Усиление противоопухолевого действия циклофосфана с помощью азотнокислой соли диклофенак гидроксамовой кислоты,обладающей тройной ингибиторной активностью

Богатыренко Т.Н.; Коновалова Н.П.; Сипягин А.М.; Богатыренко В.Р.; Куроптева З.В.; Байдер Л.М.; Сашенкова Т.Е.; Федоров Б. С.

Т.Н. Богатыренко1, Н.П. Коновалова1, А.М.Сишгин\ В.Р. Богатыренко1, З.В. Куроптева2,

Л.М. Байдер , Т.Е. Сашенкова1, Б. С. Федоров

УСИЛЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ЦИКЛОФОСФАНА С ПОМОЩЬЮ АЗОТНОКИСЛОЙ СОЛИ ДИКЛОФЕНАК ГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩЕЙ ТРОЙНОЙ ИНГИБИТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

1 Институт Проблем Химической Физики РАН, Черноголовка 2Институт Биохимической Физики им.Н.М. Эмануэля, Москва

Введение. В последнее время активно изучается противоопухолевое действие нестероидных противовоспалительных веществ (НСПВС), являющихся ингибиторами простагландин-Н-синтазы. В ИПХФ РАН было синтезировано модифицированное НСПВС - диклофенак гидроксамовая кислота, солевая форма, сочетающее в своей структуре типичный противовоспалительный агент - диклофенак, гидроксаматную группировку, хелати-рующую металлоферменты и за счет солевой формы с азотной кислотой, являющееся донором оксида азота. Задачи исследования. Изучить влияние на противоопухолевую активность комбинации циклофосфана (ЦФ) с азотнокислой солью диклофенак гидроксамовой кислоты (ДГК ' ИМ03).

Материалы и методы. Противоопухолевую активность изучали на лимфолейкозе Р-388 мышей линии ББр! . Критерием эффективности лечения служило увеличение средней продолжительности жизни (СПЖ в %) и число излеченных животных (ИЖ в %). Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно, 6-кратно в дозе 40 мг/кг. ЦФ вводили в дозе 60 и 120 мг/кг двукратно на 1 и 6 сут после перевивки опухоли.

Результаты. При лечении животных одним ЦФ в дозе 60 мг/кг СПЖ увеличивалась до 191%. Выживших животных не было. Увеличение дозы ЦФ до терапевтической - 120 мг/кг приводило к 350% увеличению СПЖ и к 50% излечиванию животных. ДГК ' ИЫ03 не обладала антилейкемической активностью. Хемосенсибилизирующий эффект комбинации ЦФ с ДГК ' ИЫ03 при дозе ЦФ 60 мг/кг увеличивал СПЖ до 480% при излечивании 85% животных, а при дозе ЦФ 120 мг/кг наблюдалось 100% излечивание животных при увеличении СПЖ до 500%. Исследовались изменения метаболических парамагнитных центров в тканях печени и крови животных после введения ДГК ' ИЫ03. Было показано снижение сигнала ЭПР цитохрома Р-450 уже через 15 мин после введения ДГК ' ИМ03 и образование комплекса цитохром Р-450-Ы0, появление которого обусловлено образующимся при восстановлении азотной кислоты оксидом азота. Динамика изменения сигналов цитотохрома Р-450 в печени прослеживалась вплоть до 5 ч после введения препарата. Максимальное ингибирование сигнала цитохрома Р-450 наблюдалось через 2 ч после введения препарата. Усиление генерации N0 при введении ДГК ИМ03 приводило к пролонгации ингибирования цитохрома Р-450 и повышению химиотерапевтического действия ЦФ.

Выводы. Показана возможность повышения эффективности химиотерапии цитостатиками при использовании оригинальных гибридных НСПВС, обладающих разными типами активности, что позволяет получить 100% излечивание животных.

Т.С. Божок, Е.Н. Калиниченко, М.Б. Голубева

АЗАЦИТИДИН И ЕГО НОВЫЕ ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ АНАЛОГИ

Институт биоорганической химии НАН Беларуси, Минск

Введение. Терапия азацитидином (5-AZAC) у больных с миелодиспластическим синдромом, хроническим мие-ломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом превосходит традиционные схемы лечения по всем критериям эффективности, включая продолжительность жизни и общую частоту ответа на лечение. Возможности цитостатической полихимиотерапии у пациентов пожилого (старше 60 лет) возраста сильно ограничены в связи с низкими регенеративными возможностями костного мозга, и соответственно, повышенной смертностью, связанной с терапией. Поиск соединений с пониженными токсическими эффектами при сохранении их биологической активности является актуальной проблемой создания новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов. Перспективным направлением модификации молекулы представляется введение атома фтора, который оказывает существенное влияние не только на фармакокинетические свойства, но и фармакодинамику и токсикологию в целом.

Цель исследования. Синтез новых 2'(3')-фторсодержащих аналогов 5-AZAC и изучение их биологической активности.

Материалы и методы. Синтез 5-AZAC и его 2'(3')-фторсодержащих аналогов осуществляли методом конденсации 4,6-(бис)триметилсилильного производного 5-азацитозина с соответствующими перацильными производными сахаров. Деблокирование промежуточных нуклеозидов давало целевые 5-азацитидин, 2'-дезокси-2'-фтор-5-азацитидин и 3'-дезокси-3'-фтор-5-азацитидин с выходами 60-75%. Структура полученных соединений доказана совокупностью данных УФ-, ЯМР-, масс- спектрометрии.

Результаты и выводы. Разработан эффективный способ синтеза 5-AZAC и его 2'(3')-фторсодержащих аналогов. Изучена цитостатическая активность 2'-дезокси-2'-фтор-5-азацитидина и 3'-дезокси-3'-фтор-5-азацитидина in vitro на клеточных линиях промиелоцитарного лейкоза (HL-60), хронического миелолейкоза (К-562), T-лимфобластной лейкимии (Molt-3) в сравнении с азацитидином.

Предварительные испытания показали, что полученные фторсодержащие аналоги 5-AZAC проявляют сравнимую цитостатическую активность и представляют интерес для дальнейшего изучения их биохимических и ток-силогических свойств.

№ 2/том 12/2013

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Богатыренко Т. Н., Коновалова Н. П., Сипягин А. М., Богатыренко В. Р., Куроптева З. В.