CC BY
11
УРОВЕНЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ТКАНЕВЫХ ИНГИБИТОРОВ КАК НЕИНВАЗИВНЫЙ МАРКЕР ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ
Ливзан М.А., Лаптева И.В, Кролевец Т.С. ОмГМУ
ASSESSMENT OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND THEIR TISSUE INHIBITORS
FOR NON-INVASIVE DIAGNOSIS OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH NONALCOHOLIC FATTY
LIVER DISEASE
Livzan M.A., Lapteva I.V., Krolevets T.S.
State Educational Institution of Higher Vocational Education "Omsk State Medical University"
Ливзан Мария Анатольевна — д.м.н., проф., заведующая кафедрой факультетской терапии с курсом профессиональ- Ливзан Мария Анатольевна
ных болезней ОмГМУ, проректор по НИР. Livzan Maria A.
mlivzan@yandex.ru
Лаптева Ирина Владимировна — аспирант кафедры факультетской терапии ОмГМУ.
Кролевец Татьяна Сергеевна — аспирант кафедры факультетской терапии ОмГМУ.
Livzan Maria — PhD, department of therapy with the course of occupational (professional) diseases.
Lapteva Irina — assistant of department of therapy with the course of occupational (professional) diseases.
Krolevets Tatyana — post-graduate of department of therapy with the course of occupational (professional) disease.
Резюме
Цель исследования: оценить диагностическую значимость ММР-9, ТИМР-1 и 2 в качестве неинвазивных маркеров фиброза печени при НАЖБП для повышения эффективности курации пациентов с данной патологией. Материалы и методы. Обследовано 99 пациентов с НАЖБП и различной стадией фиброза, 83 мужчины, 16 женщин, медиана возраста 45 (40-55) лет. Выполнена оценка факторов риска развития фиброза печени при НАЖБП, антропометрических показателей, биохимического анализа крови, УЗИ абдоминального, уровней ММР-9, ТИМР-1 и 2, эластометрии печени. В зависимости от стадии фиброза (0-4) обследованные лица были разделены на 5 групп: п = 27, п = 22, п = 23, п = 14, п = 13, соответственно. Результаты. По результатам опроса, сбора анамнеза заболевания, физикального осмотра с подсчетом ИМТ и подсчетом соотношения объема талии к бедрам (ОТ/ОБ) достоверных различий между группами найдено не было. Большинство обследованных лиц (64,6%) страдали абдоминальным ожирением (ИМТ — 31,5 (29,1-33,9), ОТ/ОБ — 1,02 (1,01-1,05). Ожирение и характер распределения жировой ткани (ИМТ, ОТ/ОБ) имели значимые положительные связи умеренной силы (ге = (0,257), р < 0,04, ге = (0,301), р < 0,02, соответственно) со стадией фиброза печени. В группах были выявлены значимые различия по уровню глюкозы, общего билирубина (р < 0,04, р < 0,03, соответственно). На момент обследования 57,5% пациентов имели НАЖБП в стадии стеатоза, остальные — стеатогепатита. Достоверных различий по уровню функциональных проб печени в исследуемых группах найдено не было. По результатам оценки неинвазивных маркеров фиброза достоверные различия были найдены по уровню ТИМР-2 (р < 0,04). ТИМР-2 имел достоверную положительную корреляционную связь умеренной силы с выраженностью фиброзных изменений в печеночной ткани (ге = (0,349), р < 0,004). Заключение. ТИМР-2 может рассматриваться в качестве потенциального неинвазивного маркера для диагностики фиброза печени у лиц с НАЖБП.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, фиброз, неинвазивная диагностика, матриксные метал-лопротеиназы, тканевые ингибиторы металлопротеиназ.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 131 (7): 25-31
Summary
Objective: To evaluate the diagnostic value of MMP-9, TIMP-1 and 2 as non-invasive markers of liver fibrosis in the NAFLD to improve the management of patients with this pathology. Materials and methods. We examined 99 patients with NAFLD and different stages of fibrosis, 83 men, 16 women, median age 45 (range 40-55) years. We assessed of risk factors for liver fibrosis in the NAFLD, anthropometric indicators, biochemical analysis of blood, abdominal ultrasonic studies, the levels of MMP-9, TIMP-1 and 2. Depending on the stage of fibrosis (0-4), established as a result of liver elastometry (Fibroscan), patients were divided into 5 groups: n = 27, n = 22, n = 23, n = 14, n = 13, respectively. Results. Between the groups in medical history, physical examination, calculation of BMI and the ratio of waist to hip volume (W/H) no significant differences were found. 64,6% of patients had abdominal obesity (BMI — 31,5 (29,1-33,9), W/H — 1,02 (1,01-1,05). Obesity and abdominal obesity (BMI, W/H) had a significant positive relationship of moderate streight (rs = (0,257), p < 0,04, rs = (0,301), p < 0,02, respectively), with the stage of liver fibrosis. The groups were significant differences in the level of glucose, total bilirubin (p < 0,04, p < 0,03, respectively). At the time of the examination, 57,5% of patients had steatosis, other patients had steatohepatitis. No significant differences in the level of liver function tests (ALT, AST) in the study
groups were found. Significant differences were found in level of TIMP-2 (p < 0,04). TIMP-2 had a significant positive correlation with the severity of fibrosis in the hepatic tissue (rs = (0,349), p < 0,004). Conclusion. TIMP-2 may be considered as a potential non-invasive marker for the diagnosis of liver fibrosis in patients with NAFLD.
Keywords: nonalcoholic fatty liver disease, fibrosis, non-invasive diagnostic, matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 131 (7): 25-31
Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает одно из лидирующих позиций среди диффузных заболеваний печени и становится все более распространенным во всем мире. [1]. Доля пациентов с НАЖБП составляет от 6,3% до 33% с медианой 20% в общей популяции. НАЖБП по клиническим и гистологическим изменениям классифицируется на стадии (стеатоз, стеатогепатит, фиброз, цирроз), которые по мере течения заболевания последовательно сменяют друг друга. По данным российского эпидемиологического исследования-наблюдения DIREG Ь 01903 распространенность НАЖБП среди взрослого населения РФ составила 27%, в том числе 80,3% случаев приходилось на стеатоз печени, 16,8% — на неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и 2,9% — на цирроз печени [2]. Известно, что НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением и избытком массы тела, инсулинорезистентностью, дислипидемией, сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа), заболеваемость которыми достигла масштабов эпидемии [3, 4, 5]. Более того, было установлено, что у больных с НАЖБП более высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ. Так, смертность от ССЗ в сравнении со смертностью от заболеваний печени в популяции составляет 7,5% и 0,2%, соответственно, а у лиц со стеатозом и НАСГ эти показатели возрастают в 4 и более раз, при этом уровень смертности от ССЗ в группе НАСГ преобладает над смертностью от заболеваний печени и составляет 36% против 6,8%, соответственно [1, 6]. Особую актуальность изучение НАЖБП приобретает в связи с тем, что как доказано, у четверти (27%) пациентов в течение 9 лет развивается фиброз, у каждого пятого (19%) — цирроз различной степени выраженности [7]. При более длительном наблюдении прогрессирование фиброза выявляется у 50% больных НАЖБП [8], причем часто этот процесс протекает без клинических манифестаций [9, 10]. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ. НАЖБП выходит на первое место среди причин пересадки печени во всем мире [11].
В связи с этим особую актуальность приобретает разработка прогностических критериев фиброза печени у пациентов с НАЖБП, что позволило бы профилактировать случаи прогрессирующего течения заболевания и связанную с этим инвалидность и смертность.
«Золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени. Морфологическое исследование позволяет определить степень активности НАСГ и стадию фиброза печени [12, 13, 14]. Однако в связи с инвазивностью, с достаточно большой погрешностью гистологического исследования, связанной с «ошибками попадания» иглы при пункционной биопсии печени, различием в интерпретации результатов, квалификацией врача-исследователя, в настоящее время уделяют большое внимание неинвазивным методам диагностики фиброза. Так, эластогра-фия — метод диагностики, определяющий плотность (фиброз) печени с помощью упругих волн. Но следует помнить, что информативность данного метода снижается при индексе массы тела (ИМТ) более 30, то есть при ожирении, а также он не позволяет дифференцировать стеатоз и сте-атогепатит. Особое значение приобретают биопрогностические лабораторные тесты с использованием прямых и непрямых маркеров фиброза печени. Для клинической практики предложены разные расчетные прогностические индексы оценки тяжести фиброза печени: APRI, ELF, NAFLD Fibrosis Score, FIB-4, FibroFast, FibroIndex, FibroMeter, FPI, Forns, GUCI, Hepascore, HALT-C, MDA, PGA, PGAA, однако чувствительность и специфичность каждого из них различна и в настоящий момент до конца не установлена [15]. В частности, сведения о роли ММР-9 и TIMP-1 и 2, как прямых маркеров, в патогенезе, диагностике и прогнозировании фиброза печени при НАЖБП малочисленны и неоднозначны [16, 17].
Целью нашего исследования стала оценка диагностической значимости ММР-9, ТИМР-1 и 2 в качестве неинвазивных маркеров фиброза печени при НАЖБП для повышения эффективности курации пациентов с данной патологией.
Материалы и методы
В соответствии с поставленной целью нами было проведено открытое когортное исследование методом поперечного среза. Было обследовано 99 пациентов с НАЖБП. Данная выборка была сформирована на амбулаторном этапе из лиц, проходивших
диспансеризацию взрослого населения в различных поликлинических учреждениях города Омска.
Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 65 лет, наличие НАЖБП с различной степенью фиброза, подписанное информированное
согласие. Критериями исключения — подозрение на алкогольную или наркотическую зависимость, лекарственное, вирусное, аутоиммунное поражение печени, болезни накопления, цирроз печени, онкологические заболевания, тяжелые заболевания (некорригированная артериальная гипертензия (АГ), СД 2 типа в стадии декомпенсации, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Ш-1У функционального класса, перенесенные инфаркты, инсульты), беременность, период лактации и низкая комплаентность.
Всем, включенным в исследование, осуществлялся сбор жалоб, анамнеза жизни с подробным расспросом об образе жизни, лекарственном анамнезе, о наличии заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом (МС). Проводились обследования, включавшие общеклинические (антропометрия с подсчетом ИМТ, измерения объема талии (ОТ) и бедер (ОБ) и подсчетом отношения ОТ к ОБ (ОТ/ОБ), осмотр кожного покрова, исследование органов брюшной полости), лабораторные (общие анализы крови и мочи, определение глюкозы плазмы крови натощак, уровня общего белка, билирубина, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТ, общего холестерина и его фракций) и инструментальные (УЗИ абдоминальное) методы. Для неинва-зивной оценки степени фиброза определялись уровни матриксных металлопротеиназ (ММП-9),
а также их ингибиторы (ТИМП-1, ТИМП-2). Всем, включенным в исследование, проводилась эла-стометрия печени для оценки степени фиброза по шкале Metavir на базе БУЗОО ГК ИБ № 1 г. Омска.
Обработка результатов исследования и графический анализ данных проводились на персональном компьютере при помощи программ Microsoft Excel, STATISTICA 6.1 (русифицированная версия) и на основании рекомендаций ведущих авторов в области статистической обработки данных [14, 15, 16]. В виду того, что распределение показателей в группах было отличным от нормального, данные представлены в виде медианы (межквартильный размах). Сравнение выборок проводили при помощи непараметрических критериев: критерий Краскела-Уоллиса (Н) для количественных данных и таблиц сопряженности (критерий Х2). Взаимосвязи между показателями оценивались при помощи корреляционного анализа Спирмена (rs). Сила связи между признаками при значениях коэффициентов корреляции от 0,0 до -0,25 и до +0,25 оценивалась как отсутствие или слабая; от 0,26 до 0,5 (от -0,26 до -0,5) — как умеренная; от 0,51 до 0,75 (от -0,5 до -0,75) — как средняя; более 0,75 (-0,75) — как сильная. На всех этапах статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при значениях р меньше 0,05.
Результаты и их обсуждение
Исследуемая когорта пациентов с НАЖБП была представлена лицами женского (п = 16) и преимущественно мужского пола среднего возраста (медиана возраста составила 45 лет, верхний и нижний квартили 40 и 55 лет, соответственно). Среди них на момент обследования НАЖБП в стадии стеатоза была обнаружена у 57,6% пациентов, стеатогепати-та — у 42,4%, соответственно.
В соответствии с поставленной целью по результатам измерения степени фиброза на основании эластометрии пациенты были разделены на следующие группы: группа 1 — пациенты со степенью фиброза 0 (п = 27), группа 2 — со степенью 1 (п = 22), группа 3 — со степенью 2 (п = 23), группа 4 — со степенью 3 (п = 14) и группа 5 — со степенью 4 (п = 13).
Известно, что патогномоничных клинических признаков НАЖБП не установлено. Нами при активном расспросе было выяснено, что половина пациентов имела бессимптомное течение заболевания (43,4%) и предъявляла жалобы со стороны верхних отделов пищеварительного тракта (изжога, эпигастральное жжение, боли в эпигастральной области и др.). Остальные пациенты предъявляли жалобы, типичные для заболеваний гепато-били-арного тракта. Жалобы на боль в правом подреберье предъявляли 34,4% пациента, дискомфорт в этой же области — 29,3%, горечь во рту — 39,4%. 14,1% обследуемых предъявляли общесоматические жалобы: общую слабость — 29,3%, утомляемость — 28,3%. При анализе различий по частоте и интенсивности симптомов в исследуемых группах достоверно значимых различий обнаружено не было.
При анализе заболеваний и состояний, рассматриваемых в рамках МС и признанные факторами риска и прогрессирования НАЖБП (ожирение и избыточная масса тела, АГ, нарушенная толерантность к глюкозе или СД 2 типа, гипер- и дислипи-демия и др.) различий между группами выявлено не было.
Группы по результатам осмотра статистически не различались по возрасту, уровню систолического и диастолического артериального давления, росту, весу, ИМТ, объему талии и бедер (ОТ и ОБ, соответственно). Большинство обследованных лиц были больны ожирением (медиана ИМТ составила 31,5 кг/м2, верхний и нижний квартили 29,1 кг/м2, 33,9 кг/м2, соответственно). При этом 43,4% имели ожирение 1 степени, ожирение 2 и 3 степени имели 15,2% и 4,04%, соответственно. 35,4% лиц имели избыточную массу тела.
Определены генетические и негенетические факторы прогрессирования фиброза печени при НАЖБП. Среди генетически обусловленных выделены ген гемохроматоза (НЕЕ), ангиотензино-ген (angiotensinogen) и трансформирующий фактор роста — р1 (ТОЕ-р1). Такие же факторы, как ожирение, СД 2 типа и гипертриглицеридемия рассматриваются в качестве негенетических [18]. В связи с этим, несмотря на отсутствие различий в группах по данных факторам, дополнительно нами был проведен анализ взаимосвязей степени фиброза печени и АГ, СД 2 типа, степени ожирения по уровню ИМТ, уровнем общего холестерина и триглицеридов в крови. Достоверно значимая положительная корреляционная связь была найдена
только с уровнем ИМТ (rs = (0,257), p < 0,04), что говорит о возрастании степени фиброза у пациентов с НАЖБП по мере увеличения массы тела.
По результатам измерения ОТ и ОБ и подсчета показателя ОТ/ОБ все обследуемые относились к абдоминальному типу ожирения (медиана ОТ/ОБ составила 1,02, верхний и нижний квартили 1,01, 1,05, соответственно). Многочисленные наблюдения свидетельствуют о связи НАЖБП, МС и висцерального ожирения. Патологическое ожирение в 95-100% случаев сочетается с развитием гепатоза и в 20-47% — НАСГ [19, 20]. Около 25% больных с НАЖБП могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные и инструментальные доказательства изменения в печени по типу жирового гепатоза [13]. В одном из исследований сообщалось, что среди пациентов НАЖБП, не страдающих СД, 22% были худыми, 64% — не соответствовали минимальным критериям МС, у 12% не было выявлено ни одного критерия МС. Корейские ученые Chang Y., S. Ryu, E. Sung et al. показали, что стеатоз печени развивается у больных при повышении массы тела, не сопровождающемся повышением ИМТ [21].
Несомненно, ИМТ является простым, легко воспроизводимым, надежным скрининговым критерием для оценки нормального, избыточного веса тела и ожирения. В то же время, исследования последних лет показывают, что ИМТ не является достаточным критерием для прогнозирования развития и течения всех заболеваний, ассоциированных с ожирением и избытком массы тела. Так, на 23-м ежегодном научном конгрессе в 2014 г. Американская ассоциация эндокринологов рассмотрела новый алгоритм диагностики ожирения, который включает в себя два компонента: а) оценку ИМТ с коррекцией на этнические особенности для выявления лиц с повышенным количеством жировой ткани и б) наличие и тяжесть осложнений, связанных с ожирением. Таким образом, сегодня отмечается переход от оценки ожирения на основе ИМТ («ИМТ-ориентированный подход») к оценке ожирения на основе наличия или отсутствия связанных с ожирением заболеваний или болезненных состояний («подход, ориентированный на осложнения»). К этим заболеваниям в том числе была отнесена НАЖБП, а к ее осложненным формам — жировой гепатоз в сочетании с фиброзом и/или положительными воспалительными тестами [22].
При проведении нами корреляционного анализа между степенью фиброза и характером распределения жировой ткани (ОТ, ОТ/ОБ) нами были выявлены достоверно значимые положительные взаимосвязи умеренной силы (rs = (0,304), p < 0,02 и rs = (0,301), p < 0,02, соответственно), что подтверждает значимость оценки степени фиброза при НАЖБП у пациентов групп риска, а именно у лиц, страдающих абдоминальным ожирением.
По результатам физикального осмотра у 21,2% пациентов клинически значимых изменений выявлено не было. Более половины (64,6%) отмечали при осмотре болезненность при пальпации нижнего края печени, увеличение ее размеров отмечалось в 46,5% случаев. При этом у пациентов с НАЖБП
и степенью фиброза 1 данные изменения выявлялись статистически достоверно чаще, чем в группе с более высокой степенью фиброза. Высокая распространенность симптома боли в правом подреберье при осмотре у данной категории пациентов может быть обусловлена сопутствующей желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Тесная анатомофун-кциональная связь билиарной системы печени с органами гастродуоденальной зоны способствует формированию и прогрессированию патологических изменений в этих органах [23]. При НАЖБП чаще латентное, реже клинически манифестное изменение функций гепатоцитов приводит к формированию неполноценных желчных мицелл с повышенным уровнем холестерина и сниженным содержанием фосфолипидов и желчных кислот, что усиливает литогенность желчи и способствует развитию ЖКБ, которая занимает 3-е место по частоте после сердечно-сосудистых заболеваний и диабета и, возможно, вторична на фоне метаболических нарушений.
Результаты лабораторных методов исследования по группам представлены в таблице 1. В группах были выявлены достоверно значимые различия по уровню глюкозы, общего билирубина. Отмечена высокая частота выявления у этих больных нарушения толерантности к глюкозе (20%) и сахарного диабета 2-го типа (40%), в связи с чем НАЖБП рассматривают как предвестник расстройств углеводного обмена [2, 67, 70]. Печень при МС не только занимает важное место в патогенезе инсулиноре-зистентности, гипергликемии и дислипидемии, но и выступает в роли органа-мишени [24]. В ряде исследований предложено рассматривать НАЖБП как компонент МС [23, 25, 26]. Однако среди официальных критериев последнего нет прямых указаний на НАЖБП [27, 28, 29].
Интересно, что по результатам измерения в крови маркеров цитолитического и холестатического синдромов различий в группах выявлено не было, однако у всех регистрировались высокие показатели АЛТ (0,45 (0,33-0,76) моль/л) и соотношение АЛТ и АСТ (АЛТ/АСТ) было более 1 (1,8 (1,4-2,2)), что также рассматривается в качестве предиктора развития фиброза печени при НАЖБП, так как косвенно характеризует интенсивность воспалительного процесса в печеночной ткани. Однако повышенный уровень сывороточных трансаминаз при анализе литературных данных выявляется лишь у 20-21% пациентов с НАЖБП, и их нормальные показатели не исключают вероятность существования некротически-воспалительных изменений и фиброза печени [30]. В связи с этим представлялось интересным изучение неинвазив-ных биомаркеров фиброза печени.
Результаты проведенных подсчетов представлены в таблице 2. Достоверно значимые различия были выявлены только по уровню ТИМР 2. При этом увеличение значения данного показателя было отмечено при увеличении степени фиброза, что наглядно продемонстрировано на рисунке 1. ТИМР 2 также имел с высокой степенью достоверности положительную корреляционную связь умеренной силы с выраженностью фиброзных изменений в печеночной ткани (ге = (0,349), р < 0,004).
Таблица 1
Результаты и сравнение данных лабораторных методов исследования в группах сравнения (1-5). Сравнение методом Краскела-Уоллиса (Н)
Показатель Группа 1 (п = 27) Группа 2 (п = 22) Группа 3 (п = 23) Группа 4 (п = 14) Группа 5 (п = 13) Н
Р50 Р25 Р75 Р50 Р25 Р75 Р50 Р25 Р75 Р50 Р25 Р75 Р50 Р25 Р75 Р
Глюкоза, ммоль/л 5,10 4,70 6,70 5,30 4,80 6,20 6,00 5,20 6,57 4,30 4,20 4,55 5,10 4,10 6,00 9,874 0,04
АЛТ, ммоль/л 0,39 0,29 0,53 0,51 0,36 0,79 0,60 0,36 0,89 0,84 0,53 1,40 1,53 1,28 1,77 7,794 н/д
ACT, ммоль/л 0,25 0,20 0,30 0,30 0,29 0,40 0,31 0,20 0,41 0,39 0,21 0,80 0,74 0,66 0,82 5,681 н/д
АЛТ/АСТ 1,71 1,31 2,05 1,80 1,20 1,88 1,87 1,52 2,31 2,23 1,81 2,66 2,12 1,56 2,68 2,662 н/д
Общий белок, г/л 76,00 73,00 80,00 74,76 72,90 82,00 79,00 73,00 83,00 78,25 73,00 84,75 79,00 74,00 87,00 1,641 н/д
ЩФ, Ед/л 83,00 74,00 98,90 96,00 58,00 140,00 99,00 70,19 181,50 45,00 45,00 45,00 105,00 105,00 105,00 3,944 н/д
ГГТ, Ед/л 65,96 36,30 76,10 69,45 30,50 72,00 52,00 32,00 75,68 35,00 35,00 35,00 198,00 198,00 198,00 3,278 н/д
Холестерин, ммоль/л 5,40 5,00 6,47 5,82 5,00 6,90 5,50 4,70 8,06 6,45 5,05 7,10 6,60 4,60 7,00 0,427 н/д
Триглицериды, ммоль/л 2,66 1,32 8,90 2,00 1,52 3,65 1,80 1,40 2,26 2,10 1,35 2,80 1,93 1,20 2,66 1,592 н/д
ЛПВП, ммоль/л 1,05 0,97 1,20 1,15 0,96 1,60 1,05 0,95 1,19 1,30 0,98 1,65 0,97 0,97 0,97 1,969 н/д
ЛПНП, ммоль/л 3,84 2,93 4,10 3,59 1,80 4,47 5,04 3,73 6,34 4,90 2,00 5,00 4,61 4,61 4,61 2,798 н/д
О.билирубин, мкмоль/л 10,55 8,80 13,80 13,30 11,60 20,10 13,00 11,60 16,20 15,50 12,80 26,80 10,80 10,40 11,20 10,763 0,03
Примечание:
Р50 — медиана, Р25 — верхний квартиль, Р75 — нижний квартиль, АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, АЛТ/АСТ — соотношение аланинаминотрансферазы к аспартатаминотрансферазе, ЩФ — щелочная фосфатаза, ГГТ — гамма-глютамилтранспептидаза, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, н/д — различия статистически незначимы.
Таблица 2
Уровни ММР-9 и ТИМР-2 в группах сравнения (1-5). Сравнение методом Краскела-Уоллиса (Н)
Показатель Группа 1 (п = 27) Группа 2 (п = 22) Группа 3 (п = 23) Группа 4 (п = 14) Группа 5 (п = 13) Н
Р50 Р25 Р75 Р50 Р25 Р75 Р50 Р25 Р75 Р50 Р25 Р75 Р50 Р25 Р75 Р
ММР 9, нг/мл 350,00 304,00 495,00 299,00 238,00 465,00 343,00 286,50 533,00 275,00 193,50 347,50 220,00 83,00 467,00 4,661 н/д
ТИМР 2, нг/мл 103,75 89,50 117,00 128,00 88,00 164,00 109,75 89,75 140,00 183,50 152,25 197,75 247,00 143,00 286,00 13,999 0,007
Примечание:
Р50 — медиана, Р25 — верхний квартиль, Р75 — нижний квартиль, ММР 9 — матриксная металлопротеиназа 9, ТИМР 2 — тканевой ингибитор матриксных протеиназ 2, н/д — различия статистически незначимы.
>
О =1 "О
О
О
"О
О
О
3 >
о
"О
дэ О
NJ VO
Рисунок 1
Диаграммы размаха уровня ТИМР 2 в зависимости от степени фиброза печени (группы 1-5)
1 2 3
Степень фиброза печени
□ Медиана I I Квартили I Мин-макс
0
4
Выводы
По результатам нашего исследования, было установлена высокая распространенность НАЖБП среди пациентов старшей возрастной группы, тенденция к бессимптомному течению заболевания. Выявлены клинические маркеры прогрессирования фиброза печени при
НАЖБП, а именно ожирение с распределением жировой ткани по абдоминальному типу. Установлено, что ТИМР-2 может рассматриваться в качестве потенциального неинвазивного маркера для диагностики фиброза печени у лиц с НАЖБП.
Литература
1. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis//World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, June 2012, http://www.world-gastroenterology.org/NAFLD-NASH.html.
2. Драпкина О. М., Ивашкин В. Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903). РЖГГК, 2014, Т. 24, № 4, С. 32-38.
3. Obesity // World Gastroenterology Organization Global Guideline, 2009, http://www.worldgastroenterology. org/obesity.html.
4. Qureshi K, Abrams GA. Metabolic liver disease of obesity and role of adipose tissue in the pathogenesis of nonalcocholic fatty liver disease. World J Gastroenterol., 2007, no. 13, pp. 3540-3553
5. Utzschneider KM, Kahn SE. Review: The role of insulin resistance in nonalcocholic fatty liver disease. J Clin EndocrinolMetab., 2006, no. 91, pp. 4753-4761.
6. Bellentani S, Bedogni G, Tiribelli C. Liver and heart: a new link? J Hepatol., 2008, no. 49, pp. 300-302.
7. Reynaert H., Geerts A., Henrion J. The treatment of non-alcoholic steatohepatitis with thiazolidinediones. Aliment. Pharmacol. Ther, 2005, Vol. 22, N 10, P. 897-905.
8. Bacon B. R. Clinical course and prognosis of non alcoholic steatohepatitis (NASH). Falk Symposium Steatohepatitis. — Den Haag., 2000, P. 17.
9. Федоров И. Г., Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Неалкогольный стеатогепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение. Consilium medicum, 2004, Т. 6, № 6, С. 401-405.
10. Хазанов А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. коло-проктол., 2005, Т. 15, № 2, С. 26-32.
11. Clark J. M. The prevalense and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am. J. Gastroenterol., 2003, no. 98, pp. 955-956.
12. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology, 2003, no. 37, P. 917-923.
13. Богомолов П. О., Цодиков Г. В. Неалкогольная жировая болезнь печени. Справочник поликлинического врача, 2006, Т. 4, № 1, С. 2.
14. Kleiner D.E., Brunt E. M., Van Natta M., et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005, no. 41, P. 1313-1321.
15. Ливзан М. А., Кролевец Т. С., Лаптева И. В., Черка-щенко Н. А. Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с абдоминальным типом ожирения. Доказательная гастроэнтерология, 2014, № 4, С. 8-14.
16. Stefanie Hemmann, Jurgen Graf, Martin Roderfeld, Elke Roeb Expression of MMPs and TIMPs in liver fibrosis — a systematic review with special emphasis on anti-fibrotic strategies. Journal of Hepatology, 2007, no. 46, pp. 955-975.
17. Jun Wei Lim, John Dillon, Michael Miller Proteomic and genomic studies of non-alcocholic fatty liver disease — clues in the pathogenesis. World Journal of Gastroenterology, 2014, Vol.20, N. 26, pp. 8325-8340.
18. Ramon Bataller and David A. Brenner Liver fibrosis. J Clin Invest., 2005, Vol. 115, no. 2, pp. 209-218.
19. Yu A. S., Keeffe E. B. Rev. Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterol. lDis., 2002, Vol.2, no. 1, P.11-19.
20. Ливзан М. А., Кролевец Т. С., Лаптева И. В., Черка-щенко Н. А. Лептинорезистентность у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела. Медицинский совет, № 13, 2015, с. 58-62.
21. Chang Y., Ryu S., Sung E. et al. Weight gain within the normal weight range predicts ultrasonographically detected fatty liver in healthy Korean men. Gut., 2009, no. 58, P. 1419-1425.
22. Самородская И. В. Новая парадигма ожирения. Лечащий врач, 2014, № 12, С. 10-15.
23. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Егорова Е. Г. Метаболический синдром с позиции гаст-
роэнтеролога. Рус. мед. журн., 2005, Т. 13, № 26, С. 1706-1720.
24. Зилов А. В. Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности: взгляд эндокринолога. Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол., 2005, № 5, С. 13-17.
25. Корнеева О. Н., Драпкина О. М., Буеверов А. О., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол., 2005, № 4, С. 21-24.
26. Мансуров Х. Х., Мироджов Г. К., Мансурова Ф. Х. и др. Инсулинорезистентность у больных метаболическим синдромом и желчнокаменной болезнью. Клин. мед, 2005, Т. 83, № 7, С. 48-51.
27. Alberti K. G., Zimmet P. Z. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its complications, part I: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med., 1998, N 15, P. 539-553.
28. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus: The AACE System of Intensive Diabetes Self-Management. Endocrine Pract., 2002, N 8, P. 40-82.
29. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes., 1988, Vol. 37, N 12, P. 1595- 1607.
30. Medina J., Fernández-Salazar L. I., García-Buey L. et al. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care, 2004, Vol. 27, no. 8, P. 2057-2066.
