CC BY
75
68 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА '6 (82) сентябрь 2014 г.
УДК 616.12-005.4:616.633-07
п.ф. климкин, м.а. шаленкова, з.д. Михайлова
Городская клиническая больница № 38, 603000, г. Нижний Новгород, ул. Чернышевского, д. 22
Уровни липокалина в моче у больных острыми формами ишемической болезни сердца
Климкин Павел Федорович — врач, тел. +7-920-058-19-86, e-mail: climckin2009@yandex.ru
шаленкова Мария Алексеевна — доктор медицинских наук, консультант, тел. +7-920-050-63-53, e-mail: mshalenkova@yandex.ru Михайлова Эинаида дмитриевна — кандидат медицинских наук, консультант, тел. +7-910-392-08-15, e-mail: zinaida.mihailowa@yandex.ru
В основную группу включены 113 больных: у 83 диагностирован инфаркт миокарда (ИМ), у 30 — нестабильная стенокардия (НС). Группу сравнения составили 11 пациентов со стабильной стенокардией (СтСт). У всех больных проанализирован уровень липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов в моче (u-NGAL), креатинина (sCr), калия (К+) и N-концевого фрагмента натрийуретического пептида (NT-proBNP) в крови. Получены более высокие значения u-NGAL у пациентов острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению со СтСт. Содержание u-NGAL было выше у больных с острым повреждением почек (ОПП), чем у лиц без ОПП. Выявлено повышение u-NGAL у пациентов острыми формами ИБС при более тяжелых стадиях хронической болезни почек (ХБП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Ключевые слова: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, острое повреждение почек, креатинин, липокалин 2.
P.F. KLIMKiN, M.A. SHALENKoVA, Z.D. MIKHAiLoVA
Municipal Clinic № 38, 22 Chernyshevskiy St., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603000
Lipocalin levels in the urine of patients with acute forms of ischemic heart disease
klimkin P.F. — practitioner, tel. +7-920-058-19-86, e-mail: climckin2009@yandex.ru
Shalenkova MA — D. Med. Sc., consultant, tel. +7-920-050-63-53, e-mail: mshalenkova@yandex.ru
Mikhailova Z.D. — Cand. Med. Sc., consultant, tel. +7-910-392-08-15, e-mail: zinaida.mihailowa@yandex.ru
The main group included 113 patients: 83 with myocardial infarction (MI), the rest 30 with unstable angina (UA). The comparison group comprised 11 patients with chronic stable angina (CSA). They all had blood tests for neutrophil gelatinase-associated lipocalin level in urine (u-NGAL); creatinine (sCr), potassium (К+) and N-terminal fragment of natriuretic peptide (NT-proBNP). Patients with acute forms of ischemic heart disease (IHD) showed higher values of u-NGAL compared to CSA patients. U-NGAL content was higher in acute kidney injury (AKI) patients, in comparison with non-AKI patients. U-NGAL increase is diagnosed in patients having acute forms of IHD, more severe stages of chronic kidney disease (CKD) and chronic heart failure (CHF). Key words: myocardial infarction, unstable angina, acute kidney injury, creatinine, lipocalin 2.
Кардиоренальные взаимодействия давно привлекают внимание ученых и клиницистов. Чтобы обозначить взаимное влияние сердечно-сосудистой системы и почек на согласительной конференции по кардиоренальному синдрому (КРС) в Венеции C. Ronco и соавт. (2008) дано определение понятия КРС и представлена классификация, в которой выделены пять типов КРС [1]. Ранняя диагностика ОПП при остром КРС (1-й и 3-й типы) остается сложной задачей, поскольку sCr повышается только через 2-3 дня после повреждения. Для диагностики ОПП можно использовать другие маркеры: NGAL, цистатин С, молекула повреждения почек — 1 (KIM-1), белок, связывающий печеночные жирные кислоты L типа (L-FABR), интерлейкин — 18, N-ацетил — B(D) —
глюкозаминидаза (NAG), глутатион^-трансферазы, a-1-микроглобулин, p-2-микроглобулин, CD 11b нейтрофилов, пропредсердный натрийуретический пептид (ProANP), кластерин, ретинол связывающий белок и др. [1]. В ряде работ установлена роль NGAL при ИБС [2], однако данных о значимости u-NGAL у больных острыми формами ИБС недостаточно [3].
Цель — определить уровень NGAL в моче и значимость величины NGAL у больных ИМ и НС.
Материалы и методы
Обследованы 113 больных (81 мужчина и 32 женщины). У 83 (73,5%) больных (средний возраст — 59,6±10 года) диагностирован ИМ, у 30 (26,5%)
| КАрдиологи
я
(средний возраст — 59,3±9 года) — НС (основная группа). В группу сравнения включили 11 пациентов со СтСт iI-IlI клинико-функциональных классов.
Диагноз ИМ, НС и СтСт устанавливали в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК [4]. ОПП диагностировали согласно рекомендациям KDIGO (2012). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI (2011). Стадию ХБП и ХСН определяли согласно Национальным рекомендациям РФ (2012, 2013) [5, 6]. Обследование и лечение больных проводили в соответствии с действующими рекомендациями [4] и принятыми стандартами.
У всех пациентов в 1-3-й день госпитализации в крови определяли содержание sCr (мкмоль/л) колориметрическим методом (кинетика), К+ (ммоль/л) ионоселективным методом на анализаторе «AU40O» фирмы «Beckman Сои^ег» (США) и NT-proBNP (пг/ мл) методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск). Повторно определяли уровень sCr при ИМ и НС через 24-72 ч. Мочу забирали также в 1-3-й день госпитализации и определяли NGAL (нг/мл) иммуноферментным методом (Human Lipo-calin-2/NGAL Quantikine ELISA, R&D Systems, США). Наличие и уровень микроальбуминурии (МАУ) определяли в суточной моче на 10-14-е сутки стационарного лечения иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе AU400 фирмы Beckman Сои^ег (США) при отсутствии белка в общем анализе мочи.
В исследование не включали лиц старше 75 лет, а также имеющих ХСН ПБ-Ш стадии; выраженную дыхательную и/или почечную и/или печеночную недостаточность; сахарный диабет с наличием тяжелых осложнений; острое инфекционное заболевание; анемию; онко- и/или психические заболевания. Кроме этого, из работы исключались больные, не подписавшие информированного согласия на участие в исследовании.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием специализированного пакета прикладных программ SPSS 17.0. Для сравнения количественных данных использовался U-тест Манна — Уитни. Для сравнения зависимых выборок
использовали критерий Вилкоксона. Для сравнения качественных данных использовался точный критерий Фишера. Оценку силы связи между признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (Я) Спирмена. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и квартилей (Р25;Р75), в %. При приближенно нормальном распределении данные представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (±SD). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Характеристика больных острыми формами ИБС представлена в табл. 1.
Больные ИМ и НС были сопоставимы по возрасту, полу, данным анамнеза и различались по частоте перенесенного ранее ИМ, который был чаще у больных НС. В то же время при НС лица чаще имели избыточный вес, а при ИМ — ожирение 1-11 степени. Абдоминальное ожирение имели 59 (71%) пациентов ИМ, 19 (63%) — при НС, 6 (55%) — при СтСт (р>0,05).
У больных разными формами ИБС проведен анализ величины sCr при поступлении ^Сг1) и в динамике ^Сг2) через 24-72 ч. (рис. 1).
Рисунок 1.
Ме сывороточного креатинина при поступлении и в динамике через 24-72 ч. у больных разными формами ИБС
■ sCrl sCr2
17
НС ИМ ЦИМ мс-ЦИМ С1С1
Таблица 1.
Характеристика больных острыми формами ИБС
Анамнез НС (n=30), абс. / % ИМ (n=83), абс. / % р
Возраст (годы), M±SD 59,3±9 59,6±10 0,82
Пол: муж, абс. / % 22 / 73,3 59 / 71,1 1,0
Перенесенный ИМ 13 / 43,3 13 / 15,7 0,004
Фибрилляция предсердий 2 / 6,7 7 / 8,4 1,0
Частая желудочковая экстрасисто-лия - 2 / 2,4 -
ГБ 23 / 76,7 68 / 81,9 0,59
ОНМК 2 / 6,7 3 / 3,6 0,61
Курение 13 / 43,3 49 / 59,0 0,20
Избыточный вес 19 / 63,3 30 / 36,1 0,02
Ожирение I и II степени 5 / 16,7 37 / 44,6 0,009
Примечание: ГБ — гипертоническая болезнь; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения
^"Я
70 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА '6 (82) сентябрь 2014 г.
Таблица 2.
Уровни u-NGAL, К+, NT-proBNP у больных разными формами ИБС, Ме (Р25; Р75)
Форма ИБС u-NGAL, нг/мл К+ (М±SD), ммоль/л NT-proBNP, пг/мл
НС (п=30) 3,55 (1,83; 6,06) 4,49+0,43 52,86 (19,75; 310,91)ь
ИМ (п=83) 4,87 (1,76; 15,74) 4,37±0,47 634,10 (335,10; 1306,25) аЬ
QИМ (п = 51) 5,71 (1,64; 35,89) 4,38±0,50 759,48 (402,57; 1462,10) аЬс
не QИМ (п=32) 4,15 (1,82; 8,50) 4,37±0,43 454,65 (207,92; 737,87) аЬс
СтСт (п = 11) 3,44 (0,93; 3,50) 4,55±0,32 153,0 (50,61; 159,0)а
Примечание: а — значимые различия при сравнении с СтСт; Ь — значимые различия при сравнении с НС; с — значимые различия между Q и не QИМ; р<0,05
Таблица 3.
Структура ХБП (С^-ЕР!) у больных разными формами ИБС
Форма ИБС Стадия ХБП
С1, абс. / % С2, абс. / % С3а, абс. / % С3б, абс. / %
НС (п = 30) 10 / 33,4 а 18 / 60,0а 1 / 3,3а 1 / 3,3а
ИМ (п=83) 37 / 44,6 ь 39 / 47,0 ь 6 / 7,2ь 1 / 1,2ь
СтСт (п = 11) 3 / 27,3 с 8 / 72,7 с - -
Примечание: а — различия в группе НС между С1 и С3а, С1 и С3б (р=0,006), С2 и С3а, С2 и С3б (р<0,001); Ь — различия в группе ИМ между С1 и С3а, С1 и С3б, С2 и С3а, С2 и С3б (р<0,001); c — различия в группе СтСт между С1 и С2 (р=0,048)
Таблица 4.
Уровни NT-proBNP и u-NGAL у больных разными формами ИБС в зависимости от стадии ХБП (С^-ЕР!), Ме (Р„; Р75)_
Стадии ХБП NT-proBNP, пг/мл u-NGAL, нг/мл
НС (п = 30) ИМ (п=83) СтСт (п = 11) НС (п = 30) ИМ (п=83) СтСт (п = 11)
С1 53 [28; 396] а 653 [324; 916] а 198 [30; 680] 2,6 [1,6; 5,3] 3,3 [1,5; 9,0] 2,6 [0,4; 3,5]
С2 30 [20; 216] а 595 [381; 1462] аЬ 141 [58; 177] ь 4,0 [2,4; 6,1] 6,3 [2,2; 16,2] 3,5 [1,6; 5,5]
С3а 435 426 [190; 1417] - 12,8 2,1 [1,4; 97,6] -
С3б 2785 2619 - 3,2 97,8 -
— различия между НС и ИМ (р<0,001); Ь — значимые различия между ИМ и ОтСт
Примечание: а (р=0,003)
У больных ИМ и НС наблюдалось недостоверное повышение Ме sCr в динамике. В группе СтСт концентрация sCr была исходно выше, чем при ИМ (р=0,11) и НС (р=0,59).
ОПП диагностировали с помощью базального (расчетного) sCr, соответствующего СКФ 75 мл/ мин/1,73 м2 и оценивали его в сравнении с sCr1. По расчетному sCr ОПП было диагностировано у 5 (6,0%) больных ИМ и у 2 (6,7%) — НС. Следует отметить, что у 3 (3,6%) пациентов ИМ в динамике наблюдалось снижение уровня sCr (более 26,5
мкмоль/л), что подтверждало наличие у них именно ОПП. В динамике по уровню sCr ОПП выявлено еще у 4 (4,8%) пациентов ИМ (у 3 — по нарастанию креатинина ^Сг2 > sCr1); у 1 — ретроспективно по уровню снижения sCr2 в сравнении с sCr1). Таким образом, по уровню sCr ОПП было диагностировано у 9 человек в группе ИМ и у 2 — НС (у всех больных 1-я стадия ОПП).
Диагностика ОПП по почасовому диурезу не осуществлялась, так как не было показаний для катетеризации мочевого пузыря.
| КАрдиологи
я
У больных разными формами ИБС проведен анализ уровня u-NGAL, К±, ЫТ-ргоВЫР (табл. 2).
Как видно из табл. 2, значения u-NGAL как при QИМ (р=0,165), так и при не QИМ (р=0,183) и НС (р=0,48) были недостоверно выше, чем при СтСт.
Величина u-NGAL у больных ИМ (п=5) (28,1 [1,97; 86,77]) и НС (п=2) (8,0 [3,19; 12,81]) с ОПП, диагностированным по базальному sCr была недостоверно выше, чем у лиц с ИМ (4,87 [1,70; 13,04]) и НС (3,55 [1,81; 5,72]) без ОПП. Также уровень и-NGAL незначимо (р>0,05) преобладал у лиц с ОПП (п=4) (41,0 [8,1; 88,3]), диагностированным по динамике sCr по сравнению с пациентами без ОПП (4,26 [1,76; 10,58]).
Согласно инструкции производителя, референс-ное значение уровня u-NGAL, позволяющее диагностировать ОПП, составляет >72 нг/мл. Значения u-NGAL выше указанного уровня имели только 9 пациентов ИМ. Лишь у 2 из них ОПП было диагностировано по уровню sCr (у 1 — по расчетному, у другого — по динамике). По-видимому, остальные 7 (6,2%) пациентов имели субклиническое ОПП (при отсутствии диагностического повышения sCr). Следует отметить, что значимой связи между содержанием u-NGAL и величинами sCr1 и sCr2 при ИМ и НС в исследуемой выборке не выявлено.
У больных разными формами ИБС проанализирован уровень К± в крови (табл. 2). Повышение уровня К± (более 5,4 ммоль/л) было выявлено у 2 больных ИМ и у 1 — НС. При этом ОПП было диагностировано как по динамике sCr, так и по величине u-NGAL лишь у 1 пациента ИМ (с максимальной величиной К± — 6,0 ммоль/л). При ИМ установлена прямая корреляция между концентрацией К± и величинами sCr1 (я=0,242; р=0,028) и sCr2 (Я=0,342; р=0,003).
При оценке величины NT-proBNP (табл. 2) установлено, что Ме NT-proBNP у пациентов ИМ была выше, чем при НС (р<0,001) и СтСт (р<0,001). Ме NT-proBNP была достоверно выше у больных QИМ, чем при не QИМ (р=0,021). У пациентов ИМ выявлена прямая корреляция между содержанием u-NGAL и величиной NT-proBNP (Я=0,261; р=0,02).
У больных разными формами ИБС проанализирована структура ХБП (табл. 3).
У больных ИМ и НС диагностирована ХБП С1 — 3, причем чаще диагностировали С2 независимо от формы ИБС.
В соответствии с Национальными рекомендациями [5] проведена индексация уровня альбуминурии (мг) / протеинурии (г) по результатам общего анализа мочи и анализа на МАУ. Оказалось, что как больные ИМ (74,7%), НС (73,3%), так и СтСт
(90,9%) с различными стадиями ХБП чаще имели оптимальный (А0) уровень альбуминурии.
Проанализированы уровни NT-proBNP и u-NGAL у больных ИБС с различными стадиями ХБП (табл. 4).
Ме NT-proBNP у пациентов ИМ при ХБП С1 — 2 была достоверно больше, чем у пациентов НС и СтСт (только при С2). У больных разными формами ИБС величина NT-proBNP имела обратную зависимость, а u-NGAL — прямую при увеличении тяжести ХБП. Анализ значений NT-proBNP и u-NGAL при С3 не проводился ввиду малой численности выборки.
Проведен анализ структуры ХСН у больных разными формами ИБС. Как в группе ИМ (77,1%; р<0,001), НС (60,0%; р=0,13), так и СтСт (81,8%; р=0,004) чаще диагностировали ХСН IIA стадии, чем I.
На сегодняшний день наиболее доступными и признанными маркерами ХСН являются натрийу-ретические пептиды. У больных ИМ Ме NT-proBNP при ХСН I (501,0 [258,5; 709,0]) и IIA стадии (689,7 [408,4; 1432,0]) была выше, чем при НС (33,3 [16,9; 157,3]) и (62,5 [19,8; 365,9]) соответственно (р<0,001). Ме NT-proBNP у пациентов ИМ (р=0,08) и НС (р=0,37) имела линейную зависимость со стадией ХСН: при IIA стадии была выше, чем при I.
Проанализирован уровень u-NGAL у больных острыми формами ИБС в зависимости от стадии ХСН. У пациентов ИМ Ме u-NGAL при ХСН IIA стадии (5,8 [2,1; 19,2]) была недостоверно выше, чем при НС (4,1 [2,3; 7,2]) (р=0,27). Однако при ХСН I стадии значения u-NGAL были несколько выше у больных НС (3,1 [1,2; 4,5] против 2,4 [1,4; 7,1]) (р=0,97). Ме u-NgAl в обеих группах линейно увеличивалась с увеличением стадии ХСН.
Выводы
1. У больных острыми формами ишемической болезни сердца выявлено повышение уровня NGAL в моче по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией.
2. У пациентов инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией с острым повреждением почек содержание мочевого NGAL было выше, чем у лиц без него.
3. Клинически значимое острое повреждение почек чаще диагностировали по уровню сывороточного креатинина, а субклиническое по уровню NGAL в моче.
4. Значения мочевого NGAL у больных острыми формами ишемической болезни сердца увеличивались при более тяжелых стадиях хронической болезни почек и хронической сердечной недостаточности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ronco C., McCullough P., Anker S. et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative // Eur. Heart. J. - 2010. - Vol. 31. - Р. 703-711.
2. Cruz D.N., Gaiao S., Maisel A. et al. Neutrophil gelatinase-associ-ated lipocalin as a biomarker of cardiovascular disease: a systematic review // Clin Chem Lab Med. - 2012. - Vol. 9. - Р. 1533-45.
3. Helanova K., Parenica J., Dlouhy V. et al. The importance of NGAL and cystatin C biomarkers in cardiovascular diseases // Vnitr Lek. - 2012. - Vol. 58 (4). - Р. 286-90.
4. Национальные клинические рекомендации. Сборник / Под ред. Р.Г. Оганова. — 3-е издание. — М.: Силицея-Полиграф. — 2010. — С. 592.
5. Рабочая группа Научного общества нефрологов России. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, определение, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению. http://journal.nephrolog.ru/ckd/
6. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. — 2013. — Т. 14, № 7 (81). — С. 379-472.
рдиологи
КА
