИНАМ1КИ У ЧОЛОВ1К1В З ЕССЕНЦ1АЛЬНОЮ ППЕРТЕНЗЮЮ, МЕШКАНЦ1В ПОД1ЛЛЯ*
Палагнюк Г. О., Пашкова Ю. П., Жебель В. М.
В работе изучались показатели внутрисердечной и системной гемодинамики у мужчин 40-60 лет жителей Подольского региона Украины при носительстве различных генотипов гена ЭТ-1. Обследован 141 мужчина 40-60 лет, проживающие на территории Подольского региона Украины. Из них у 62 диагностировали ГБII ст., средний возраст которых составил 49,19±0,66 лет и 79 мужчин из группы контроля, которые по возрастным характеристикам (49,01±0,73 лет) достоверно не отличались от больных ГБ II ст. (р<0,05). Генотипирование гена Эт-1 проведено с применением полимеразной цепной реакции. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови определялась с помощью им-муноферментного анализа. Установлено, что у мужчин без сердечно-сосудистой патологи, жителей Подольского региона Украины 40-60лет, и у больных с ГБ II ст. доминирует генотип Lys/Lys и аллель Lys гена ЭТ-1. У пациентов с ГБ II ст. все показатели структурно-функционального состояния миокарда, кроме размера ЛП, УИ, Тбес достоверно больше у обладателей аллели Asn, чем у носителей гомозигот Lys гена ЭТ-1, что указывает на возможный неблагоприятный прогноз у таких больных по развитию хронической сердечной недостаточности. Улиц мужского пола с ГБ II ст. достоверно чаще встречается КГЛЖ вне зависимости от носительства того или иного варианта генотипа гена ЭТ-1.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, полиморфизм гена ендотелина-1, сердечная и системная гемодинамика, плазменная концентрация эндотелина-1
Вступ
Вщомим е той факт, що ппертоычна хвороба (ГХ) е мультифактсральним захворюванням, одну i3 ключових ролей в яш в^грае генетична обумовленють. Згщно даних глобального геному людини, на сьогодн вже вь домо 30 хромосомних локуав, що приймають участь в регуляцп артерiального тиску (АТ), ктьгасть яких в по-дальшому може збтьшуватись. Одним з геыв, що мо-жуть впливати на АТ е ген ендотелЫа-1 (ЕТ-1). Як вщо-мо, вщ концентрацп ЕТ-1 залежить рiвень вазоконстрик-цп, скоротливють мюкарда, величина переднавантажен-ня, тслянавантаження тощо. Важливими властивостями ЕТ-1 е його здатнють "запускати" внутршньоштины ме-хаызми, що призводять до посилення бшкового синтезу i розвитку ппертрофп лiвого шлуночку (ГЛШ). Окрiм цього, ЕТ-1 сприяе синтезу колагену в серцевому м'язi i розвитку кардiофiброзу [13-15]. Все це провокуе дослщження Single nucleotide polymorphism (SNP) гена ЕТ-1, адже вщ
цього фактору залежить експреая пептиду. В УкраТы та в свт юнуе велика ктьгасть робiт щодо структурно-функцiональних показникiв мiокарда у па^енпв з ГХ, од-нак дослщжень щодо таких змiн у оаб з полiморфiзмом гена ЕТ-1 практично не проводилось.
Мета. Дослщження показнигав внутршньосерцево''' та системно'' гемодинамки у чоловiкiв 40-60 рокiв ме-шканцiв Подiльського регiону УкраТ'ни при носмст^ рiзних генотипiв гена ЕТ-1.
Матерiали i методи дослiдження
Обстежений 141 чоловк 40-60 рокiв, що прожива-ють на територп Подтьського регiону УкраТ'ни. З них у 62 дiагностували ГХ II ст. з хрошчною серцевою недо-статнютю (ХСН) не вище I ФК (за ЫУИА) зi збереже-ною систолiчною функцiею ЛШ, середнiй вк яких ста-новив 49,19±0,66 рогав та 79 чоловiкiв з групи контролю, яга за вковими характеристиками (49,01±0,73 ро-
* Цитування при атестацц' Kadpie: Палагнюк Г. О., Пашкова Ю. П., Жебель В. М. Успадкування потморфних генотипе гена ендотелна-1 та показники серцевоТ i системноï гемодинамки у чоло&т з ессенц/альною гiпеpтензieю, мешканц/в Подлля // Проблеми екологiïi медицини. - 2015. - Т. 19, № 5-6. - С. 3-6.
kíb) достовiрно не вiдрiзнялись вщ хворих на ГХ II ст. (р>0,05). Дiагноз ГХ встановлювали на n^craBi скарг хворих, даних анамнезу, фiзикaльного обстеження хворих, лабораторних та шструментальних методiв доcлiдження, згiдно клнчних рекомендaцiй з aртерia-льно! Мпертензи Свропейського товариства гiпертензiï (ESH) та Свропейського товариства кaрдiологiв (ESC) 2013 року та у вщповщносл з Унфкованим клiнiчним протоколом медично! допомоги при aртерiaльнiй ri-пертензiï, затвердженим Наказом МОЗ Украши вiд 24.05.2012 року №384 [5,12]. Ус паценти пiд час обстеження знаходились на лкуванш у Вiнницькому об-ласному cпецiaлiзовaному клiнiчному диcпaнcерi ра-дiaцiйного захисту населення МОЗ Украши, Вмсько-во-медичному центрi Центрального репону Вшськово-повiтряних сил Украши та спостер^алися амбулатор-но у перюд з грудня 2013 року по червень 2015 року.
Критерiями виключення з доcлiдження стали: симптоматична АГ, порушення функцiй нирок та печЫки, iшемiчнa хвороба серця, виникнення яко! передувало ЕГ, ендокриннi, гематолотн, пухлиннi та aутоiмуннi порушення, хворi з ускладненнями ГХ: iнфaркт мюка-рда, гостре порушення мозкового кровооб^у.
Генотипування гена ЕТ-1 проведено iз застосу-ванням полiмерaзноï ланцюгово! реакци. Це досль дження проводили сптьно з НД1 генетичних та iмуно-логiчних основ розвитку патологи та фармакогенетики ВДНЗУ «Украшська медична стоматолотна акаде-мiя» (м. Полтава, керiвник проф. 1.П. Кайдашев). Кон-центраця ЕТ-1 у плaзмi кровi визначалась за допомо-гою iмуноферментного aнaлiзу на стриповому iмуно-ферментному aнaлiзaторi «Humareader single» (Нме-ччина). Для визначення плазмовоТ концентрaцiï ЕТ-1 використовували стандартний нaбiр фiрми «DRG» (США). Для оцнки пaрaметрiв внутрiшньоcерцевоï гемодинамки застосовували ультразвукове обстеження серця, яке виконувалось на ехокaрдiогрaфi «РАДМ1Р ULTIMARA». (м. Хaркiв, Украша). Матема-тичну обробку виконували на персональному комп'ю-терi з використанням стандартного статистичного пакету STATISTICA 6,0. Було проведено перевiрку розподiлу частот полiморфних генiв у популяцiï вщповщно до закону рiвновaги Хaрдi-Вaйнбергa за допомогою калькулятора ген експерт для розрахунку ряду статистичних пaрaметрiв у дослщженнях "випа-док-контроль", що використовують однонуклеотидний полiморфiзм.
Результати та ïx обговорення
Встановлено, що у чоловiкiв з групи контролю генотип Lys/Lys гена ЕТ-1 зуст^чаеться у 65,82% осб (n=52), генотип Lys/Asn - 27,85% (n=22), а генотип Asn/Asn - 6,33% (n=5) (рLys/Asn-Lys/Lys<0,00001; PAsn/Asn-Lys/Lys<0,00001; PAsn/Asn-Lys/Asn<0,001). У ЧOЛOBiкiB з ГХ II ст. генотип Lys/Lys гена ЕТ-1 визначаеться у 56,45% чоловмв (n=35), генотип Lys/Asn у 33,87% (n=21), генотип Asn/Asn у 9,68% (n=6)
(PLys/Asn-Lys/Lys<0,01; PAsn/Asn-Lys/Lys<0,00001;
PAsn/Asn-Lys/Asn<0,001). У зв'язку з низькою частотою но-ciйcтвa генотипу Asn/Asn, чоловки в кожнiй групi до-слщження з генотипами Lys/Asn та Asn/Asn були об'еднан як ноciï aлелi Asn. Частота зуcтрiчaемоcтi носив aлелi Asn серед пaцiентiв чоловiчоï стат контрольно! групи становить 34,18% (n=27)
(Рноси Asn-Lys/Lys<0,00001), у oci6 з ГХ II ст. - 43,55%
(n=27) (Рноси Asn-Lys/Lys>0,05).
Наступним кроком стало визначення частоти зу-cTpi4aeMocTi алелей гена ЕТ-1. Встановлено, що в rpyni контролю алель Lys (79,75%) гена ЕТ-1 виявля-еться дocтoвiрнo чаcтiше нiж алель Asn (20,25%) (р<0,00001). Пoдiбна ситуаця у пацieнтiв з ГХ II ст., де алель Lys зуст^чаеться з частотою 73,39%, алель Asn - 26,61% (р<0,00001).
При пoрiвняннi частот рiзних генoтипiв i алелей гена ЕТ-1 у груп контролю i серед хворих з ГХ II ст., суттевих вщмшностей не встановлено (р>0,05).
Отриманi дан у грyпi контролю cпiвзвyчнi результатам японського дослщження практично здорових oci6 бто' та японсько''' раси, де показано, що у чоловь кв i жiнoк (група змшана по cтатi) дocтoвiрнo чаcтiше спостер^аеться генотип Lys/Lys гена ЕТ-1 [10]. У практично здорових американцв негрощно!' та бто' раси, з обтяженою по cерцевo-cyдиннiй патологи спа-дковосл, дoмiнyе алель Lys гена ЕТ-1 [16]. У хворих на ГХ - жителiв Якути вiдзначена велика частота но-ciйcтва генотипу Lys/Lys (74,3%) гена ЕТ-1 у пoрiв-нянн з хворими ГХ - жителями Москви (46,1%) [3]. Однак у чолов^в, мешканцв Казахстана, результати аналiзy частоти рoзпoдiлy генoтипiв пoлiмoрфiзмy гена ЕТ-1 показали, що генотип Lys/Lys у пацентв з ГХ зуст^чаеться в 1,3 разiв рiдше, нiж у практично здорових oci6. Гетерозиготний варiант Lys/Asn однаково часто зуст^чаеться у хворих з ГХ та у контрольна груш. Генотип Asn/Asn був щентифкований лише у пацентв з ГХ [11]. У oci6 молодого вiкy чoлoвiчoï i жн ночо''' cтатi особливо з надмiрнoю вагою, що прожи-вають в Самарi (Рociя) мутаця гена Lys198Asn приводить до пщвищення АТ [2].
Далi був прoаналiзoваний стан внутршньосерце-во1' та системно!' гемодинамки в грyпi контролю та у пацентв з ГХ II ст. У пацентв з ГХ II ст. рoзмiри по-рожнин серця - кiнцевий дiаcтoлiчний рoзмiр (КДР), кiнцевий cиcтoлiчний рoзмiр (КСР), та об'еми серця -шдекс кiнцевoгo дiаcтoлiчнoгo об'ему (КДО) та iндекc кiнцевoгo cиcтoлiчнoгo об'ему (iKCO) дocтoвiрнo вищi, нiж у осб групи контролю (р<0,001). Показник Ыдексу маси мioкардy ЛШ (ММЛШ) виявився дocтoвiрнo бь льшим у хворих з ГХ II ст. нж у осб без серцево-судинно!' патoлoгiï (138,30±4,07 г/м2 та 79,73±1,73 г/м2, вiдпoвiднo, р<0,001).
Величини показникв транcмiтральнoгo кровотоку (ТМК) у осб з ГХ II ст. дocтoвiрнo вiдрiзняютьcя вiд аналoгiчних пoказникiв у чоловшв групи контролю. Величина спввщношення швидкостей раннього та пiзньoгo дiаcтoлiчнoгo наповнення ЛШ (Е/А) вища, а час уповтьнення раннього дiаcтoлiчнoгo наповнення ЛШ (Тс1ес) виявися дocтoвiрнo меншим в чoлoвiкiв контрольно!' групи (р<0,001). У пацiентiв iз ГХ II ст. час iзoвoлюметричнoгo розслаблення (IVRT) довший, нiж у осб групи контролю (р<0,001). Наступним кроком стало визначення типв ТМК у чоловшв з ГХ II ст. Зп-дно отриманих даних, у чоловшв з ГХ II ст. дocтoвiрнo чаcтiше зycтрiчаетьcя нормальний тип ТМК - 67,74% (n=42), нж гiпертрoфiчний (29,03% (n=18) та псевдо-нормальний (3,23% (n=2) типи ТМК (рИ0,001).
Оцiнка центрально!' гемoдинамiки показала, що рь вень cиcтoлiчнoгo АТ (САТ), дiаcтoлiчнoгo АТ (ДАТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС) очкувано вiрoгiднo
вищi у чолов^в з ГХ II ст., шж у групi контролю. Слщ вiдмiтити, що у пацieнтiв з ГХ II ст. серцевий Ыдекс (С1) та загальний периферичний судинний отр (ЗПСО) виявилися достовiрно вищими шж в пацieнтiв контрольно! групи (р<0,001).
В цiлому, отриманi результати у обстежених оаб вiдповiдають лтературним даним [1,6,8,9].
Варiанти ГЛШ у чоловшв з ГХ II ст. показали на-ступний розподiл. Концентрична ГЛШ (КГЛШ) зустрь чаеться вiрогiдно частiше (70,97% (п=44), нiж ексцен-трична ГЛШ (ЕГЛШ) (29,03% (п=18), при р 110,001. Геометричнi змiни мюкарда у пацiентiв з ГХ II ст. вщ-повiдали даним шших дослiдникiв [1,4,6,7,9].
Як згадувалось вище, ЕТ-1 мае вплив на структур-но-функцiональнi показники серця. Тому, наступним етапом дослщження стало визначення показниюв внутрiшньосерцевоí i системно! гемодинамiки у оаб контрольно! групи та у па^ен^в з ГХ II ст. при носшс-твi рiзних варiантiв гена ЕТ-1 (рис.1,2,3).
к Група кошрошо, гектш L>s/Lys
■ Група контролю, апель Asa
- 11ад1евпн з i X II ст.. генотип
Lys/Lys s Пащешн з ГХ If ст.. алсль
I I, I . . . . Ill l'LI _ .1. ......
тш'Лм-5 "
Рис. 2. Показники структурно-функцональних зм'/н мюкарда у чолов/к/в групи контролю та у пацент/в ГХ II ст., при нос1йств1 р1зних вар1ант1в гена ЕТ-1
Прим/'тки: р/'зниця показник/'в достов/'рна при пор/'в-нянн з:
* - генотипом Lys/Lys в межах кожноï групи,
# - з пацентами з ГХ II ст. в межах кожного генотипу (р<0,001)
nopiBHrcirc>4M показники гемодинамики у носив як генотипу Lys/Lys так i алелi Asn мiж контрольною гру-пою та патентами з ГХ II ст. встановлено, що в rpyni останшх yci значення вищ^ шж в оаб без серцево-судинно! пaтологiï. Отриманi дат демонструють, що носiйство алелi Asn у хворих з ГХ II ст. асоцюеться з пршими гемодинамiчними показниками, нiж у носiïв генотипу Lys/Lys.
70 -60 -50 -40 -
30 -» -
10 i
О I
КДР. им КСР. сы
я Група контролю, ГЕНОТИП
Lys/Lys ■ Група контролю, вш и
Asn
= [liiiiiiinn з ГХ II ст.,
: < : н 1> г. г : 1 Lys/Lys й ilia'.: к m з ГХ II ст., плелт, As»
Рис. 1. Показники структурно-функцональних змн мюкарда у чолов/к/в групи контролю та у пацент/в ГХ II ст., при нос1йств1 р1зних вар1ант1 в гена ЕТ-1
Прим/'тки: р/'зниця показниюв достов/'рна при пор/'в-нянн з:
* - генотипом Lys/Lys в межах кожноï групи досл1дження (р<0,о01),
# - з пацентами з ГХ II ст. в межах кожного генотипу (р<0,001)
Встановлено, що у чоловшв групи контролю, що е ноаями алелi Asn достг^рно вищi показники ЗПСО, ДАТ та ЧСС, шж у носив генотипу Lys/Lys, рiзницi в шших показниках не виявлено. У чолов^в з ГХ II ст. ус показники внутршньосерцевоТ та системно! гемо-динамки вiрогiдно бiльшi у володарiв алелi Asn, шж в носив гомозигот Lys гена ЕТ-1.
САТыырт.ст. ДАГ мк рт.ст. ЧССуд./хв
1 : ■< и i контролю, генотип Lys/Lys
■ . 1' Il l SI'1: .'.- >..:;:. 1:1V:i L.V I
Asn
=Патента : I X [I ст., тевотнп
Lys/Lys '1 iiii' ii з [ \ I[ ст.. hocïï алеш Asn
Рис. 3. Показники САТ, ДАТ, ЧСС у чолов/к/в групи контролю та у пацент/в ГХ II ст., (%)
Прим/'тки: р/'зниця показниюв достов/рна при пор/в-нянн/' з: * - генотипом Lys/Lys в межах кожноï групи (р<0,001), # - з пацентами з ГХ II ст. в межах кожного генотипу (р<0,001) Дослщження частоти зуст^чаемост BapiaHTiB ТМК у naqieHTÎB з ГХ II ст. при HocrncTBi piзних генотитв гена ЕТ-1 виявило, що як у носив генотипу Lys/Lys так i aлелi Asn вipогiдно частше зус^чаеться нормальний тип ТМК. Проте piзницi мiж ноаями piзних генотитв гена ЕТ-1 не виявлено (табл.1).
Таблиця 1
Типи трансм/трального кровотоку у чоловтв з ГХ II ст. при носйств/ р/зних варант/в генотип/в гена ЕТ-1, (%)
# #
# #
#
Групи Особи з нормальним типом ТМК Особи з гiпеpтpофiчним типом ТМК Особи з псевдонормаль-ним типом ТМК р
1.Носп генотипу Lys/Lys 2. Носи aлелi Asn Э.Носп генотипу Lys/Lys 4. Носи' aлелi Asn 5.Носiï генотипу Lys/Lys 6. Носи aлелi Asn
Хвоpi на ГХ II ст. (n=62) 62,86% (n=22) 74,07% (n=20) 34,29% (n=12) 22,22% (n=6) 2,86% (n=1) 3,7% (n=1 ) р2-1<0,05 р4-з <0,05 р6-5<0,05 рз-1<0,01 р5-1<0,01 р4-2<0,01 р5-2<0,01
Анaлiз вapiaнтiв геометри ЛШ у па^енпв з ГХ II ст. при носiйствi piзних генотитв гена ЕТ-1 показав на-ступне. У чоловтв з ГХ II ст., що е ноаями уах генотитв гена ЕТ-1 КГЛШ зустpiчaеться достг^рно часть
ше, нiж ЕГЛШ (р<0,01). Достг^рноТ piзницi у чaстотi зустpiчaемостi КГЛШ та ЕГЛШ мiж носiями piзних ге-нотипiв гена ЕТ-1 не виявлено (рис. 4).
68,57 * +■
* +■ I : it ï
31,43 ;
7407 ► ►■ ■
""i
ТКГЛШ •J ЕГЛШ
Hociï генотипу Lys/Lys
Hociï алелi Asn
Рис. 4. Варанти ГЛШ у чоловiкiв, хворих на ГХ II ст., при ноdйствi рзних генотипе гена ЕТ-1 (%)
Примтки: р/'зниця показниКв достоерна при поре-няннi з: # - КГЛШ
Пoдiбнi дослщження структурно-функцюнальних змЫ серця на тл носйства пoлiмoрфних варiантiв гена ЕТ-1 в свт i в Укра'ы ранше не проводились.
Висновки.
1. У чолов^в без серцево-судинно' патoлoгiï меш-канцiв Подтьського регioнy Укра'ни 40-60 рoкiв, i у хворих на ГХ II ст. домЫуе генотип Lys/Lys та алель Lys гена ЕТ-1.
2. У пацентв з ГХ II ст. yci показники структурно-функцюнального стану мюкарда, oкрiм рoзмiрy ЛП, У!, ТСес вiрoгiднo бiльшi у вoлoдарiв алелi Asn, нiж в носив гомозигот Lys гена ЕТ-1, що вказуе на можливий несприятливий прогноз у таких хворих щодо розвитку хрончно''' серцево' недocтатнocтi.
3. У осб чoлoвiчoï cтатi з ГХ II ст. дocтoвiрнo час-тше зycтрiчаетьcя концентрична ГЛШ без залежност до нociйcтва того чи Ышого варiантy генотипа гена ЕТ-1.
Л^ература
1. Багрм В.В. Неускладнена гтертонлчна хвороба у жiнoк, клiнiкo - дiагнocтичне значения пoлiмoрфiзмy гена ППАР-y та плазмово' концентраци' судинорухових пеп-
тидiв: Автореф. дис.....канд. мед. наук 14.01.11 / В.В.
Багрм. - Iваиo-Фраикiвcьк, 2015. - 20 с.
2. Зарубина Е. Г. Роль генетической предрасположенности в развитии сердечно-сосудистой патологии у лиц молодого возраста с нарушением режима труда и отдыха / Е. Г. Зарубина, Е. В. Асеева // Фундаментальные исследования. - 2013. - №11. - С. 51 -55.
3. Минушкина Л. О. Генетические аспекты регуляции эн-дотелиальной функции при гепертонии / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2000. - № 3. - С. 68-76.
4. Мгтченко O.I. Лептинорезистентнють, профть артерiа-льного тиску та структурно-функцюнальж характеристики мюкарда у пацентв iз тертоычною хворобою та метабoлiчним синдромом / O.I. М^ченко, Романов
В.Ю., Кулик О. Ю. та iH. // Укра'нський медичний часо-пис. - 2015. - 4 (108). - С. 91 -94.
5. Нетяженко В.З. та iH. Уыфкований клжчний протокол медично''' допомоги при артерiальнiй гтертензи, за-тверджений Наказом МОЗ Укра'ни вiд 24.05.2012 року №384.
6. Сакович О.О. Полiморфiзм гена рецептора анпотензи-ну II першого типу та рiвнi натрмуретичних пептидiв у жiнок пiсляменопаузального вку з гiпертонiчною хворобою: неускладненою та ускладненою хронiчною сер-
цевою недостатнiстю: Автореф. дис.....канд. мед. наук
14.01.11 / О. О. Сакович. - КиТв, 2012. - 20 с.
7. Сыволап В.Д. Ремоделирование левого желудочка у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца в зависимости от вариабельности артериального давления / В.Д. Сыволап, Я.В. Земляной / Запорожский медицинский журнал. - 2011. -№6(13). - С. 61-64.
8. Татаркин А.А. Структурно-функциональные изменения сердца при гипертонической болезни у молодых пациентов / А.А. Татаркин / Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук. - 2007. - №6. - С. 99-104.
9. Франчук С. В. Успадкування гена рецептора ангютен-зину II першого типу та плазмовi рiвнi натршуретичних пептидiв у жшок з Мпертоычною хворобою, як перенесли шфаркт мюкарда або мозковий шсульт, роль в про-
гнозуванн та дiагностицi: автореф. дис..... канд. мед.
наук: 14.00.11 / Св^лана В^аливна Франчук. - Запорь жжя, 2013. - 22 с.
10. Asai T. Endothelin-1 Gene Variant Associates With Blood Pressure in Obese Japanese Subjects / T. Asai, T. Ohkubo, T. Katsuya [et al.] // Hypertension. - 2001. - Vol. 38. - Р. 1321-1324.
11. Dzholdasbekova A. U. The Association Between Polymorphism of Lys198Asn of Endothelin-1 Gene and Arterial Hypertension Risk in Kazakh People / A. U. Dzholdasbekova, A. E. Gaipov // Eur J Gen Med. - 2010. -Vol. 7(2). - Р. 187-191.
12. Chairperson G.M. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension / G.M. Chairperson, R.F. Chairperson, K. Narkiewicz [et al.] // Почки. - 2013. -№4 (06). - С. 1-10.
13. Jambric Z. Periferal vascular endothelial function testing for the diagnosis of coronary artery disease / Z. Jambric, L. Venneri, A. Varga [et al.] // Amer. Heart J. - 2004. - Vol. 41. - P. 684-689.
14. Khare A. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction / A. Khare, S. Shetty, K. Ghosh // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 18. - P. 375380.
15. Nystrom T., Nygren A., Sjoholm A. Persistent endothelial dysfunction is related to elevated C-reactive protein levels in type II diabetic patients after acute myocardial infarction // Clin. Science. - 2005. - Vol. 12. - P. 121-128.
16. Treiber F. A. Endothelin-1 Gene LYS198ASN Polymorphism and Blood Pressure Reactivity / F. A. Treiber, P. Barbeau, G. Harshfield [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - Р. 494-499
80
60
#
40
20
0
