Научная статья на тему 'Урсодезоксихолиевая кислота и гептрал в терапии билиарного сладжа'

Урсодезоксихолиевая кислота и гептрал в терапии билиарного сладжа Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
10603
425
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Мансуров Х. Х., Авезов С. А., Мансурова Ф. Х., Тухтаева Н. С.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The efficiency of monoand combined application of UDCHA and heptral among 19 patients having primary biliary cirrosis is investigated. The significant improvement of clinico-biochemical parameters, reduction of pain sindrom, disappearance of skin itch, decrease of parameters by general bilirubin, cholesterin, PMS, alkaline phosphatase, 5-NT and GGTP is determined. The concentration of general cholesterol in blood serum of patients having PBTS during monoand combined therapy has decreased down till 23 and 31 % accordingly. The reduction of apaptoz index by 39-43 % is marked. About biochemical criteria biliary sladge biliari sladge in whey of blood of the patients with chronic difusse defeat of liver with cholestasis.

Текст научной работы на тему «Урсодезоксихолиевая кислота и гептрал в терапии билиарного сладжа»

ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН __________________________________2008, том 51, №2_____________________________

ГЕПАТОЛОГИЯ

УДК 616.3

Академик АН Республики Таджикистан Х.Х.Мансуров, С.А.Авезов, Ф.Х.Мансурова, Н.С.Тухтаева УРСОДЕЗОКСИХОЛИЕВАЯ КИСЛОТА И ГЕПТРАЛ В ТЕРАПИИ БИЛИАРНОГО СЛАДЖА

Как известно, внутрипеченочный холестаз — патологический процесс, в основе которого лежит нарушение тока желчи от гепатоцита до печеночных протоков и, как следствие, уменьшение ее поступления в двенадцатиперстную кишку. Внутрипеченочный холестаз может быть обусловлен или нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов в результате гепатоцеллюлярной патологии, или является следствием повреждения внутрипеченочных протоков (интралобулярных каналикул или экстралобулярных желчных протоков), или их сочетанием.

Этиология и механизмы развития холестаза многофакторны. Так, гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз могут быть обусловлены вирусными, алкогольными, лекарственными, токсическими поражениями печени, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, а1-антитрипсиновая недостаточность и др.). Экстралобу-лярный холестаз имеет место при первичном билиарном циррозе печени, первичном склеро-зирующем и аутоиммунном холангите, билиарной атрезии, болезни Кароли и др.

Существенная роль в развитии интралобулярного холестаза принадлежит снижению активности фермента метионин-аденозилтрансферазы ^-аденозил-Ь-метионинсинтетазы). Данный фермент участвует в синтезе S-аденозил- Ь-метионина (адеметионина) из метионина при участии АТФ. Адеметионин является широко распространенным во всех клетках организма соединением, участвующим, по крайней мере, в трех метаболических реакциях -трансметилирования, транссульфирования и аминопропилирования. В связи с тем, что 48% метионина метаболизируется в печени, то содержание адеметионина и его функциональная активность наиболее выражены в гепатоцитах. Адеметионин является главным донором ме-тильных групп более чем в 100 реакциях трансметилирования. Одним из важнейших последствий данных реакций является метилирование фосфолипидов клеточных мембран, что сопровождается повышением их текучести, восстановлением активности №+/К+-АТФазы -главной движущей силы для секреции и тока компонентов желчи [1-3].

После отдачи метильных групп большому количеству молекул (фосфолипидам, нуклеиновым кислотам, белкам, гормонам и др.) адеметионин превращается в S-аденозил-гомоцистеин, который включается в реакции транссульфирования. В результате этих реакций в клетках увеличивается синтез тиолов (цистина, таурина, глутатиона) и сульфатов - главных детоксикационных агентов в отношении экзогенных и эндогенных ксенобиотиков, включая и компоненты желчи. Адеметионин участвует в реакциях аминопропилирования таких компо-

нентов, как путресцин, спермидин, спермин. В результате восстанавливается и стабилизируется структура рибосом, стимулируется пролиферация гепатоцитов и регенерация печени.

Важная роль в исключении внепеченочного холестаза принадлежит ультразвуковому исследованию (УЗИ) и эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Характерным признаком блокады внепеченочных желчных путей является надстенотическое расширение протоков, в том числе внутрипеченочных (данные УЗИ). С помощью ЭРХПГ выявляются уровень и выраженность механической блокады желчных путей [4].

Наиболее перспективными препаратами, воздействующими на определенные звенья патогенеза холестаза, являются гептрал и урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Гептрал (S-аденозил-Ь-метионин) — природное вещество, входящее в состав тканей организма, синтезируемое в печени.

Основными показаниями для назначения гептрала является гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный холестаз, в механизме которого ведущая роль принадлежит следующим факторам: 1) снижению текучести (проницаемости) базолатеральной и/или каналикулярной мембраны гепатоцитов в результате алкогольных и лекарственных поражений печени, а также при беременности; 2) ингибированию №+/К+-АТФазы и других мембранных переносчиков при токсических воздействиях на печень (лекарства, бактериальные субстанции, эндотоксины, например при сепсисе); 3) нарушению целостности цитоскелета, включая каналикулы с блокадой внутриклеточного и каналикулярного транспорта компонентов желчи при острых и хронических гепатитах и циррозах печени различного генеза, при сепсисе, при возвратном (доброкачественном) внутрипеченочном холестазе, при эндотоксемии, при использовании пероральных контрацептивов.

Отсутствие серьезных исследований о сочетанном применении УДХК и гептрала в лечении больных первичным билиарным циррозом печени (ПБЦ), включая их влияние на состояние билиарного сладжа, побудило их провести [5].

Под наблюдением находились 19 больных ПБЦ 2-ой и 3-ей стадиями заболевания (женщины, в возрасте 36-57 лет). Диагноз верифицировали данными клиникобиохимических, иммунологических и морфологических исследований. Пациенты получали УДХК в дозе 10 мг/кг/день. Спустя 2 мес. больные I группы (10 человек) продолжали получать препарат в виде монотерапии, пациенты II группы (9 человек) УДХК принимали в сочетании с гептралом еще в течение более 1 мес. Курс лечения гептралом включал 16 ежедневных внутривенных инъекций в дозе 800 мг и 16 дней перорального приема в дозе 1600 мг.

Улучшение клинических проявлений ПБЦ (выраженности астено-вегетативного синдрома, интенсивности желтухи и кожного зуда) на фоне проводимого лечения УДХК и УДХК + гептрал отмечалось различной степенью выраженности.

При монотерапии УДХК отчетливый положительный клинический эффект был получен у 7 (70%), при комбинированной терапии у всех больных. Важной проблемой в лечении ПБЦ является уменьшение зуда, что может заметно улучшить качество жизни больных. У больных I-ой группы в конце курса лечения зуд исчез у 3-х и уменьшился еще в 4 случаях, а

при комбинировании с гептралом исчез у 5 и уменьшился у остальных. Выраженность астенического синдрома и желтуха заметно снизились в обеих группах. Переносимость препаратов была хорошая, побочных эффектов не наблюдалось.

Влияние комбинированной терапии УДХК и гептрала на динамику биохимических показателей сыворотки крови больных ПБЦ представлено в таблице.

Таблица

Динамика биохимических показателей сыворотки крови у больных ПБЦ после моно-

и комбинированной терапии УД^К и гептралом

Показатели У^К, 3 месяца YflX^ 3 месяца + гептрал, 1 месяц

до лечения после лечения до лечения после лечения

Билирубин, мкмоль/л Холестерин, моль/л Триглицериды, моль/л АлАТ, нмоль/сек/л ЩФ, нмоль/сек/л 5-НТ, нмоль/сек/л ГГТП, нмоль/сек/л СЖК, г/л 125.4±14.7 10.9± 1.3 3.6±0.5 664.4±56.5 1197.8± 115.0 851.7±96.9 2744.2±283.0 1.84±0.26 68.6±7.3** 8.4±0.9 3.3±0.3 406.9±34.3** 609.4±83.3** 418.9±62.5** 1273.6± 181.4*** 1.52±0.15* 117.6±17.4 10.2±1.1 3.4±0.4 593.8±53.7 938.2±106.7 1018.5±132.3 3034.5±428.1 1.67±0.22 43.2±6.2** 7,0±1.1 3.1±0.5 287.7±31.8*** 452.5±61.9** 374.3±56.2*** 794.3±115.2*** 0.85±0.13**

Примечание: значение Р дано по отношению к исходным данным; * <0.05; **<0.01 ; ***<0.001.

На фоне терапии УДХК в течение 3-х мес. отмечено достоверное снижение активности ферментов цитолиза, показателей холестаза и уровня билиарного сладжа. Через 3 мес приема УДХК концентрации общего билирубина, СЖК, ЩФ, 5-НТ и ГГТП достоверно снизились на 36-54% по сравнению с исходными данными (P<0.05). При комбинированном применении УДХК и гептрала наблюдались более значительные положительные сдвиги, однако статистически достоверная разница наблюдалась только со стороны уровня билирубина и активности ГГТП. Концентрация общего холестерина в сыворотке крови больных ПБЦ как при моно-, так и комбинированной терапии снизилась на 23 и 31% соответственно. Нормализация концентраций общего билирубина, СЖК, ЩФ и ГГТП имела место лишь у 3-х пациентов, получавших УДХК+гептрал. Содержание триглицеридов в сыворотке крови обеих обследуемых групп существенно не изменилось. Положительная динамика биохимических показателей синдрома холестаза коррелировала со степенью уменьшения билиарного сладжа и клинических проявлений заболевания к концу курса терапии.

Была изучена динамика иммунологических показателей сыворотки крови больных ПБЦ под влиянием данной терапии. Одновременно с увеличением процентного содержания лимфоцитов СD8+ урсодеоксихолевая кислота способствовала снижению индекса супрессии почти в 2 раза. В то же время снижение количества CD95+ в сыворотке крови обеих групп больных сочеталось с уменьшением индекса апоптоза на 39 - 43% (P<0.05). Содержания

лимфоцитов СБ4+, СБ16+, СБ72+ существенно не изменилось. Фагоцитарный индекс у больных 1 группы возрос на 51%, а у 2-ой группы - на 63%. Идентичное повышение активности специфической и неспецифической защиты организма с одновременным подавлением аутоагрессии и апоптоза после терапии в обеих группах свидетельствуют в пользу иммуноре-гуляторного эффекта УДХК [4].

Суммируя собственные результаты исследований и многочисленные данные различных авторов, можно отметить многогранное действие УДХК [6, 7]:

антихолестатическое: УДХК подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь, всасывание их в подвздошной кишке и тем самым способствует их выведению из организма;

цитопротективное: вследствие наличия гидрофильности, УДХК улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений;

гипохолестеринемическое: снижение синтеза холестерина в печени, уменьшение секреции его в желчь и всасывания в кишечнике;

литолитическое: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение желчных камней;

иммуномодулирующее: под воздействием УДХК снижается синтез иммунокомпетент-ного IgM (и, в меньшей степени, IgG и ^Л), уменьшается экспрессия антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, что в свою очередь предотвращает активацию цито-токсических Т-лимфоцитов, а также уменьшает продукцию аутоантител и способствует снижению иммунопатологических реакций;

антиапоптотическое: за счет уменьшения концентрации ионизированного Са в клетках блокируется выход цитохрома С из митохондрий, что в свою очередь предотвращает активацию каспаз и соответственно апоптоз холангиоцитов.

Не менее перспективным препаратом, воздействующим на определенные звенья патогенеза холестаза, является гептрал, который в сочетании с УДХК способствует восстановлению клинико-биохимических показателей и уменьшению содержания билиарного сладжа в желчном пузыре пациентов. Как было отмечено, гептрал - это гепатопротектор, обладающий детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифиброзирующим и нейропро-текторным действием. Гептрал включается в биохимические процессы организма, одновременно стимулируя выработку эндогенного адеметионина.

Таким образом, комбинация УДХК и гептрала позволила нам добиться более весомых результатов в терапии ПБЦ. Данная комбинация значительно улучшает клиникобиохимические и иммунологические показатели, уменьшает уровень билиарного сладжа,

включая ключевые звенья патогенеза ПБЦ, путем иммуномодулирующего, антиапоптотиче-ского, антиоксидантного и холеретического действия.

Институт гастроэнтерологии Поступило 7.01.2008 г.

АН Республики Таджикистан

ЛИТЕРАТУРА

1. Кан В.К. - Рус.мед.журн. - 1998, № 7, с. 460-472.

2. Подымова С. Д. Болезни печени. 3-е издание. Руководство для врачей. М.: Медицина.1998, 703 с.

3. Григорьев П.Я. Внутрипеченочный холестаз: от диагноза до лечения. -Лечащий врач, 1999, № 6, http://www.osp .ru/doctore/ 1999/06/04.htm

4. Авезов С.А. Холестазный синдром (пато-и морфогенез, клиника, диагностика и лечение). - Авто-реф. докт. дисс. - Душанбе, 2006, 46 с.

5. Авезов С.А., Мансурова Ф.Х. - Клинич. медицина, 2004, № 2, с. 46-49.

6. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. - Consilium Medicum., 2002, т. 4, №6.

7. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х., Саттарова М.И. Хронические гепатиты вирусной этиологии. - Метод. рекомендации. - Душанбе, 2002.

Х.Х.Мансуров, ЕД.Мирочов, С.А.Авезов, Ф.Х.Мансурова, Н.С.Тухтаева КИСЛОТАИ УРСОДЕОКСИХОЛЙ (КУДХ) ВА ГЕПТРАЛ ДАР МУОЛИ^АИ СИРРОЗИ БИЛИАРИИ АВВАЛИ МУОЛИ^А

Таъсирнокии танх,о кислотаи урсодеоксихолй ва ё ба х,амрох,ии гептрал дар 19 бемори сиррози билиарии бори аввал омухта шуд.

H.H.Маnsurov, G.K.Mirojov, С.А-Avesov, F.H.Mansurova, N.S.Tuchtaeva URSODESOXICHOLACID AND HEPTRAL IN THE THERAPY OF BILIARY SLADGE

The efficiency of mono- and combined application of UDCHA and heptral among 19 patients having primary biliary cirrosis is investigated. The significant improvement of clinico-biochemical parameters, reduction of pain sindrom, disappearance of skin itch, decrease of parameters by general bilirubin, cholesterin, PMS, alkaline phosphatase, 5-NT and GGTP is determined. The concentration of general cholesterol in blood serum of patients having PBTS during mono- and combined therapy has decreased down till 23 and 31 % accordingly. The reduction of apaptoz index by 39-43 % is marked. About biochemical criteria biliary sladge - biliari sladge in whey of blood of the patients with chronic difusse defeat of liver with cholestasis.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.