Уровень гликемии и прогноз острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Уровень гликемии и прогноз острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа

Л.А. Иванова

Кафедра эндокринологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

Известно, что сахарный диабет (СД) 2 типа ассоциируется с важнейшими факторами риска ишемической болезни сердца - артериальной гипертензией и дисли-пидемией. Однако заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца у пациентов с СД превышает ожидаемые их уровни при простом суммировании рисков, указывая на непосредственное влияние гипергликемии на атеросклеротический процесс [1-3]. В крупных клинических исследованиях установлена прямолинейная зависимость сердечно-сосудистой смертности от уровня гликемии [4], связь прогрессирования атеросклероза с резистентностью к инсулину [5] и гиперинсулинемией [6].

Метаболические нарушения при СД могут способствовать ухудшению прогноза после перенесенного инфаркта миокарда [7 8]. Более тщательный контроль гликемии с помощью внутривенной инфузии глюкозоинсулиновой смеси и последующее 3-месячное подкожное введение инсулина обеспечивали улучшение отдаленного прогноза больных СД 2, осложнившегося инфарктом миокарда, по сравнению с традиционной терапией пероральными гипогликемизирующими средствами [9]. Вместе с тем остается неясным, имеет ли преимущество во влиянии на прогноз больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) на фоне СД 2, активное лечение каким-либо определенным производным сульфонилмочевины, а также инсулином.

Цель исследования - сравнить прогностическое влияние интенсивного метаболического контроля гликлазидом, микро-низированным глибенкламидом и инсулином, поддерживающих уровень гликемии натощак от 4,4 до 7,8 ммоль/л, у больных с ОКС, осложнившим течение СД 2.

Материалы и методы

В исследование было включено 214 больных (93 мужчины и 121 женщина) с ОКС и подъемами сегмента 8Т, а также 308 пациентов с ОКС без подъемов сегмента 8Т (209 с нестабильной стенокардией и 99 с инфарктом миокарда по результатам исследования сердечных тропонинов) - 135 мужчин и 173 женщины в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 61,4±3,5 года).

В исследование не включали больных в возрасте 75 лет и старше с тяжелыми хроническими заболеваниями внутренних органов и нарушениями их функции, которые могли оказать влияние на результаты исследования (пороки сердца, кардио-миопатии, хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса, желудочковая тахикардия, постоянная фибрилляция предсердий, последствия перенесенного инсульта, онкологические заболевания). Из анализа исключали больных, подвергавшихся в период наблюдения хирургической реваску-ляризации миокарда.

Все пациенты страдали СД 2 от 0,5 до 26 лет. При поступлении в стационар отменяли лечение метформином. Перо-ральную терапию гликлазидом или микронизированным глибенкламидом продолжали, если удавалось поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4,4 до 7,8 ммоль/л. Пациентов с гликемией более 7,8 ммоль/л переводили на лечение инсулином. В результате образовались 6 групп больных:

1-я - 78 человек, с ОКС и подъемами сегмента 8Т, получавших гликлазид в дозе 80-240 мг/сут в стационаре и гликлазид МВ в дозе 30-120 мг/сут после выписки;

2-я - 84 человека с ОКС и подъемами сегмента 8Т, принимавших микронизированный глибенкламид в дозе 1,75-3,5 мг/сут;

3-я - 52 человека с ОКС и подъемами сегмента 8Т, получавших простой инсулин в растворе глюкозы внутривенно капельно в течение первых 3 дней пребывания в стационаре с последую-

щим переходом на 2-3 инъекции простого инсулина, при необходимости инъекцию пролонгированного инсулина перед сном.

В 4-й, 5-й и 6-й группах проводилось аналогичное лечение 107 125 и 76 пациентов соответственно, при осложнении СД 2 ОКС без подъемов сегмента 8Т. Кроме гипогликемизирующей терапии все больные получали стандартное лечение ОКС.

Контролируемая терапия продолжалась в течение года. Регистрировались возникавшие осложнения и смертность на этапе стационарного лечения, через 3 и 12 мес. С каждым больным регулярно проводились беседы о необходимости тщательно выполнять все врачебные рекомендации по стандартной терапии артериальной гипертензии, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности.

Сравнение средних групповых величин по количественным признакам проводилось с помощью критерия I Стьюдента с поправкой Бонферрони, по качественным признакам - по тесту х2. Достоверными признавали различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Как следует из табл. 1 и 3, группы больных с ОКС, получавшие три варианта гипогликемизирующей терапии, оказались сопоставимыми по возрасту, полу, продолжительности СД, частоте инфаркта миокарда и артериальной гипертензии в анамнезе, тяжести хронической сердечной недостаточности, локализации инфаркта миокарда, частоте проведения тромболити-ческой терапии. В связи с этим предоставлялось допустимым объяснить вероятные различия в течении и прогнозе ОКС влиянием гликлазида, глибенкламида и инсулина.

Частота некоторых осложнений, летальность и смертность больных с ОКС и подъемами сегмента 8Т, получавших инсулин, оказалась наименьшей, несколько большей - у пациентов, принимавших гликлазид, еще больше - в группе применения глибен-кламида (табл. 2). Однако все эти тенденции не достигали уровня достоверности, что в известной степени может быть связано и с недостаточной статистической мощностью исследования.

Три группы больных с ОКС без подъемов сегмента 8Т, получавших лечение тремя различными гипогликемизирующи-ми средствами, также оказались сопоставимыми по возрасту, полу, характеру поражения миокарда, продолжительности СД, частоте инфаркта миокарда и артериальной гипертензии в анамнезе, степени тяжести хронической сердечной недостаточности (табл. 3). Это позволяло связывать вероятные различия в характере течения ОКС и прогнозе пациентов со способом гипогликемизирующей терапии.

Частота отдельных осложнений, летальность и смертность в трех группах больных с ОКС без подъемов сегмента 8Т, получавших различные варианты гипогликемизирующей терапии существенно не различалась. Отмечались лишь тенденции к снижению риска осложнений, уменьшению летальности и смертности при лечении инсулином или гликлазидом по сравнению с глибенкламидом (табл. 4).

Общее количество осложнений оказалось существенно меньшим среди пациентов с ОКС, имевших уровень гликемии в пределах 4,4-7,8 ммоль/л (табл. 5, 6).

Как соотносятся полученные нами данные и результаты других исследований, проведенных у подобного контингента больных? В известном проекте DIGAMI у больных СД, перенесших инфаркт миокарда, при применении глюкозоинсулиновой смеси в течение первых суток и подкожных инъекций инсулина на протяжении трех последующих месяцев отмечалось достоверное снижение смертности по сравнению со стандартным кон-

_1 /2 1 8

■

Таблица 1

Исходная клиническая характеристика больных с ОКС с подъемами сегмента БТ

Показатель Гипогликемизирующие препараты Р

гликлазид (п=78) глибенкламид (п=84) инсулин (п=52)

Возраст, годы 63,7±3,9 64,5±4,2 65,1±4,3 0,731

Мужчины/женщины 35/45 37/48 21/28 0,974/0,971

Продолжительность СД, годы 8,1±0,6 8,4±0,5 8,6±0,7 0,642

Инфаркт миокарда в анамнезе, % 27 30 19 0,988

Артериальная гипертензия, % 43 47 28 0,992

Функциональные классы хронической сердечной недостаточности по ЫУНЛ, %:

I 6 8 3 0,784

II 48 51 33 0,988

III 24 25 16 0,993

Локализация инфаркта миокарда, %:

передняя 36 39 24 1,000

задне-диафрагмальная 23 25 16 0,993

другая 19 20 12 0,991

Тромболитическая терапия, % 42 45 29 0,990

Гипогликемизирующая терапия, %:

диета 10 12 8 0,935

метформин 850-1700 мг/сут 4 2 2 0,674

глибенкламид, 1,75-10,5 мг/сут 37 39 27 0,931

гликлазид 30-240 мг/сут 12 15 7 0,838

инсулин 15 16 8 0,877

иАПФ, % 30 37 28 0,569

Бета-адреноблокаторы, % 33 38 30 0,579

Антагонисты кальция, % 25 21 22 0,325

Нитраты, % 41 36 31 0,533

Аспирин, % 69 80 51 0,912

тролем гликемии через 1 год (19% против 26%; р=0,027) и 3,4 года (33% против 44%; р=0,011) [9]. Улучшение прогноза в группе инсулинотерапии объяснялось более интенсивным гликеми-ческим контролем: средний уровень глюкозы крови через час от начала лечения составлял 9,6 против 11,7 ммоль/л в контрольной группе и 8,2 против 9,0 ммоль/л соответственно при выписке из стационара. Другими предикторами смертельного исхода являлись возраст, предшествовавшая развитию инфаркта мио-

карда сердечная недостаточность, продолжительность СД, уровень глюкозы и НЬА1с при поступлении больных в стационар.

Гипогликемизирующая терапия одним инсулином устраняет потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений, который может повышаться при лечении некоторыми производными суль-фонилмочевины. Гликлазид, в отличие от глибенкламида и глиме-пирида, в терапевтических концентрациях не взаимодействует с АТФ-зависимыми калиевыми каналами кардиомиоцитов. Клини-

Таблица 2

Частота осложнений и прогноз ОКС с подъемами сегмента БТ в зависимости от характера гипогликемизирующей терапии

Показатель Гипогликемизирующие препараты Р

гликлазид (п=78) глибенкламид (п=84) инсулин (п=52)

Средняя гликемия натощак (ммоль/л):

при поступлении 12,3±2,1 11,8±2,0 11,1±1,9 >0,05

при выписке 7,6±0,9 8,6±0,9 7,1±0,7 >0,05

через 3 месяца 6,5±0,8 7,4±0,8 6,4±0,6 >0,05

через 12 месяцев 6,3±0,8 7,6±0,8 6,1±0,7 >0,05

Гликозилированный гемоглобин А1с, %:

при поступлении 10,8±1,2 10,1±1,2 9,7±1,0 >0,05

через 3 месяца 9,2±0,7 9,6±0,8 9,0±0,7 >0,05

через 12 месяцев 8,3±0,7 8,5±0,7 8,1±0,5 >0,05

Острая сердечная недостаточность 2-3 классов по КіІІІр 8 (10,3%) 10 (11,9%) 5 (9,6%) 0,920

Кардиогенный шок 3 (3,8%) 4 (4,8%) 2 (3,8%) 0,952

Аритмия сердца:

желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков 2 (2,6%) 2 (2,4%) 1 (1,9%) 0,973

фибрилляция предсердий 17 (21,8%) 18 (21,4%) 10 (19,2%) 0,956

Тромбоэмболия легочной артерии 2 (2,6%) 3 (3,6%) 1 (1,9%) 0,849

Рецидив ОКС 7 (9,0%) 9 (10,7%) 4 (7,7%) 0,859

Летальный исход:

в остром периоде 6 (7,7%) 9 (10,7%) 3 (5,8%) 0,628

в стационаре 7 (9,0%) 11 (13,1%) 4 (7,7%) 0,605

Всего осложнений 46 (59%) 57 (67,9%) 30 (57,7%) 0,800

Смертность:

за 3 месяца 8 (10,3%) 13 (15,5%) 5 (9,6%) 0,571

за год 13 (16,7%) 21 (25%) 8 (15,4%) 0,427

Таблица 3

Исходная клиническая характеристика больных с ОКС без подъемов сегмента БТ

Показатель Гипогликемизирующие препараты Р

гликлазид (п=107) глибенкламид (п=125) инсулин (п=76)

Возраст, годы 59,4±3,0 58,6±2,7 60,3±3,2 0,878

Мужчины/женщины 46/61 55/70 34/42 0,971/0,992

Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда 72/35 84/41 53/23 0,985/0,958

Продолжительность СД, годы 5,6±0,4 5,3±0,5 5,8±0,3 0,892

Инфаркт миокарда в анамнезе, % 33 39 24 0,997

Артериальная гипертензия, % 57 68 40 0,990

Функциональные классы хронической сердечной недостаточности по ЫУНЛ, %: I 10 13 9 0,887

II 79 88 51 0,919

III 18 24 16 0,832

Локализация инфаркта миокарда, %: передняя 42 44 40 0,292

задне-диафрагмальная 29 31 25 0,646

другая 23 31 17 0,888

Тромболитическая терапия, % 51 55 32 0,891

Гипогликемизирующая терапия, %: диета 15 17 11 0,989

метформин 850-1700 мг/сут 5 2 3 0,411

глибенкламид, 1,75-15 мг/сут 40 42 34 0,574

гликлазид 30-240 мг/сут 16 17 9 0,870

инсулин 15 19 10 0,938

иАПФ, % 37 47 36 0,504

Бета-адреноблокаторы, % 39 48 36 0,605

Антагонисты кальция, % 36 37 28 0,743

Нитраты, % 78 76 56 0,601

Аспирин, % 88 92 72 0,499

Таблица 4

Частота осложнений и прогноз ОКС без подъемов сегмента БТ в зависимости от характера гипогликемизирующей терапии

Показатель Іипогликемизирующие препараты Р

гликлазид (п=107) глибенкламид (п=125) инсулин (п=76)

Средняя гликемия натощак (ммоль/л):

при поступлении 13,0±1,9 12,4±2,1 12,9±1,2 >0,05

при выписке 6,9±0,7 7,7±0,8 7,0±0,6 >0,05

через 3 месяца 6,7±1,1 7,0±0,6 6,6±0,5 >0,05

через 12 месяцев 6,5±0,7 6,9±0,8 6,3±0,7 >0,05

Гликозилированный гемоглобин А1с, %:

при поступлении 10,6±1,1 11,1±1,4 12,7±1,0 >0,05

через 3 месяца 8,7±0,6 9,3±0,5 8,4±0,8 >0,05

через 12 месяцев 7,0±1,2 7,2±0,6 6,9±0,8 >0,05

Острая сердечная недостаточность 2-3 классов по КіІІІр 7 (6,5%) 1 0 (8,0%) 5 (6,6%) 0,904

Кардиогенный шок 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0,715

Аритмия сердца: желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков 1 (0,9%) 1 (0,8%) 0 (0%) 0,994

фибрилляция предсердий 6 (5,6%) 7 (5,6%) 4 (5,3%) 0,483

Тромбоэмболия легочной артерии 0 (0%) 1 (0,8%) 0 (0%) 0,740

ОКС с подъемом сегмента БТ 5 (4,7%) 8 (6,4%) 3 (3,9%) 0,596

Летальный исход:

в остром периоде 4 (3,7%) 7 (5,6%) 2 (2,6%) 0,442

в стационаре 4 (3,7%) 8 (6,4%) 2 (2,6%)

Всего осложнений 23 (21,5%) 35 (28%) 14 (18,4%) 0,427

Смертность:

за 3 месяца 6 (5,6%) 11 (8,5%) 4 (5,3%) 0,567

за год 9 (8,4%) 18 (14,4%) 7 (9,2%) 0,138

ческое значение различной селективности производных сульфо-нилмочевины остается предметом дискуссий, но большинство специалистов рекомендуют применять при ишемической болезни сердца препараты, селективно взаимодействующие с бета-клетками поджелудочной железы [10, 11]. По результатам нашего исследования в группе терапии гликлазидом наблюдалась тенденция к снижению количества осложнений ОКС и смертельных исходов у

больных СД 2 по сравнению с пациентами, получавшими глибен-кламид. Однако эти различия не достигали уровня статистической значимости. Опасные желудочковые нарушения ритма и фибрилляция предсердий регистрировались с практически равной частотой при лечении как гликлазидом, так и глибенкламидом.

Основная цель применения инсулина при СД - снижение уровня гликемии, однако этот препарат также способен увеличивать

/2 00 8

В

Таблица 5

Общее количество осложнений в период стационарного лечения ОКС при различных уровнях гликемии у больных с подъемами сегмента БТ

Уровни гликемии 1 2 3 Р1-2 Р3-2

<4,4 ммоль/л (n=31) 4,4-7,8 ммоль/л (n=103) >7,8 ммоль/л (n=80)

гликлазид 5 44 29 0,105 0,971

глибенкламид 12 34 38 0,727 0,100

инсулин 14 25 13 0,123 0,594

Количество осложнений 34 31 68 <0,001 <0,001

из них: на гликлазиде 14 11 21 0,001 0,014

на глибенкламиде 12 14 31 0,020 0,001

на инсулине 8 6 16 0,011 0,008

Таблица 6

Общее количество осложнений в период стационарного лечения ОКС при различных уровнях гликемии у больных без подъема сегмента БТ

Уровни гликемии 1 2 3 Р1 —2 Р3—2

<4,4 ммоль/л (n=40) 4,4-7,8 ммоль/л (n=164) >7,8 ммоль/л (n=104)

гликлазид 7 61 39 0,413 0,347

глибенкламид 18 61 46 0,176 0,090

инсулин 15 42 19 0,077 0,887

Количество осложнений 18 18 36 <0,001 <0,001

из них: на гликлазиде 6 6 11 0,006 0,017

на глибенкламиде 8 9 18 0,003 0,001

на инсулине 4 3 7 0,015 0,038

кровоснабжение миокарда, снижать частоту сердечных сокращений и в результате несколько усиливать функцию сердца [12, 13]. При этом инсулинотерапия, с одной стороны, вызывает улучшение функции миокарда, но с другой - ассоциируется с повышением смертности больных с хронической сердечной недостаточностью [14, 15]. Представление о том, что тщательный метаболический контроль способен улучшить прогноз пациентов, перенесших ОКС, теоретически не вызывает возражений. Однако оно все еще не нашло подтверждения в крупных проспективных клинических исследованиях. Даже в последних европейских Рекомендациях по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД [16] и ведению пациентов с ОКС не указываются оптимальные способы коррекции гипергликемии у таких пациентов [17]. Очевидно, важнейшим итогом нашей работы сле-

дует считать продемонстрированную равноценность гипогликеми-зирующей терапии производными сульфонилмочевины и инсулином во влиянии на частоту осложнений, летальность и смертность больных СД 2, осложнившегося ОКС. Поэтому главным прогностическим фактором может быть признано достижение базального уровня гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л. Эти данные хорошо согласуются с результатами исследования DIGAMI 2 [18].

Таким образом, интенсивный гликемический контроль, обеспечивающий уровень гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л, достигающийся с помощью перорального приема производных сульфонилмочевины гликлазида или глибенкламида, не уступает инсулинотерапии во влиянии на частоту осложнений и прогноз у больных СД 2, осложнившимся развитием ОКС с подъемами или без подъемов сегмента 8Т.

Литература

1. Волков В.И., Серик С.А. Ишемическая болезнь сердца при сахарном диабете 2 типа: эпидемиология, патофизиология и профилактика. Междунар мед жур 2006; 4: 41-47.

2. Aronson D., Rayfield E.J. How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms. Cardiovasc Diabetol 2002; 1: 1-9.

3. Morgan K.P., Kapur A., Beatt K.J. Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an explanation for poorer outcomes after percutaneous coronary intervention and potential target for intervention. Heart 2004; 90: 732-738.

4. Wei M., Gaskill S., Haffner S. et al. Effect of diabetes and level of glycemia on all-cause and cardiovascular mortality. The Sun Antonio Heart Study. Diabetes Care 1998; 21: 1167-1172.

5. Abbasi F., Brown B.W.Jr., Lamendola C. et al. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 937-943.

6. Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronary heart disease in patients with Type II diabetes. Diabetologia 2000; 43: 148-155.

7. Franklin K., Goldberg R.J., Spencer F. et al. for the GRACE Investigators. Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes.

The Global Registry of Acute Coronary Events. Arch Intern Med 2004; 164: 1457-1463.

8. Peterson P., Spertus J., Magid D. et al. The impact of diabetes on one-year health status outcomes following acute coronary syndromes. BMC Cardiovasc Disord 2006; 6: 41-48.

9. Malmberg K., Ryden L., Efendic S. et al. Randomised trial of insulinglucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study). Effect on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 57-65.

10. Brady P.A., Terzic A. The sulfonylurea controversy: more questions from the heart. Am J Coll Cardiol 1998; 31: 950-956.

11. Gribble F.M., Ashcroft F.M. Differential sensitivity of beta-cell and extrapancreatic KATP channels to gliclazide. Diabetologia 1999; 42: 845-848.

12. McNulty P.H., Pfau S., Deckelbaum L.I. Effect of plasma insulin level on myocardial blood flow and its mechanism of action. Am J Cardiol 2000; 85: 161-165.

13. Parsonage W.A., Hetmanski D., Cowley A.J. Beneficial haemodynamic effects of insulin in chronic heart failure. Heart 2001; 85: 508-513.

14. Davila-Roman V.G., Vedala G., Herrero P. et al. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy.

J Am Coll Cardiol 2002; 40: 271-277.

15. Smooke S., Horwich T.B., Fonarow G.C. Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2005; 149: 168-174.

16. Ryden L., Standl E., Bartnik M. et al. Guidelines on diabetes, pre diabetes, and cardiovascular diseases: full text. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007; 9: Suppl C: C3-C74.

17. Bassand J.-P., Hamm C.W., Adrissino D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 1598-1660.

18. Malmberg K., Ryden L., Wedel H. et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005; 26: 650-661.

14

1/2008