CC BY
83
Уровень в сыворотке и почечная экспрессия молекул межклеточной адгезии ICAM-1 у больных с диабетической нефропатией
И.А. Бондарь1, В.В. Климонтов1, А.П. Надеев2
Кафедра эндокринологии (зав. - проф. И.А. Бондарь), I 2Кафедра патологической анатомии (зав. - академик РАМН В.А. Шкурупий) Новосибирского государственного медицинского университета
Диабетическая нефропатия (ДН) - одно из наиболее частых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета (СД). В последние годы ДН заняла ведущую позицию среди причин терминальной почечной недостаточности в развитых странах. В Российской Федерации дополнительные прямые расходы на лечение одного пациента с начальными стадиями ДН составляют 245 $ в год, при наличии ХПН - 2012 $ в год (без учета расходов на гемодиализ и трансплантацию почки). При использовании последних методов стоимость лечения может достигать 45 тыс. $ в год [1].
Ведущими факторами, определяющими развитие и прогрессирование ДН, признаны гипергликемия и связанные с ней метаболические расстройства [2]. Наряду с этим, в последние годы обсуждается роль воспалительных реакций в формировании данного осложнения. Показана роль мигрирующих в почки провоспали-тельных клеток, прежде всего моноцитов/макрофагов, в развитии гломерулярного и интерстициального фиброза при СД [3-6]. Миграция мононуклеаров и реализация их активности в почках осуществляются в тесной кооперации с резидентными клетками и внеклеточным матриксом. Важнейшую роль при этом играют цитоки-ны и молекулы адгезии [5, 7-9].
Среди адгезивных белков большое внимание привлекли молекулы межклеточной адгезии 1САМ-1. Они обеспечивают фиксацию лейкоцитов на поверхности эндотелия и их последующий выход из сосудистого русла в ткани. Данный процесс определяется взаимодействием 1САМ-1 с р2-интегринами лейкоцитов [10]. Экспрессия 1САМ-1 обнаружена на многих типах клеток, включая эндотелиоциты, гранулоциты, макрофаги, фибробласты и др. В организме 1САМ-1 существуют в мембрано-связанной и растворимой форме. Последняя (81САМ-1) обнаруживается в крови и других биологических жидкостях.
При ряде заболеваний почек показана зависимость между изменениями уровня 81САМ-1 в крови и почечной экспрессией 1САМ-1 [11]. Определения 81САМ-1 у больных СД немногочисленны, их результаты не позволяют сделать однозначный вывод о связи уровня 81САМ-1 с выраженностью осложнений СД [12-15]. Экспрессия 1САМ-1 в почках больных СД не изучена.
Целью настоящего исследования являлось изучение уровня sICAM-1 в сыворотке крови, а также экспрессии ICAM-1 в почках у больных СД 1 с различными стадиями нефропатии.
Материалы и методы исследования
Обследовали 63 больных СД 1 (22 мужчин и 41 женщину, в возрасте 16-54 лет (29,0±9,7 лет)) при длительности заболевания от 1 мес до 34 лет (8,5±8,0 лет). В исследование не включались больные с кетоацидозом, патологией почек недиабетического генеза, с обострением сопутствующих заболеваний. Исследовали суточную протеинурию, альбуминурию, мочевой осадок, креатинин крови с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по Cockcroft-Gault, УЗИ почек, проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД). Нормальная экскреция альбумина с мочой (ЭАМ) выявлена у 23 обследованных (1-я группа), у 29 зафиксирована микроальбуминурия (2-я группа), у 11 - протеинурия (3-я группа). Нарушение клиренса креатинина имело место у 7 больных 3-й группы. Клинико-лабораторная характеристика групп представлена в таблице 1. Пациенты с выраженной нефропатией в целом были несколько старше, имели большую длительность СД, более высокие показатели гликемии натощак, протеинурии, креатинина, меньшую СКФ и более высокие показатели АД по сравнению с больными других групп.
Определение концентрации sICAM-1 в сыворотке крови осуществляли методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов Bendek Medsystems, Biosource (Бельгия) с использованием планшеточного ридера «BioRad 680» (BioRad, США) и программного обеспечения Zemfira. Исследования выполнены в гормональной лаборатории ООО «Лабораторная диагностика» (зав. лабораторией -к.м.н. В.В. Романов). Результаты определения sICAM-1 сравнивали с контрольной группой, в которую вошли 10 здоровых лиц (7 мужчин и 3 женщины) 18-44 лет (средний возраст 28,8±9,5 лет).
Типирование ICAM-1 в биоптатах почек проведено у 15 пациентов (5 мужчин и 10 женщин в возрасте 16-41 года, с длительностью СД от 3 мес до 12 лет
(в среднем 4,1±3,3 лет). ЭАМ у трех обследованных находилась в диапазоне нормальных значений, у восьми - в диапазоне микроальбуминурии, у одной пациентки выявлена протеинурия (0,8 г/сут). Все больные имели нормальный клиренс креатинина (СКФ от 62,6 до 130,6 мл/мин). Пункционная нефробиопсия выполнялась для оценки выраженности и характера поражения почек при наличии одного или нескольких факторов риска ДН: большая длительность СД, микроальбуминурия, диабетическая ретинопатия и/или артериальная гипертензия. Процедура выполнялась под контролем УЗИ в отделении ультразвуковой диагностики (зав. -А.В. Сасин) Новосибирской Государственной областной клинической больницы. Пациенты давали письменное информированное согласие на проведение биопсии.
Локализацию ICAM-1 в почечных структурах исследовали методом иммуногистохимического типирования с помощью моноклональных антител к CD54 фирмы «Novocastra Laboratories Ltd» (Великобритания). Выраженность иммуногистохимической реакции оценивали полуколичественно. В качестве контроля использовали почки 15 здоровых лиц (5 мужчин и 5 женщин), 25-42 года (средний возраст 33,2±8,1 лет), погибших от черепно-мозговых травм (автокатастрофы). При судебно-медицинском исследовании этих лиц не выявлено признаков хронических заболеваний, отравлений, травматических и иных повреждений почек. Образцы почек забирали не позднее 24 ч от момента биологической смерти.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета (протокол заседания № 1/11 от 16.11. 2005 г.).
Статистическая обработка проведена с использованием пакета STATISTICA 6.0. Использованы дисперсионный анализ, корреляционный анализ, многофакторный регрессионный пошаговый анализ. Для оценки межгрупповых различий применяли t-критерий Стьюдента (для двух независимых групп) или ANOVA (для трех или более групп). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Данные представлены как средние и стандартные отклонения (M±SD).
Результаты и их обсуждение
Уровень sICAM-1 в крови у больных СД составил 347,2±126,1 нг/мл (153-812 нг/мл), в контрольной группе - 268,3±63,2 нг/мл (170-375 нг/мл). Средний уровень sICAM-1 у больных оказался значимо выше контроля (р=0,02).
Зависимость уровня sICAM-1 от стадии ДН представлена на рис. 1. У пациентов с нормоальбуминурией содержание sICAM-1 практически не отличалось от такового у здоровых лиц (р=0,20). У больных с микроальбуминурией зафиксирована тенденция к повыше-
нию уровня молекулы адгезии, хотя и не достигшая степени статической значимости (р=0,07). Достоверное повышение уровня 81САМ-1 имело место у больных с протеинурией (р=0,003).
Больные с артериальной гипертензией имели более высокие значения 81САМ-1 по сравнению с остальными пациентами (379,8±129,2 и 319,4±118,2 нг/мл соответственно, р=0,04). Содержание 81САМ-1 положительно коррелировало с величиной среднесуточного диастолического АД, с индексом времени диастолической артериальной гипертензии (г=0,39; р=0,04 и г=0,38; р=0,05 соответственно), но не с параметрами систолического АД.
Высокий уровень 81САМ-1 был характерен для больных с ранним развитием и быстрым прогрессированием нефро- и ретинопатии (371,4±156,3 нг/мл, п=21, р=0,05). Нормальное содержание молекулы адгезии выявлено при медленном развитии микроангиопатий (263,2±64,1 нг/мл). Наличие сопутствующей патологии не оказало влияния на уровень 81САМ-1. Не отмечено различий в уровне 81САМ-1 в зависимости от курения и особенностей терапии.
При изучении связи между уровнем 81САМ-1 и качеством контроля гликемии наименьшие значения 81САМ-1 выявлены у пациентов с хорошо компенсированным СД (303,6±100,7 нг/мл, п=14; отличия от контроля незначительны: р=0,35). Если целевой уровень гликемии не был достигнут, то содержание 81САМ-1 значимо превышало контроль (355,8±132,6 нг/мл, п=41, р=0,05). Наибольшие уровни 81САМ-1 зафиксированы у больных с лабильным диабетом, резкими колебаниями гликемии в течение суток (387,3±123,3 нг/мл, п=8, р=0,02). Уровень 81САМ-1 положительно коррелировал с концентрацией глюкозы натощак (г=0,30; р=0,02) и с постпрандиальной гликемией (г=0,34; р=0,007).
Не установлено значимых корреляций между содержанием 81САМ-1 и возрастом больных (г=0,16; р=0,01), длительностью СД (г=-0,09; р=0,01), суточной дозой инсулина (г=0,02; р=0,01), уровнем фибриногена (г=-0,02; р=0,01), лейкоцитов (г=0,20; р=0,01) и СОЭ (г=0,21; р=0,01).
При исследовании биоптатов почек выявлены изменения, свойственные начальным стадиям ДН: гипертрофия и гиперклеточность клубочков, очаговое расширение мезангия, расширение просвета и утолщение стенок капиллярных петель, сужение просвета капсулы, утолщение ее париетального листка, дистрофические и атрофические изменения эпителия канальцев, начальные этапы склероза интерстиция и артериол. У двух больных выявлено полное замещение отдельных клубочков соединительной тканью. Объемная доля мезан-гия (соотношение мезангий/клубочек) составила в среднем 22,8±4,8% (13,1-30,8%).
Иммуногистохимическое исследование с помощью антител к CD54 не выявило положительной реакции на 1САМ-1 в препаратах почек контрольной группы.
Сахарный диабет I
Осложнения
Таблица 1
Характеристика групп больных СД 1 с различными стадиями ДН
Показатель Группы больных
я II ю 2-я (п=29) 3-я (п=11)
Возраст, годы 26,9±8,4 28,1±9,4 34,9±10,2*
Длительность СД, годы 4,0±4,0 9,2±7,9* 17,1±8,6**
Доза инсулина, ЕД/кг/сут 0,67±0,23 0,63±0,18 0,64±0,13
НЬА1с, % 9,6±2,4 9,5±2,0 10,7±2,7
Гликемия натощак, ммоль/л 8,5±2,7 9,8±3,2 11,1±3,6*
Гликемия через 2 часа после еды, ммоль/л 9,0±2,3 9,8±2,9 10,7±2,2
Креатинин крови, мкмоль/л 79,5± 12,6 82,3±12,1 268,2±225,5**
СКФ, мл/мин 110,4±29,4 100,6±19,5 49,0±35,7**
АД систолическое среднесуточное, мм рт. ст. 145,3±14,6 111,5±10,4 135,9±20,4**
АД диастолическое среднесуточное, мм рт. ст. 76,7±8,1 75,8±6,9 88±12,3**
Индекс времени систолической гипертензии, % 21,3±28,4 7,8±12,6 43,4±43,7**
Индекс времени диастолической гипертензии, % 22,4±25,9 22,0±21,9 55±43,3**
Примечание: звездочками помечены значимые (р<0,05) различия: *- с 1-й группой больных,
** - с 1-й и 2-й группами.
Присутствие ІСАМ-1 в клубочках обнаружено у 7 из 15 больных СД. Реакция во всех случаях была слабоположительной, ІСАМ-1 выявлялись в отдельных клубочках на периферии капиллярных петель. Наиболее часто присутствие ІСАМ-1 обнаруживалось в канальцах: в 8 случаях реакция оказалась положительной (отчетливое окрашивание всех канальцев в препарате), в 5 случаях - слабоположительной (частичное окрашивание отдельных канальцев) и только в 2 случаях -отрицательной. Пример положительной иммуногисто-химической реакции на ІСАМ-1 в клубочке и канальцах почки у больного с СД представлен на рис. 2.
Большинство пациентов с положительной реакцией на ІСАМ-1 имели повышенную ЭАМ: у 4 выявлена микроальбуминурия, у 1 - протеинурия; нормоальбуми-нурия сохранялась у 2 обследованных. Среди пациентов с отрицательной реакцией на ІСАМ-1 нормальная ЭАМ зафиксирована у 5 пациентов, микроальбуминурия - у 3. Различий по фильтрационной функции почки между выделенными подгруппами не найдено (табл. 2). Больные с положительной реакцией на ІСАМ-1 в клубочках имели более высокие цифры мониторного
систолического и диастолического АД и более высокий индекс времени диастолической гипертензии. Кроме того, у этих больных зарегистрированы более высокие показатели гликемии натощак. Не выявлено какой-либо взаимосвязи между наличием 1САМ-1 и возрастом больных, дозой инсулина, длительностью СД. Обращает на себя внимание возможность появления 1САМ-1 в клубочках при небольшой длительности заболевания (в наших наблюдениях наименьший срок от манифестации СД составлял 7 мес). Прослеживалась тенденция к увеличению объема мезангия у больных с положительной реакцией на молекулы адгезии в клубочках в сравнении с остальными пациентами (24,4±2,3 и 20,9±6,5 соответственно, р=0,2).
При сопоставлении уровня 1САМ-1 в почках с концентрацией растворимой формы этих молекул в сыворотке крови оказалось, что больные с положительной реакцией на 1САМ-1 в клубочках имели достоверно более высокий уровень циркулирующих молекул адгезии по сравнению с пациентами с отрицательной иммуногистохимической реакцией (391,6±96,7 и 266,6±63,3, р=0,02).
Положительная реакция на 1САМ-1 в канальцах, зафиксированная у большинства обследованных пациентов, наблюдалась при длительности СД от 7 мес до 12 лет. Взаимосвязи выраженности реакции в канальцах с возрастом больных, дозой инсулина, уровнем АД, креа-тинина, СКФ не установлено. Микроальбуминурия на нижней границе диапазона (31,6 мг/сут) выявлена у одной больной с отрицательной реакцией на 1САМ-1. Четыре пациента со слабоположительной реакцией на 1САМ-1 имели нормальную ЭАМ, у 1 выявлена микроальбуминурия. Среди пациентов с положительной реакцией нормальная ЭАМ зафиксирована у 2, микроальбуминурия - у 5, протеинурия - у 1. Уровень гликемии натощак у больных с положительной реакцией на
Контроль 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Рис. 1. Содержание $!СДМ-1 в сыворотке крови у больных СД 1 в зависимости от выраженности ДН. Примечание: звездочка - значимые (р=0,003) отличия от контроля
Таблица 2
Сравнительная характеристика больных СД 1 с положительной и отрицательной реакцией на ІСАМ-1 в почечных клубочках
Параметр Реакция на ІСАМ-1 р
Положительная (п=7) Отрицательная (п=8)
Возраст, годы 30,4±5,4 25,3±7,9 0,17
Длительность СД, годы 4,1±2,9 4,1±3,8 0,99
Доза инсулина, ЕД/кг/сут 0,62±0,1 3 0,62±0,22 0,93
НЬА1с, % 9,5±2,9 9,4±2,9 0,93
Гликемия натощак, ммоль/л 11,1±2,3 7,9±3,6 0,05
Гликемия через 2 ч после еды, ммоль/л 9,8±1,8 8,0±2,6 0,15
Креатинин крови, мкмоль/л 83,9±14,6 78,9±8,7 0,43
СКФ, мл/час 101,8±18,5 98,5±23,4 0,76
АД систолическое среднесуточное, мм рт. ст. 125,5±12,8 107,7±8,1 0,009
АД диастолическое среднесуточное, мм рт. ст. 81,8±7,61 72,8±5,3 0,02
Индекс времени систолической гипертензии, % 21,9±29,6 4,4±7,9 0,16
Индекс времени диастолической гипертензии, % 1,7±30,6 15,8±9,2 0,05
ІСАМ-1 оказался выше, чем у пациентов со слабоположительной реакцией (10,8±2,4 и 7,0±3,3 ммоль/л, р=0,05). Гликемия после еды показала аналогичную тенденцию (9,3±2,9 и 7,3±1,4 ммоль/л, р=0,13).
Прослеживался очевидный параллелизм в изменении уровня ІСАМ-1 в клубочках и канальцах. У пациентов с отрицательной и слабоположительной реакцией на ІСАМ-1 в канальцах, за исключением одного случая, ІСАМ-1 в клубочках не выявлялись. Напротив, у 6 из 8 пациентов с положительной реакцией на ІСАМ-1 в канальцах данные молекулы выявлялись и в клубочках.
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что развитие ДН у больных СД 1 сопровождается заметным увеличением содержания растворимой формы 8ІСАМ-1 в сыворотке крови и усилением синтеза ІСАМ-1 в клубочках и канальцах почек.
Известно, что 8ІСАМ-1 появляются в сыворотке в результате протеолиза и слущивания с ІСАМ-1-пози-тивных клеток. Ранее в экспериментах показано возрастание синтеза ІСАМ-1 в эндотелии при воздействии высокого уровня глюкозы [16, 17]. В работе М.В. Шестаковой и соавт. [18] показано увеличение экспрессии ІСАМ-1 на гранулоцитах и лимфоцитах крови у больных СД 1, имеющих протеинурию. Можно предположить, что источниками избыточного количества
циркулирующих 8ІСАМ-1 у больных СД являются клетки сосудистого эндотелия и лейкоциты крови.
Основным фактором, определяющим повышение 8ІСАМ-1 в кровотоке, оказался уровень гликемии. Ранее было показано, что улучшение контроля гликемии на фоне интенсивной инсулинотерапии у больных СД 2 сопровождается снижением концентрации молекул адгезии в крови [19]. Это согласуется с результатами экспериментальных работ, показавших стимулирующее влияние супрафизиологических количеств глюкозы на экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках [16, 17]. Установлено, что воздействие избытка глюкозы приводит к увеличению адгезии моноцитов [20] и нейтрофилов [16] к сосудистому эндотелию. Аналогичные эффекты оказывают гликиро-ванные белки [21]. Таким образом, стимулируя синтез молекул адгезии, гипергликемия запускает развитие иммуновоспалительных реакций в сосудах.
В связи с этим увеличение содержания 8ІСАМ-1 в сыворотке крови можно использовать как маркер интенсивности хронического сосудистого воспаления у больных СД. Клиническая значимость данного параметра определяется его тесной взаимосвязью с прогрессированием микроангиопатий. Поскольку содержание 8ІСАМ-1 не коррелирует с «традиционными» маркерами воспаления (такими, как количество лейкоцитов, СОЭ и фибриноген), его исследование имеет самостоятельное диагностическое значение.
Как показали наши исследования, уровень 8ІСАМ-1 в кровотоке у больных СД 1 в определенной степени отражает активацию синтеза ІСАМ-1 в клубочках почек. Повышение количества ІСАМ-1 в почках, однако, обнаруживалось на более ранних стадиях ДН, чем
Рис. 2. Иммуногистохимическое окрашивание 1САМ-1 в почке при СД. Реакция с моноклональными антителами к СЭ-54. Ув. 40.
Б-ной Л., 28 лет. Длительность СД 9 лет. Альбуминурия 35 мг/сут. Стрелки - СЭ-54-содержащие гранулы в цитоплазме клубочковых и канальцевых клеток
Сахарный диабет I
Осложнения
изменения уровня sICAM-1 в кровотоке. Появление ICAM-1 в клубочках и канальцах почек в количествах, выявляемых иммуногистохимическим методом, зафиксировано нами на стадии микроальбуминурии, а в некоторых случаях даже при нормальной экскреции альбумина с мочой.
Полученные данные согласуются с результатами работ, в которых обнаружена повышенная экспрессия ICAM-1 в клубочках [22-25] и тубулоинтерстиции почек [23, 25] на различных экспериментальных моделях СД. Известно, что активация синтеза молекул адгезии является характерным признаком целого ряда заболеваний почек, в патогенезе которых присутствует воспалительный компонент. Повышенная экспрессия ICAM-1 в клубочках обнаружена при различных морфологических формах гломерулонефритов [26, 27], васкулите Шенляйн-Гёноха, люпус-нефрите [26]. Активацию экспрессии ICAM-1 в канальцах и/или интерстиции наблюдали при гломерулонефритах [26], тубулоинтерстициальных нефритах [28], реакции отторжения почечного трансплантата [29]. Таким образом, активация синтеза адгезивных белков носит характер универсальной реакции. Вместе с тем факторы, запускающие эту реакцию при разных формах патологии различны.
Проведенные исследования показали взаимосвязь между качеством контроля гликемии и уровнем ICAM-1 в почках. Это соответствует представлениям о том, что гипергликемия является наиболее вероятной пусковой причиной активации синтеза ICAM-1 в почках при СД. In vitro показано, что высокий уровень глюкозы приводит к возрастанию продукции ICAM-1 в эндотелиальных [30] и мезангиальных [31] клетках. Помимо гипергликемии, синтез ICAM-1 в мезангиоци-тах может запускать оксидативный стресс [32], а также механическое напряжение в условиях внутри-клубочковой гипертензии [33].
Гиперэкспрессия молекул адгезии является необходимым условием привлечения в почки мононуклеар-ных провоспалительных клеток. Возрастание их числа в клубочках и интерстиции почек при СД зафиксирова-
но в ряде клинических [3,5] и экспериментальных [6, 22, 23, 25, 34, 35] работ. Инфильтрирующие почки провос-палительные клетки могут включаться в патогенез нефросклероза, вырабатывая фиброгенные факторы роста и цитокины. При СД макрофагальная инфильтрация почечных клубочков и канальцев взаимосвязана с выраженностью фиброза, альбуминурией, артериальной гипертензией и функцией почек [3, 6]. В эксперименте показано, что нейтрализующие 1САМ-1 антитела препятствуют развитию макрофагальной инфильтрации клубочков при СД [7]. Мыши линии ёЪ/ёЪ (модель СД 2) с «нокаутированным» геном 1САМ-1, в значительной степени «защищены» от развития нефропатии: у них медленнее нарастает альбуминурия, менее выражены лейкоцитарная инфильтрация и морфологические изменения в клубочках и канальцах, медленнее развивается нефросклероз [8]. Это позволяет рассматривать 1САМ-1 в качестве одного из медиаторов, участвующих в развитии ДН.
Дальнейшее изучение роли воспалительных реакций в формировании ДН представляется перспективным для изучения механизмов развития и разработки новых подходов к лечению этого грозного осложнения.
Выводы
1. Выявлена активация синтеза молекул межклеточной адгезии 1САМ-1 в почках и повышение растворимой формы данных молекул (81САМ-1) в сыворотке крови у больных СД 1.
2. Активация синтеза 1САМ-1 в канальцах и клубочках почек наблюдается на самых ранних стадиях нефропатии, даже при небольшой длительности СД.
3. Повышение уровня 81САМ-1 в крови наиболее характерно для клинически выраженных стадий ДН.
4. Активация синтеза 1САМ-1 при СД связана с качеством гликемического контроля, степенью альбуминурии, наличием артериальной гипертензии.
5. Изменения экспрессии 1САМ-1 в почках и их уровня в кровотоке подтверждают роль воспалительных реакций в формировании ДН.
Литература
1. Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Государственный регистр больных сахарным диабетом - основная информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный диабет и их прогнозирование. // Сахарный диабет 2005; 2: 2-5.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия.
М.: Универсум Паблишинг; 2000.
3. Furuta T., Saito T., Ootaka T. et al. The role of macrophages in diabetic glomerulosclerosis. // Am J Kidney Dis 1993; 21 (5): 480-485.
4. Mezzano S., Droguett A., Burgos M.E. et al. Renin-angiotensin system activation and interstitial inflammation in human diabetic nephropathy.
// Kidney Int Suppl 2003; 86: S64-S70.
5. Mezzano S., Aros C., Droguett A. et al. NF-kappaB activation and overexpression of regulated genes in human diabetic nephropathy. // Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (10): 2505-2512.
6. Chow F., Ozols E., Nikolic-Paterson D.J. et al. Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy: correlation with diabetic state and progressive renal injury. // Kidney Int 2004; 65 (1): 116-128.
7. Sugimoto H., Shikata K., Hirata K. et al. Increased expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in diabetic rat glomeruli: glomerular hyperfiltration is a potential mechanism of ICAM-1 upregulation. // Diabetes 1997; 46: 2075-2081.
8. Chow F.Y., Nikolic-Paterson D.J., Ozols E. et al. Intercellular adhesion molecule-1 deficiency is protective against nephropathy in type 2 diabetic db/db mice. // J Am Soc Nephrol 2005; 16 (6): 171 1-1722.
9. Chow F.Y., Nikolic-Paterson D.J., Ozols E. et al. Monocyte chemoattrac-tant protein-1 promotes the development of diabetic renal injury in strep-tozotocin-treated mice. // Kidney Int 2006; 69 (1): 73-80.
10. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. М: Медицина; 2003 .
11. Lhotta K., Schlogl A., Kronenberg F. et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in serum and urine: correlation with renal expression of ICAM-1 in patients with kidney disease. // Clin Nephrol 1997; 48 (2): 85-91.
12. Fasching P., Veitl M., Rohac M. et al. Elevated concentrations of circulating adhesion molecules and their association with microvascular complications in insulin-dependent diabetes mellitus. // J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (12): 4313-4317.
13. Guler S., Cakir B., Demirbas B. et al. Plasma soluble intercellular adhesion molecule 1 levels are increased in type 2 diabetic patients with nephropathy. // Horm Res 2002; 58 (2): 67-70.
14. Boulbou M.S., Koukoulis G.N., Makri E.D. et al. Circulating adhesion molecules levels in type 2 diabetes mellitus and hypertension. // Int J Cardiol 2005; 98 (1): 39-44.
15. Nelson C.L., Karschimkus C.S., Dragicevic G. et al. Systemic and vascular inflammation is elevated in early IgA and type 1 diabetic nephropathies and relates to vascular disease risk factors and renal function. // Nephrol Dial Transplant 2005 20 (11): 2420-2426.
16. Omi H., Okayama N., Shimizu M. et al. Participation of high glucose concentrations in neutrophil adhesion and surface expression of adhesion molecules on cultured human endothelial cells: effect of antidiabetic medicines. // J Diabetes Complications 2002; 16 (3): 201-208.
17. Altannavch T.S., Roubalova K., Kucera P., Andel M. Effect of high glucose concentrations on expression of ELAM-1, VCAM-1 and ICAM-1 in HUVEC with and without cytokine activation. // Physiol Res 2004; 53 (1): 77-82.
18. Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Горелышева В.А. и др. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина) в развитии диабетических микроангиопатий. // Тер архив 2002; 6: 24-27.
19. Albertini J.P., Valensi P., Lormeau B. et al. Elevated concentrations of soluble E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 in NIDDM. Effect of intensive insulin treatment. // Diabetes Care 1998; 21 (6): 1008-1013.
20. Manduteanu I., Voinea M., Serban G., Simionescu M. High glucose induces enhanced monocyte adhesion to valvular endothelial cells via a mechanism involving ICAM-1, VCAM-1 and CD18. // Endothelium 1999; 6 (4): 315-324.
21. Desfaits A.C., Serri O., Renier G. Gliclazide reduces the induction of human monocyte adhesion to endothelial cells by glycated albumin. // Diabetes Obes Metab 1999; 1 (2): 113-120.
22. Sassy-Prigent C., Heudes D., Mandet C. Early glomerular macrophage recruitment in streptozotocin-induced diabetic rats. // Diabetes 2000;
49 (3): 466-475.
23. Usui H., Shikata K., Matsuda M. et al. HMG-CoA reductase inhibitor ameliorates diabetic nephropathy by its pleiotropic effects in rats. // Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 265-272.
24. Lee F.T., Cao Z., Long D.M. et al. Interactions between angiotensin II and NF-kappaB-dependent pathways in modulating macrophage infiltration in experimental diabetic nephropathy. // J Am Soc Nephrol 2004; 15 (8): 2139-2151.
25. Qi X.M., Wu G.Z., Wu Y.G. et al. Renoprotective Effect of Breviscapine through Suppression of Renal Macrophage Recruitment in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. // Nephron Exp Nephrol 2006; 104 (4): e147-e157.
26. Lhotta K., Neumayer H.P., Joannidis M. et al. Renal expression of intercellular adhesion molecule-1 in different forms of glomerulonephritis. // Clin Sci (Lond) 1991; 81 (4): 477-481.
27. Nguyen T.T., Shou I., Funabiki K. et al. Correlations among expression of glomerular intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), levels of serum soluble ICAM-1, and renal histopathology in patients with IgA nephropathy. // Am J Nephrol 1999; 19 (4): 495-499.
28. Shappell S.B., Mendoza L.H., Gurpinar T. et al. Expression of adhesion molecules in kidney with experimental chronic obstructive uropathy: the pathogenic role of ICAM-1 and VCAM-1. // Nephron 2000; 85 (2): 156-166.
29. Andersen C.B., Blaehr H., Ladefoged S., Larsen S. Expression of the intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in human renal allografts and cultured human tubular cells. // Nephrol Dial Transplant 1992; 7 (2): 147-154.
30. Baumgartner-Parzer S.M., Wagner L., Pettermann M. et al. Modulation by high glucose of adhesion molecule expression in cultured endothelial cells. // Diabetologia 1995; 38 (1 1): 1367-1370.
31. Park C.W., Kim J.H., Lee J.H. et al. High glucose-induced intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression through an osmotic effect in rat mesangial cells is PKC-NF-kappa B-dependent. // Diabetologia 2000; 43 (12): 1544-1553.
32. Satriano J.A., Banas B., Luckow B. et al. Regulation of RANTES and ICAM-1 expression in murine mesangial cells. // J Am Soc Nephrol 1997; 8 (4): 596-603.
33. Riser B.L., Varani J., Cortes P. et al. Cyclic stretching of mesangial cells up-regulates intercellular adhesion molecule-1 and leukocyte adherence: a possible new mechanism for glomerulosclerosis. // Am J Pathol 2001; 158 (1): 11-17.
34. Tone A., Shikata K., Sasaki M. et al. Erythromycin ameliorates renal injury via anti-inflammatory effects in experimental diabetic rats. // Diabetologia 2005; 48 (1 1): 2402-241 1.
35. Biswas S.K., Lopes de Faria J.B. Hypertension induces oxidative stress but not macrophage infiltration in the kidney in the early stage of experimental diabetes mellitus. // Am J Nephrol 2006; 26 (5): 415-422.
