CC BY
26
УРОВЕНЬ С-ПЕПТИДА И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ АУТОАНТИТЕЛ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА ПРИ РАЗНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
© Е.М. Романенкова*, И.А. Еремина, Е.В. Титович, Е.А. Сечко, Л.В. Никанкина, В.А. Петеркова, О.Б. Безлепкина, Д.Н. Лаптев
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва
ОБОСНОВАНИЕ. Сахарный диабет 1 типа (СД1) характеризуется развитием абсолютной недостаточности инсулина, однако у некоторых пациентов остаточная секреция инсулина может сохраняться длительное время. Оценка уровня С-пептида полезна для дифференциальной диагностики типа СД в сложных случаях, может использоваться для оценки резерва поджелудочной железы как в клинической практике, так и в клинических исследованиях.
ЦЕЛЬ. Оценить уровень С-пептида и распространенность панкреатических аутоантител (Ат) у детей с СД1 при разной длительности заболевания и выявить факторы, ассоциированные с сохранной секрецией С-пептида.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Одноцентровое одномоментное исследование, включающее данные 703 детей с СД1, госпитализированных в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2016-2020 гг., у которых исследовался уровень С-пептида и выявлен положительный титр одного или более специфических Ат (к транспортеру цинка (ZnT8), тирозинфосфата-зе (IA-2), глутаматдекарбоксилазе (GAD), цитоплазматическим структурам р-клеток (ICA), антиинсулиновых Ат (IAA)). Пациенты были распределены на 3 группы по длительности СД1: 1-я — <1 года, 2-я — от 1 до 5 лет, 3-я — >5 лет.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Медиана уровня С-пептида натощак в 1-й группе составила 0,6 нг/мл [0,27; 1,09]; во 2-й — 0,2 нг/мл [0,01; 0,8]; в 3-й — 0,01 нг/мл [0,01; 0,037]. Сохранная секреция С-пептида (>0,6 нг/мл) определялась в 1-й группе в 51,4%, во 2-й — в 31,4%, в 3-й — в 11,4% случаев. У пациентов с ожирением чаще определялся уровень С-пептида выше 1,1 нг/мл в первый год заболевания (65,2%) и при длительности 1-5 лет (35,7%) по сравнению с детьми с нормальным (18,5 и 14,5%) и избыточным весом (15,7 и 19%), p<0,01. Выявлена отрицательная зависимость между уровнем С-пептида и длительностью СД1 (r=-0,489; p=0,000), суточной дозой инсулина (r=-0,637; p=0,000); положительная ассоциация выявлена с возрастом диагностики СД1 (r=0,547; p=0,000). Частота выявления одного вида Ат в общей группе составила 29,5%, 2 видов — 33,6%, 3 и более — 36,9%. Распространенность IA-2, ZnT8 снижалась с увеличением длительности заболевания (p<0,05 и p<0,01), а частота выявления ICA увеличивалась (p<0,01). Ассоциации между видом, количеством, титром Ат и уровнем С-пептида, длительностью СД1 и возрастом манифестации заболевания не получено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Уровень С-пептида у детей с СД1 в первые 5 лет от манифестации значимо выше при более старшем возрасте диагностики заболевания СД и наличии ожирения. Частота выявления IA-2, ZnT8 снижается с увеличением длительности заболевания СД1, а частота выявления ICA увеличивается. Не выявлено ассоциации между уровнем С-пептида и видом, количеством и титром Ат.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 1 типа; C-пептид; аутоантитела
C-PEPTIDE LEVELS AND THE PREVALENCE OF ISLETS AUTOANTIBODIES IN CHILDREN WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS WITH DIFFERENT DURATION OF THE DISEASE
© Elizaveta M. Romanenkova*, Irina A. Eremina, Elena V. Titovich, Elena A. Sechko, Larisa V. Nikankina, Valentina A. Peterkova, Olga B. Bezlepkina, Dmitry N. Laptev
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
BACKGROUND: Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is characterized by the development of absolute insulin deficiency. In some patients residual insulin secretion may persist for a long time. C-peptide is a widely used to measure the pancreatic beta cells function, in clinical practice and in research studies.
AIM: To assess C-peptide levels and presence of islets autoantibodies (Ab) in children with different duration of T1DM and to identify factors associated with the preserved secretion.
MATERIALS AND METHODS: Single-center cross-sectional study including data from 703 cases of children with T1DM, examined in the Endocrinology Research Center in 2016-2020, who was underwent a study of C-peptide levels and was positive for one or more islets antibodies (ZnT8, IA-2, GAD, ICA, IAA). There were 3 groups of patients: 1st — T1DM duration < 1 year, 2nd — from 1 to 5 years, 3rd — > 5 years.
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 17.06.2021. Accepted: 20.01.2022_BY WC ND
RESULTS: The median of the fasting C-peptide level in the 1st group was 0.6 ng/ml [0.27; 1.09]; in the 2nd group — 0.2 ng/ml [0.01; 0.8]; in the 3rd group — 0.01 ng/ml [0.01; 0.037]. The preserved secretion of C-peptide (> 0.6 ng/ml) was determined in 51.4% in the 1st group, in 31.4% — in the 2nd group and in 11.4% in the 3rd group. In patients with obesity during the first year from the T1DM diagnosis C-peptide levels above 1.1 ng/ml was determined significantly more often (65.2%), as well as at the period of 1 to 5 years of the disease (35.7%), compared with children with normal BMI (18.5% and 14.5%, respectively) or overweight (15.7% and 19%, respectively), p <0.01. A negative correlation was found between C-peptide levels and the duration of T1DM (r = -0.489, p = 0.000), the daily dose of insulin (r = -0.637, p = 0.000), a positive association was found with the age of diagnosis of T1DM (r = 0.547, p = 0.000). The frequency of the presence of one type of islets autoantibodies in all groups was 29.5%, 2 types — 33.6%, 3 and more types — 36.9%. The titer of IA-2, ZnT8 decreased with the disease duration (p <0.05 and p <0.01, respectively), while the titer of ICA increased (p <0.01). No associations between the types, number, antibodies titer and C-peptide levels, age of disease manifestation were found.
CONCLUSION: C-peptide levels in children with T1DM in groups with older age at diagnosis and with obesity is significantly higher for the first 5 years of the disease. The study have shown the titer of IA-2, ZnT8 is decreasing with the disease duration, in turn, the frequency of detection of ICA increases. No association between C-peptide levels and the type, number and titer of antibodies were found.
KEYWORDS: type 1 diabetes; C-peptide; autoantibodies
ОБОСНОВАНИЕ
Измерение уровня С-пептида используется для оценки секреции эндогенного инсулина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1). Несмотря на то что СД1 характеризуется развитием абсолютной недостаточности инсулина, у некоторых пациентов остаточная секреция инсулина может сохраняться достаточно длительное время [1], оказывая влияние на течение СД1. Клинические эффекты заключаются в снижении частоты легкой и тяжелой гипогликемии, развития микрососудистых осложнений, снижении суточной дозы инсулина, частоты диабетического кетоацидоза и смерти от него [2-4]. Анализ взаимосвязи показателей непрерывного мониторинга глюкозы с остаточной функцией ß-клеток продемонстрировал отрицательную корреляцию между уровнем С-пептида натощак и вариабельностью гликемии, частотой гипогликемий [5]. Стимулированный уровень С-пептида >0,6 нг/мл указывает на клинически значимую остаточную секрецию, способствующую контролю гликемии [6, 7].
Оценка уровня С-пептида может быть полезна для уточнения типа СД в сложных клинических ситуациях, что, в свою очередь, определит выбор тактики лечения пациента [8]. Увеличение распространенности ожирения среди детей привело к повышению частоты диагностики и СД1 на фоне этой патологии [9], что может затруднять верификацию типа диабета. У большинства детей с СД1 абсолютный дефицит инсулина развивается в течение первых 2-3 лет после постановки диагноза, в то время как при СД 2 типа (СД2) секреция инсулина сохраняется в течение более длительного времени [8], хоть и менее продолжительного по сравнению со взрослыми пациентами. У детей с СД1, развившимся на фоне ожирения, зачастую потребность в инсулинотерапии возникает не сразу или наблюдается длительная фаза ремиссии СД1 по аналогии с латентным аутоиммунным сахарным диабетом взрослых (LADA), и им может быть ошибочно установлен диагноз СД2 [10]. Положительный титр специфических панкреатических аутоантител (Ат) не характерен для детей с СД2 и моногенными формами диабета. Описание динамики уровня С-пептида у детей с СД1, частоты выявления остаточной секреции С-пептида и ее уровня, оценка распространенности разных видов пан-
креатических Ат в зависимости от длительности СД1 улучшат дифференциальную диагностику подтипов СД.
Кроме того, исследование уровня С-пептида может использоваться для оценки резерва поджелудочной железы как в клинической практике, так и в клинических исследованиях применения новых лекарственных препаратов, замедляющих прогрессирование заболевания на ранних стадиях.
В большинстве исследований, проведенных к настоящему времени, секреция С-пептида, уровень панкреатических Ат оценивались в начальный период СД1. И только в некоторых исследованиях изучена динамика уровней С-пептида и Ат на протяжении заболевания [11-14].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить уровень С-пептида и распространенность панкреатических Ат у детей с СД1 при разной длительности заболевания и выявить факторы, ассоциированные с сохранной секрецией С-пептида.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Место и время проведения исследования
Место проведения. Обследование и лечение пациентов проводились в детском отделении сахарного диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.
Время исследования. В исследование включены данные из историй болезни пациентов, проходивших стационарное обследование с января 2016 г. по декабрь 2020 г.
Изучаемые популяции
Проанализированы клинико-лабораторные данные из историй болезни 1641 ребенка с СД. Отобраны данные 703 детей с СД1, которым проводилось исследование уровня С-пептида и у которых выявлен положительный титр одного или более панкреатических Ат (к транспортеру цинка (ZnT8), тирозинфосфатазе (IA-2), глутаматдекар-боксилазе (GAD), цитоплазматическим структурам ß-кле-ток (ICA), антиинсулиновые Ат (IAA)). Пациенты были распределены на 3 группы в зависимости от длительности СД1: 1-я группа — длительность менее 1 года, 2-я группа — от 1 года до 5 лет, 3-я группа — более 5 лет.
Анализ в подгруппах
Для оценки влияния возраста диагностики СД1 на течение заболевания пациенты были дополнительно разделены на 3 группы: с возрастом диагностики СД1 до 7 лет, от 7 до 12 лет, старше 12 лет.
Для анализа влияния избыточного веса и ожирения на течение СД1 пациенты были дополнительно разделены на 3 группы: с SDS (числом стандартных отклонений от среднего) индекса массы тела (ИМТ) <1, SDS ИМТ от 1 до 2, SDS ИМТ >2.
Дизайн исследования
Одноцентровое одномоментное исследование.
Методы
Общеклинические данные включали показатели возраста диагностики СД1, антропометрические показатели (SDS ИМТ (число стандартных отклонений от среднего ИМТ для конкретного возраста и пола)). Диагностическим критерием избыточной массы тела считали SDS ИМТ >1,0; ожирения — >2,0.
Гликированный гемоглобин (HbA1c) определялся методом жидкостной ионообменной хроматографии на анализаторе Diastat (BioRad, США). Уровень С-пепти-да оценивался методом усиленной хемилюминесценции на анализаторе COBAS 6000 фирмы Roche Diagnostics (Швейцария). Референсные значения С-пептида — 1,1-1,4 нг!мл. Уровень С-пептида ниже 0,2 нг!мл оценивался как низкая, от 0,2 до 0,6 нг!мл — как остаточная, выше 0,6 нг!мл — сохранная секреция С-пептида.
Стимулированная секреция С-пептида оценивалась в ходе пробы со стандартным жидким завтраком: уровень С-пептида исследовался через 60 и 120 мин после приема специализированного питания Clinutren Junior, Nestlé Health Science (1 ккал!мл; 65% углеводов, 20% жиров и 15% белка) из расчета 6 мл препарата на 1 кг веса, но не более 360 мл.
Иммунологическое исследование: количественное определение Ат к ICA, GAD и IAA проводилось с помощью иммуноферментных наборов Isletest-ICA, GADA, IAA фирмы Biomerica, Ат IA-2 — наборов Medizym фирмы Medipan MGBH, Ат к ZnT8 — иммуноферментных наборов Zinc Transporter 8 Autoantibody Human ELISA фирмы BioVendor.
Статистический анализ
Размер выборки предварительно не рассчитывался. Обработка и анализ статистических данных проводились в программах Statistics 8.0 (StatSoft, США), MS Excel 2010 (Microsoft, США). Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (25-75 перцентиль); качественные данные — в виде абсолютных значений (n) и/или частот (%). Различие между количественными признаками оценивалось с помощью критерия Краскела-Уоллиса (при сравнении 3 и более выборок) и Манна-Уитни (при сравнении двух выборок). В случае множественных сравнений использовалась поправка Бон-феррони. Различие между качественными признаками оценивалось с помощью точного критерия Фишера. Значение р менее 0,05 считалось статистически значимым. Взаимосвязь между двумя показателями оценивалась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена.
Этическая экспертиза
Протокол исследования одобрен локальным комитетом по этике ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (выписка из протокола №17 от 23.10.2019). Все родители и официальные опекуны пациентов подписывали информированное согласие до включения в исследование.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в табл. 1. Медиана длительности заболевания в 1-й группе составила 0,5 года [0,3; 0,8]; во 2-й группе — 2,2 года [1,4; 3,1]; в 3-й группе — 7,5 года [5,6; 8,7].
Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха: Me [Q1; Q3].
Возраст на момент диагностики был сопоставим в 1-й и 2-й группах и статистически значимо ниже в 3-й группе детей. Медиана SDS ИМТ, а также процентное соотношение детей, имеющих избыточный вес или ожирение, во всех 3 группах не отличались. Уровень HbA1c был значимо (p=0,001) выше при длительности заболевания более 5 лет. Рост уровня HbA1c с увеличением длительности заболевания отмечался у пациентов обоих полов и статистически значимо не отличался между мальчиками и девочками во всех выделенных группах
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с сахарным диабетом 1 типа, включенных в исследование
Все пациенты 1-я группа: длительность СД1<1года 2-я группа: длительность СД1 1-5 лет З-я группа: длительность СД1>5 лет
Количество пациентов, п 703 245 335 123
Соотношение полов, м:ж 1:1,1 1:1,1 1,05:1 1:1,3
Возраст на момент диагностики, лет 8,2 [4,6; 11,4] 8,3 [4,7; 12,2] 9,1 [5,4; 11,9] 6,0 [3,2; 8,7]
Возраст на момент обследования, лет 11,3 [7,3; 14,6] 8,8 [5,2; 12,8] 11,5 [7,5; 14,4] 14,5 [11,4; 16,3]
SDS ИМТ £Р) 0,2 [-0,6; 1,0] -0,01 [-0,8; 0,9] 0,3 [-0,5; 1,0] 0,3 [-0,4; 1,2]
Дети с SDS ИМТ>1, % 25,4 23,7 25,7 26,8
ИЬД1с, % 7,4 [6,5; 8,6] 7,1 [6,4; 8,7] 7,3 [6,5; 8,6] 7,9 [7,2; 9,0]
Суточная доза инсулина, Ед/кг/сут 0,76 [0,5; 0,98] 0,6 [0,37; 0,84] 0,81 [0,56; 0,99] 0,9 [0,73; 1,13]
Примечания. SDS ИМТ — SDS индекса массы тела.
(рис. 1, см. табл. 1). Процент пациентов с уровнем ИЬД1с более 7% также повышался с увеличением длительности заболевания: 52,65% при длительности СД1 менее 1 года, 57,3% — от 1 до 5 лет, 77,2% — более 5 лет.
Суточная доза инсулина (на момент выписки из стационара) у детей с СД1 повышалась с увеличением длительности заболевания (г=0,33; р<0,001). Отмечена тенденция к более высокой суточной дозе инсулина у девочек по сравнению с мальчиками, однако статистически значимых различий не выявлено (рис. 2).
9,5 9,0 8,5 8,0
«Г
7 5 7,0 6,5 6,0
Динамика уровня С-пептида у детей с СД1
Как известно, с увеличением длительности СД1 уровень С-пептида снижается. Среди обследованных нами пациентов медиана уровня С-пептида при длительности СД1 менее 1 года составила 0,6 нг/мл [0,27; 1,09]; при длительности от 1 года до 5 лет — 0,2 нг/мл [0,01; 0,8]; при длительности более 5 лет уровень был крайне низким — 0,01 нг/мл [0,01; 0,037]. Статистически значимых различий в уровне С-пептида в зависимости от пола не получено (рис. 3).
p>G,G5 1 p>G,G5 1 p>G,G5 1
]
Ü Пол: ж ü Пол: м
<1 года 1-<5лет >5 лет
Длительность сахарного диабета 1 типа, годы
Рисунок 1. Уровень гликированного гемоглобина у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания и пола.
1,3 1,2 1,1 fe 1,G S G,9 , G,S G,7 G,6 G,5 G,4 G,3
Д C
p>G,G5 p>G,G5 p>G,G5 1 1 1 1 1 1
ü Пол: ж Ü Пол: м
<1 года 1-<5лет >5 лет
Длительность сахарного диабета 1 типа, годы Рисунок 2. Суточная доза инсулина (СДИ) у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания и пола.
п
e
п
-
C
1,2 1,G G,S G,6 G,4 G,2 G,G -G,2
p>G,G5 p>G,G5 Г 1
Ü Пол: ж ü Пол: м
<1 года 1-<5лет >5 лет
Длительность сахарного диабета 1 типа, годы Рисунок 3. Уровень С-пептида натощак у детей с сахарным диабетом 1 типа при разной длительности заболевания в зависимости от пола.
C-пeптид
%
1GG SG 6G 4G 2G G
11,4
51,4 31,4 5,7
17,3
2S,6 51,3 S2,9
2G
<1 года
1-5 лeт
>5 лeт
<G,2 нг/мл
G,2-G,6 нг/мл
>G,6 нг/мл
Рисунок 4. Частота сохранной, остаточной и низкой секреции С-пептида у детей с сахарным диабетом 1 типа при разной
длительности заболевания.
Сохранная секреция С-пептида при длительности СД1 до 1 года определялась в 51,4%, от 1 до 5 лет — в 31,4%, более 5 лет — в 11,4% случаев (p <0,01; рис. 4).
У 146 пациентов с определяемым базальным уровнем С-пептида (более 0,1 нг/мл) исследованы стимулированные уровни С-пептида в ходе пробы со стандартным жидким завтраком (табл. 2). Несмотря на то что уровень С-пептида натощак статистически значимо снижался с увеличением длительности СД1, значимых различий в стимулированных уровнях С-пептида между группами не получено.
Влияние возраста диагностики СД1 на секрецию
С-пептида
При длительности СД1 до 1 года базальный уровень С-пептида был значимо ниже при диагностике заболевания в более раннем возрасте: до 7 лет — 0,33 нг/мл [0,09; 0,56], от 7 до 12 лет — 0,71 нг/мл [0,44; 1,16], старше 12 лет — 1,12 нг/мл [0,79; 1,75] (табл. 3). При длительности заболевания от 1 года до 5 лет сохранялась та же зависи-
мость с более низким уровнем С-пептида при меньшем возрасте дебюта СД1: при диагностике СД1 в возрасте младше 7 лет секреция С-пептида при данной длительности заболевания практически не определялась, у пациентов с началом СД1 от 7 до 12 лет отмечалась остаточная секреция С-пептида, при манифестации заболевания в возрасте старше 12 лет базальная секреция С-пептида зачастую оставалась сохранной. При длительности заболевания более 5 лет уровень С-пептида был крайне низким вне зависимости от возраста манифестации СД. Корреляционный анализ выявил отрицательную ассоциацию между уровнем С-пептида и длительностью СД1 (г=-0,489; р=0,001), положительную ассоциацию с возрастом манифестации СД1 (г=0,547; р=0,000).
Наличие собственной секреции инсулина у пациентов с СД1 влияет на величину потребности в экзогенном инсулине. Среди обследованных пациентов, дебют СД1 у которых пришелся на возраст старше 12 лет, при длительности заболевания менее 5 лет суточная доза инсулина была статистически значимо ниже по сравнению
Таблица 2. Уровень С-пептида в ходе пробы со стандартным жидким завтраком у детей с сахарным диабетом 1 типа с определяемым базальным уровнем С-пептида
1-я группа ДД<1 года 2-я группа ДД 1-5 лет 3-я группа ДД>5 лет р1-2 р2-3 р1-З
Число пaциeнтов, n 69 77 20
C-пeптид G мин, нг!мл 1,29 [0,8; 1,99] 1,04 [0,58; 1,91] 0,88 [0,1; 1,52] <0,001 <0,001 <0,001
C-пeптид 6G мин, нг!мл 3,27 [2,17; 4,89] 2,76 [1,46; 5,5] 2,38 [0,25; 4,22] G,13 G,39 G,13
C-пeптид 12G мин, нг!мл 3,1 [1,63; 5,09] 2,9 [1,29; 5,02] 1,9 [0,44; 3,61] G,57 G,13 G,G7
Примечания. ДД - длительность диабета. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха: Ме [01; 03]. Сравнение групп проводилось с использованием критерия Манна-Уитни. Уровень статистической значимости рассчитан с учетом поправки Бонферрони р=0,018. Полужирным выделены статистически значимые различия.
Таблица 3. Характеристика детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста диагностики заболевания
Возраст диагностики СД1
СД1, лет 1. <7 лет 2. 7-12 лет 3. >12 лет Р1-2 Р2-3 P1-3
Число пациентов, п <1 102 78 65
1-5 127 129 79
>5 74 46 3
С-пептид, нг/ мл <1 1-5 0,33 [0,09; 0,56] 0,01 [0,01; 0,13] 0,71 [0,44; 1,16] 0,32 [0,04; 0,9] 1,12 [0,79; 1,75] 0,91 [0,25; 1,75] <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
>5 0,01 [0,01; 0,01] 0,01 [0,01; 0,2] 0,01 [0,01; 0,06] 0,008 0,55 0,74
<1 7,3 [6,4; 8,8] 7,1 [6,5; 7,9] 6,75 [6,25; 9,15] 0,22 0,79 0,3
НЬД1, % 1с 1-5 7,2 [6,4; 8,1] 7,45 [6,7; 8,7] 7,4 [6,3; 9,3] 0,04 0,98 0,16
>5 7,7 [7,2; 8,6] 8,15 [7,2; 9,7] 9,6 [7,4; 9,8] 0,06 0,62 0,24
<1 0,72 [0,43; 0,93] 0,52 [0,33; 0,77] 0,45 [0,27; 0,68] <0,001 0,63 <0,001
СДИ, Ед/кг 1-5 0,86 [0,67; 1,03] 0,83 [0,57; 1,04] 0,51 [0,35; 0,83] 0,18 <0,001 <0,001
>5 0,96 [0,77; 1,2] 0,86 [0,69; 0,99] 0,97 [0,46; 1,45] 0,07 0,56 0,82
Примечания. СДИ — суточная доза инсулина. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха: Ме [01; проводилось с использованием критерия Манна-Уитни. Уровень статистической значимости рассчитан с учетом поправки Полужирным выделены статистически значимые различия.
Q3]. Сравнение групп Бонферрони p=0,018.
с теми, кто заболел в возрасте младше 7 лет (см. табл. 3). При длительности заболевания более 5 лет различий в суточной дозе инсулина не получено. Корреляционный анализ подтверждает обратную зависимость между секрецией С-пептида и суточной дозой инсулина (г=-0,637; р=0,000).
Влияние избыточного веса и ожирения на секрецию
С-пептида
У пациентов с ожирением (SDS ИМТ >2) определялись значимо более высокие уровни тощакового С-пептида как
в первый год заболевания, так и при длительности СД1 от 1 года до 5 лет (табл. 4). Значимых различий в уровнях С-пептида у детей с нормальным (SDS ИМТ <1) и избыточным весом (SDS ИМТ 1-2) не получено (табл. 4). Кроме того, в первые 5 лет заболевания у пациентов с ожирением значимо чаще (р<0,01) встречался соответствующий норме уровень С-пептида (в соответствии с референсными значениями лаборатории — более 1,1 нг/мл) (рис. 5). У всех пациентов, вне зависимости от ИМТ, отмечено снижение уровня С-пептида до низких и неопределяемых значений при длительности СД1 более 5 лет.
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Зависимость уровня С-пептида от ИМТ при длительности СД <1 года
18,5
15,7
31,2 58,6 8,6 65,2
31,2
13
19,1 17,1 17,4 4,4
%
100 80 60 40 20 0
Зависимость уровня С-пептида от ИМТ при длительности СД 1-5 лет
14,5 19
14,9 35,7
13,8
18,9 8,6 10,7
21,4
51,7 58,6
32,2
SDS ИМТ <1
SDS ИМТ 1-2
SDS ИМТ >2
SDS ИМТ <1
SDS ИМТ 1-2 SDS ИМТ >2
>1,1 нг/мл 0,6-1,1 нг/мл 0,2-0,6 нг/мл <0,2 нг/мл
>1,1 нг/мл 0,6-1,1 нг/мл 0,2-0,6 нг/мл <0,2 нг/мл
Рисунок 5. Частота низкой (<0,2 нг/мл), остаточной (0,2-0,6 нг/мл), сохранной (0,6-1,1 нг/мл) и нормальной (>1,1 нг/мл) секреции С-пептида у детей с сахарным диабетом 1 типа при разной длительности заболевания в зависимости от наличия избыточного веса/ожирения. А — при длительности СД менее 1 года. Б — при длительности заболевания от 1 до 5 лет.
А
Б
Таблица 4. Характеристика детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия избыточного веса и ожирения
брбймт
СД1, лет 1. <1 2. 1-2 3. >2 Р1-2 Р2-3 Р1-3
Число пациентов, п <1 187 35 23
1-5 249 58 28
>5 90 23 10
С-пептид, нг/ мл <1 1-5 0,58 [0,26; 0,97] 0,175 [0,01; 0,175] 0,59 [0,04; 1,29] 0,066 [0,01; 0,92] 2,01 [0,62; 3,17] 0,49 [0,061; 1,57] 0,95 0,43 <0,001 0,01 <0,001 0,01
>5 0,01 [0,01; 0,019] 0,01 [0,01; 0,049] 0,01 [0,01; 0,06] 0,83 0,86 0,73
<1 7,1 [6,4; 8,4] 7,1 [6,6; 9,5] 7,2 [6,3; 9,1] 0,65 0,7 0,94
НЬД1с, % 1-5 7,2 [6,4; 8,4] 7,5 [6,6; 8,6] 7,6 [6,85; 9,95] 0,45 0,44 0,16
>5 7,8 [7,0; 8,8] 8,1 [7,3; 9,2] 8,75 [7,7; 9,8] 0,33 0,26 0,04
<1 0,6 [0,39; 0,86] 0,71 [0,35; 0,92] 0,39 [1,14; 0,61] 0,54 0,005 0,002
СДИ, Ед/кг 1-5 0,56 [0,36; 0,82] 0,82 [0,65; 0,98] 0,71 [0,44; 0,93] 0,47 0,1 0,2
>5 0,91 [0,76; 1,1] 0,9 [0,65; 1,2] 0,92 [0,74; 1,14] 0,9 1,0 0,74
Примечания. БйБ ИМТ — БйБ индекса массы тела. СДИ — суточная доза инсулина. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха: Ме [01; 03]. Сравнение групп проводилось с использованием критерия Манна-Уитни. Уровень статистической значимости рассчитан с учетом поправки Бонферрони р=0,018. Полужирным выделены статистически значимые различия.
Статистически значимых различий в уровне НЬД1с между пациентами с нормальным и избыточным весом/ ожирением не получено (табл. 4). Суточная доза инсулина у пациентов с ожирением была ниже при любой длительности заболевания, однако значимые различия с пациентами без ожирения получены только при длительности СД1 менее 1 года (р<0,01) (см. табл. 4).
Иммунологические маркеры СД1.
В общей группе пациентов частота выявления только 1 вида специфических Ат составила 29,5%, 2 видов —
1 АТ 2 АТ 3 АТ 4 АТ 5 АТ
Рисунок 6. Частота выявления 1 и более видов специфических панкреатических аутоантител у детей с сахарным диабетом 1 типа с положительным титром аутоантител.
33,6%, 3 и более видов — 36,9% (рис. 6). У пациентов с повышенным титром только одного вида Ат наиболее часто выявлялись 7пТ8 (в 42,3%) и 1Д-2 (в 39%) (рис. 7).
При длительности СД1 менее 1 года статистически значимо чаще выявлялось повышение одного вида Ат, чем при большей длительности заболевания (р<0,05) (рис. 8). А частота выявления 3 и более видов Ат была статистически значимо выше при длительности СД1 более 1 года (р<0,05). Корреляционный анализ не выявил зависимости количества видов Ат от длительности СД1, возраста дебюта заболевания и БРБ ИМТ.
■ ZnT8 IA-2 GAD IAA ■ ICA
Рисунок 7. Частота выявления различных видов аутоантител у пациентов, серопозитивных только по одному виду аутоантител.
%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
<1 года
1 Ат
1-5 лет >5 лет
2 Ат I 3 Ат и более
Рисунок 8. Частота выявления 1 и более видов специфических панкреатических аутоантител у детей с сахарным диабетом 1 типа при разной
длительности заболевания.
в
о д
и
в х
ыл i £ зт аи
яа ио нт еу
ï га
в я ы в
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
79
75
Длительность диабета
<1 года
1-5 лет
> 5 лет
Рисунок 9. Частота выявления разных видов аутоантител при разной длительности сахарного диабета 1 типа у детей.
При анализе процента выявления различных видов Ат у детей при разной длительности заболевания (рис. 9) установлено, что при длительности СД1 менее 1 года чаще всего встречаются IA-2 и ZnT8. При длительности СД1 более 5 лет чаще всего обнаруживались ICA. В наименьшем проценте случаев обнаруживали IAA при любой длительности СД1. Частота выявления IA-2, ZnT8 снижалась с увеличением длительности заболевания (p<0,05 и p<0,01 соответственно), в то время как частота выявления ICA увеличивалась (p<0,01). Распространенность IAA и GAD значимо не отличалась при разной длительности СД1.
В нашем исследовании установлено, что IAA на первом году заболевания выявляются с сопоставимой частотой (30-40%) в группах с разным возрастом дебюта СД1 (рис. 10), а при длительности заболевания более 1 года статистически значимо чаще обнаруживались у детей с манифестацией СД1 ранее 7 лет (p<0,01). IA-2 статистически значимо реже определялись при любой длительности заболевания у детей с диагностикой СД1 до 7 лет (p<0,05). Частота выявления ICA увеличивалась с увеличением длительности СД1 при любом возрасте диагностики (p<0,05).
Ассоциации между видом, титром Ат и уровнем С-пептида, длительностью СД1, возрастом манифестации заболевания и SDS ИМТ не выявлено.
ОБСУЖДЕНИЕ
В классическом понимании СД1 характеризуется антитело-ассоциированным разрушением р-клеток, приводящим к абсолютной недостаточности инсулина. Однако у большого числа пациентов С-пептид может определяться спустя долгое время после постановки диагноза. В нашем исследовании, проанализировавшем данные 703 детей с СД1, у 48,7% пациентов уровень С-пептида натощак был выше 0,2 нг/мл при длительности СД1 от 1 года до 5 лет, а при длительности более 5 лет — у 17,1%. Частота выявления остаточной и сохранной секреции С-пептида зависит от возраста диагностики СД1. В нашем исследовании в группе детей с возрастом диагностики СД1 менее 7 лет у большинства пациентов через 1 год от начала заболевания уровень С-пептида натощак был крайне низким. В то время как у детей с манифестацией заболевания в возрасте старше 12 лет при длительности СД1 от 1 года до 5 лет зачастую
IAA
IA-2
<7лeт 7-12лeт
Длитeльность диaбeтa ■ <1 года 1-5 лeт ■ > 5 лeт
>12лeт
<7лeт 7-12лeт
Длитeльность диaбeтa ■ <1 года 1-5 лeт ■ > 5 лeт
>12 лeт
я и 1GG
н e SG
^ У m <с 6G
S и 4G
в 2G
% G
GAD
1GG
ZnTS
Í 'SG 75 66 74 75 75 75 67
•тали и. in in
н
e л
m c в
1GG SG 6G 4G 2G G
<7лeт 7-12лeт >12лeт
Длитeльность диaбeтa
■ <1 года 1-5 лeт ■ > 5 лeт
<7лeт 7-12лeт >12лeт
Длитeльность диaбeтa
■ <1 года 1-5 лeт ■ > 5 лeт
н
e ^ <
ы
в 2G
1GG SG 6G 4G
Д
G
ICA
1GG
76 75 72 S4
ill li Iii
<7лeт 7-12лeт >12лeт
Длитeльность диaбeтa ■ <1 года 1-5 лeт ■ > 5 лeт
Рисунок 10. Распространенность панкреатических аутоантител у детей с разной длительностью СД1 в зависимости от возраста манифестации заболевания: А — аутоантитела к инсулину (IAA), Б — аутоантитела к тирозинфосфатазе (IA-2), В — аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD), Г — аутоантитела к транспортеру цинка 8 (ZnT8), Д — аутоантитела к островковым клеткам (ICA).
определяется не только остаточная, но и сохранная секреция С-пептида (более 0,6 нг/мл).
Полученные данные согласуются с результатами других исследований. По данным A.K. Davis и соавт., у пациентов с СД1, возникшим в детском возрасте, определяемый уровень С-пептида не натощак (более 0,051 нг/мл) через 3-5 лет после постановки диагноза наблюдался в 46%, у 6% пациентов при длительности СД1 более 40 лет [12]. Вероятность выявления определяемого уровня С-пептида повышалась на 6% с каждым увеличением возраста диагностики СД1 на 1 год в случае сопоставимой длительности заболевания.
Частота остаточной секреции С-пептида при большой длительности СД1 (более 50 лет) проанализирована также среди пациентов с СД, награжденных медалью Джослина: у 64,4% пациентов выявлен остаточный уровень С-пептида не натощак (0,09-0,6 нг/мл), у 2,6% — сохранный уровень (более 0,6 нг/мл) [15]. Стоит отметить, что СД1 в данной когорте пациентов был диагностирован в детском возрасте (возраст диагностики СД1 11 ±6,5 года).
В нашей работе у пациентов с ожирением значимо чаще определялся сохранный уровень С-пептида в пер-
вые 5 лет после постановки диагноза СД1, что было продемонстрировано и другими исследователями [11, 16]. При длительности заболевания менее 1 года это приводило к значимо более низкой потребности в инсулине. Несмотря на медленное истощение секреторной функции р-клеток у пациентов с ожирением, значимых различий в уровне HbA1c у пациентов с нормальным и избыточным весом не получено. Сохранная секреция уровня С-пептида у детей с СД1 и ожирением может быть причиной ошибочной диагностики у них СД 2 типа.
В работе J.W. Hwang и соавт. проанализированы факторы, ассоциированные c сохранным уровнем С-пептида натощак (более 0,6 нг/мл) у 34 детей в течение 3 лет наблюдения. Выявлена положительная корреляция между уровнем С-пептида и возрастом диагностики СД1 и ИМТ. Ассоциации с выраженностью кетоацидоза в дебюте заболевания, наличием Ат и уровнем HbA1c не наблюдалось [13]. Полученные данные согласуются с результатами The Diabetes Control and Complications Trial [7].
Вопрос о том, ускоряют ли наличие ожирения и сопутствующая ему инсулинорезистентность прогрессиро-вание дефицита инсулина или время начала СД1, до сих пор остается спорным. Нами не выявлено ассоциации
А
Б
В
Г
между SDS ИМТ и возрастом начала СД1, как и в исследованиях ряда других авторов [11, 16]. Однако есть исследования, в которых показана роль ожирения у детей в более раннем развитии СД1 [17, 18].
Полученные нами данные об уровне С-пептида при разной длительности СД1 свидетельствуют о том, что выявление остаточной и даже сохранной секреции С-пептида при СД без анализа других показателей (уровня панкреатических Ат, остроты манифестации, длительности заболевания, наследственной отягощенности, результатов молекулярно-генетического исследования в ряде случаев) не может исключать СД1 при проведении дифференциальной диагностики.
По литературным данным, положительный титр одного и более видов Ат выявляется у 65-90% детей при длительности СД1 5-10 лет и у 50% пациентов при длительности заболевания более 10 лет [14, 19, 20]. Среди пациентов с СД, награжденных медалью Джослина, у 29,5% определялись положительные титры IA-2 или GAD [15]. В нашей работе пациенты с отрицательным титром Ат заведомо не включались в исследование.
В результате анализа данных установлено, что наиболее часто выявляемыми Ат у детей в дебюте заболевания являются Ат IA-2 и ZnT8, что соотносится с результатами, полученными другими авторами [14, 21]. По данным E. Niechciat и соавт. была выявлена положительная корреляция между титром Ат ZnT8 и тяжестью кетоацидоза у детей с СД1 [21]. В этой работе у взрослых пациентов, серопозитивных только по одному виду Ат, наиболее часто выявлялись Ат GAD. В нашем исследовании у детей с повышенным титром только одного вида Ат наиболее часто выявлялись IA-2 и ZnT8.
Нами не выявлено ассоциаций между количеством видов Ат, их титром и уровнем С-пептида, HbA1c, наличием избыточного веса и ожирения. Полученные данные согласуются с результатами предшествующих исследований [22]. Только в исследовании B. Glowinska-Olszewska у детей с СД1 и избыточным весом распространенность ZnT8 была значимо выше по сравнению с детьми с нормальным весом [14]. Экспериментальные работы на животных моделях показали, что снижение экспрессии транспортера цинка ZnT8 в р-клетках не ассоциировано с ожирением, тогда как снижение экспрессии в других тканях организма ассоциировано с инсулинорезистентностью и набором веса [23].
Важными данными нашего исследования являются большая выборка пациентов и проведение исследования С-пептида и Ат централизованно, в одной лаборатории. Ограничением данной работы является поперечный дизайн исследования с отсутствием данных о динамике изменений исследованных показателей в одной когорте пациентов. Исключение из исследования пациентов с отрицательным титром Ат, с одной стороны, позволило снизить риск попадания в выборку пациентов с неиммунными формами инсулинозависимого диабета, с другой — повысить процент выявления пациентов с остаточной и сохранной секрецией С-пептида.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Уровень С-пептида у детей с СД1 в первые 5 лет от начала заболевания значимо выше при более старшем возрасте диагностики СД и наличии ожирения. Частота выявления 1Д-2, 7пТ8 снижается с увеличением длительности заболевания, в то время как частота выявления 1СД увеличивается. Не выявлено ассоциации между уровнем С-пептида и видом, количеством и титром Ат.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках исполнения государственного задания № АААА-А20-120011790173-6.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Романенкова Е.М. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Еремина И.А. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание и редактирование текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Лаптев Д.Н. — концепция и дизайн исследования, набор материала, написание и редактирование текста, получение, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных; Титович Е.В. — набор материала, редактирование текста; Сечко Е.А. — набор материала, редактирование текста; Петеркова В.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; Безлепкина О.Б. — редактирование текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Ludvigsson J, Carlsson A, Forsander G, et al. C-peptide in the classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2012;13:45-50.
2. Marren SM, Hammersley S, McDonald TJ, et al.; TIGI consortium. Persistent C-peptide is associated with reduced hypoglycaemia
but not HbAlc in adults with longstanding type 1 diabetes: evidence for lack of intensive treatment in UK clinical practice? Diabet Med 2019;36:1092-1099.
3. Jeyam A, Colhoun H, McGurnaghan S, et al. Clinical Impact
of Residual C-Peptide Secretion in Type 1 Diabetes on Glycemia and Microvascular Complications. Diabetes Care 2021;44(2):390-398. doi: https://doi.org/10.2337/dc20-0567.
4. Panero F, Novelli G, Zucco C, et al. Fasting plasma C-peptide and micro- and macrovascular complications in a large clinic-based cohort of type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2009;32(2):301-305.
5. Babaya N, Noso S, Hiromine Y, el al. Relationship of continuous glucose monitoring-related metrics with HbAlc and residual p-cell function in Japanese patients with type 1 diabetes. Sci Rep. 2021;11(1):4006. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-83599-x.
6. Flatt AJS, Greenbaum CJ, Shaw JAM, Rickels MR. Pancreatic islet reserve in type 1 diabetes. Ann N YAcadSci. 2021;1495(1):40-54. doi: https://doi.org/10.1111/nyas.14572
7. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive therapy on residual beta-cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial. A randomized, controlled trial. The Ann Intern Med. 1998;128:517-523.
8. Besser RE. Determination of C-peptide in children: when is it useful? Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(4):494-502.
9. Merger SR, Kerner W, Stadler M, et al. DPV Initiative; German 16. BMBF Competence Network Diabetes mellitus. Prevalence
and comorbidities of double diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2016;119:48-56. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.06.003. 17.
10. Еремина И.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., и др. Клинический полиморфизм сахарного диабета 2 типа у детей — первое исследование в России // Проблемы эндокринологии. — 2015. —
Т. 61. — №6. — С. 10-16. [Eremina IA, Kuraeva TL, Zilberman LI, et al. 18.
Clinical polymorphism of type 2 diabetes in children — the first study in Russia. Problems of Endocrinology. 2015;61(6):10-16. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl201561610-16
11. Yu HW, Lee YJ, Cho WI, et al. Preserved C-peptide levels 19. in overweight or obese compared with underweight
children upon diagnosis of type 1 diabetes mellitus. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2015;20(2):92-7.
doi: https://doi.org/10.6065/apem.2015.20.2.92. 20.
12. Davis AK, DuBose SN, Haller MJ, et al. Prevalence of detectable C-Peptide according to age at diagnosis and duration of type 1 diabetes. Diabetes Care. 2015;38:476-481.
13. Hwang JW, Kim MS, Lee DY. Factors Associated with C-peptide 21. Levels after Diagnosis in Children with Type 1 Diabetes
Mellitus. Chonnam medical journal. 2017;53(3):216-222. doi: https://doi.org/10.4068/cmj.2017.533.216.
14. Gtowinska-Olszewska B, Michalak J, Luczynski W, et al. Organ-specific 22. autoimmunity in relation to clinical characteristics in children
with long-lasting type 1 diabetes. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29(6):40-54. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0190.
15. Keenan HA, Sun JK, Levine J, et al. Residual insulin production and 23. pancreatic ß-cell turnover after 50 years of diabetes: Joslin Medalist
Study. Diabetes. 2010;59:2846-2853.
Cedillo M, Libman IM, Arena VC, et al. Obesity, islet cell autoimmunity, and cardiovascular risk factors in youth at onset of type 1 autoimmune diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:82-86. Knerr I, Wolf J, Reinehr T, et al. The 'accelerator hypothesis': relationship between weight, height, body mass index and age at diagnosis in a large cohort of 9,248 German and Austrian children with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2005;48:2501-2504. Dabelea D, D'Agostino RB, Mayer-Davis EJ, et al. Testing the accelerator hypothesis: body size, beta-cell function, and age at onset of type 1 (autoimmune) diabetes. Diabetes Care. 2006;29:290-294.
Decochez K, Tits J, Coolens JL, et al. High frequency of persisting or increasing islet-specific autoantibody levels after diagnosis of type 1 diabetes presenting before 40 years of age. The Belgian Diabetes Registry. Diabetes Care. 2000;23:838-844.
Wilmot-Roussel H, Levy DJ, Carette C, et al. Factors associated with the presence of glutamic acid decarboxylase and islet antigen-2 autoantibodies in patients with long-standing type 1 diabetes. Diabetes Metab. 2013;39:244-9.
Niechciat E, Rogowicz-Frontczak A, Pitacinski S, et al. Autoantibodies against zinc transporter 8 are related to age and metabolic state in patients with newly diagnosed autoimmune diabetes. Acta Diabetol. 2018;55(3):287-294. doi: https://doi.org/10.1007/s00592-017-1091-x. Taler I, Phillip M, Lebenthal Y, et al. Growth and metabolic control in patients with type 1 diabetes and celiac disease: a longitudinal observational case-control study. Pediatr Diabetes. 2012;13(8):597-606. doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-5448.2012.00878.x. Hardy AB, Wijesekara N, Genkin I, et al. Effects of high-fat diet feeding on Znt8-null mice: differences between beta-cell and global knockout of Znt8. Am J Physiol Endocrinol Metab 2012;302:E1084-96.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Романенкова Елизавета Михайловна [Elizaveta M. Romanenkova, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0123-8857; Researcher ID: AAB-7186-2021; eLibrary SPIN: 6190-0118; e-mail: romanenkovae@list.ru
Еремина Ирина Александровна, к.м.н. [Irina A. Eremina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7021-1151; Researcher ID: S-3979-2016; Scopus Author ID: 6701334405; eLibrary SPIN: 9411-4710; e-mail: ieremina58@gmail.com Титович Елена Витальевна, к.м.н. [Elena V. Titovich, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7821-3979; Researcher ID: AA0-2567-2020; Scopus Author ID: 6507024916; eLibrary SPIN: 7994-0797; e-mail: lenatitovich@mail.ru Сечко Елена Александровна, к.м.н. [Elena A. Sechko, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8181-5572; Researcher ID: S-4114-2016; Scopus Author ID: 55880018700; eLibrary SPIN: 4608-5650; e-mail: elena.sechko@bk.ru Никанкина Лариса Вячеславовна, к.м.н. [Larisa V. Nikankina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-3485-6983; eLibrary SPIN: 4679-9356; e-mail: lnikankina@mail.ru
Петеркова Валентина Александровна, д.м.н., профессор, академик РАН [Valentina A. Peterkova, MD, PhD, Professor, Academician of Russian Academy of Sciences]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5507-4627; e-library SPIN: 4009-2463; e-mail: peterkovava@hotmail.com
Безлепкина Ольга Борисовна, д.м.н. [Olga B. Bezlepkina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9621-5732; Researcher ID: B-6627-2017; Scopus Author ID: 6507632848; eLibrary SPIN: 3884-0945; e-mail: olgabezlepkina@mail.ru Лаптев Дмитрий Никитич, д.м.н. [Dmitry N. Laptev, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4316-8546; Researcher ID: O-1826-2013; Scopus Author ID: 24341083800; e-library SPIN: 2419-4019; e-mail: laptevdn@ya.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Романенкова Е.М., Еремина И.А., Титович Е.В., Сечко Е.А., Никанкина Л.В., Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Лаптев Д.Н. Уровень С-пептида и распространенность панкреатических аутоантител у детей с сахарным диабетом 1 типа при разной длительности заболевания // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №2. — С. 155-165. doi: https://doi.org/10.14341/DM12843
TO CITE THIS ARTICLE:
Romanenkova EM, Eremina IA, Titovich EV, Sechko EA, Nikanki na LV, Peterkova VA, Bezlepkina OB, Laptev DN. C-peptide levels and the prevalence of islets autoantibodies in children with type 1 diabetes mellitus with different duration of the disease. Diabetes Mellitus. 2022;25(2):155-165. doi: https://doi.org/10.14341/DM12843
