CC BY
34
ISSN 0321-3005 ИЗВЕСТИЯ ВУЗОВ. СЕВЕРО-КАВКАЗСКИИ РЕГИОН._ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ. 2017. № 3-2
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
УДК 577:616.33-006.6-099:612.015 DOI 10.23683/0321-3005-2017-3-2-22-27
УРОВЕНЬ ЭНДОТОКСИКОЗА В КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА С РАЗНЫМ ГИСТОТИПОМ ОПУХОЛИ
© 2017 г. И.А. Горошинская1, А.А. Маслов1, Д.Е. Медведева1, Е.И. Сурикова1, Л.А. Немашкалова1,
Д.В. Бурцев2, А.Ю. Максимов1
Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия, 2Областной консультативно-диагностический центр, Ростов-на-Дону, Россия
LEVELS OF ENDOTOXICOSIS IN BLOOD OF GASTRIC CANCER PATIENTS WITH VARIOUS TUMOR HISTOTYPES
I.A. Goroshinskaya1, A.A. Maslov1, D.E. Medvedeva1, E.I. Surikova1, L.A. Nemashkalova1,
D.V. Burtsev2, A.Yu. Maksimov1
1Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia, 2Regional Consultative and Diagnostic Center, Rostov-on-Don, Russia
Горошинская Ирина Александровна - доктор биологических наук, профессор, главный научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический инстит, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, email: iagor17@mail.ru
Маслов Андрей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения абдоминальной онкологии № 3, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: maslov.36@mail.ru
Медведева Дарья Евгеньевна - аспирант, врач-онколог, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: dashenka.medvedeva.91@mail.ru
Сурикова Екатерина Игоревна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63,
г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: sunsur2000@mail.ru
Немашкалова Людмила Анатольевна - научный сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия, e-mail: rnioi.biochem@gmail.com
Бурцев Дмитрий Владимирович - доктор медицинских наук, главный врач, Областной консультативно-диагностический центр, ул. Пушкинская, 127, г. Ростов-на-Дону, 344000, Россия, e-mail: dr-burtsev@mail.ru
Максимов Алексей Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по перспективным научным разработкам, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, ул. 14-я линия, 63, г. Ростов-на-Дону, 344037, Россия.
Irina A. Goroshinskaya - Doctor of Biological Science, Professor, Main Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: iagorl 7@mail.ru
Andrey A. Maslov - Doctor of Medicine, Professor, Head of Department of Abdominal Oncology No. 3, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: maslov.36@mail.ru
Dar'ja E. Medvedeva - Postgraduate, Oncologist, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: dashenka.medvedeva.91@mail.ru
Ekaterina I. Surikova - Candidate of Biological Science, Senior Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: sunsur2000@mail.ru
Ljudmila A. Nemashkalova - Researcher, Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia, e-mail: rnioi.biochem@gmail.com
Dmitriy V. Burtsev - Doctor of Medicine, Chief Doctor, Regional Consultative and Diagnostic Centre, Pushkinskaya St., 127, Rostov-on-Don, 344010, Russia, e-mail: dr-burtsev@mail.ru
Aleksey Yu. Maksimov - Doctor of Medicine, Professor, Deputy General Director for Advanced Scientific Research, Rostov Research Institute of Oncology, 14-ya Liniya St., 63, Rostov-on-Don, 344037, Russia.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
Цель работы - изучение биохимических показателей, отражающих состояние синдрома эндотоксикоза, у больных со злокачественным поражением желудка при различной степени дифференцировки аденокарциномы и при перстневидно-клеточном раке желудка.
В исследование включено 67 больных раком желудка в зависимости от гистотипа, разделенных на 4 группы: высоко- и умеренно дифференцированная аденокарцинома (G1-2); низкодифференцированная аденокарцинома (G3); перстневидно-клеточный рак; сочетанное поражение желудка. Для оценки уровня эндогенной интоксикации исследовали содержание молекул средней массы и функциональные свойства альбумина.
Во всех группах больных выявлено резкое увеличение индекса токсичности и коэффициента интоксикации, свидетельствующее об усилении эндотоксикоза при злокачественном поражении желудка, что было обусловлено в основном падением детоксикационной способности альбумина. Статистически значимо более выраженные изменения наблюдались у больных с низкодифференцированной аденокарциномой с максимальным изменением всех изученных показателей эндотоксикоза при прорастании опухоли в серозную оболочку и распространении на соседние структуры (T4 по системе классификации TNM). Полученные данные свидетельствуют о важности учета детоксикационной способности альбумина при оценке тяжести состояния больных со злокачественным поражением желудка и назначении адекватного лечения.
Ключевые слова: эндогенная интоксикация, связывающая способность альбумина, аденокарцинома желудка разной степени дифференцировки, перстневидно-клеточный рак.
Aim of study - measuring biochemical indices reflecting endotoxicosis syndrome in gastric cancer patients with various adenocarcinoma grades and with signet ring cell gastric carcinoma.
The study included 67 patients with gastric cancer divided into 4 groups in dependence on the tumor histotype: well- and moderately-differentiated adenocarcinoma (G1-2); poorly-differentiated adenocarcinoma (G3); signet ring cell carcinoma; combined gastric tumors. The content of medium mass molecules and functional properties of albumin were used to assess the level of endogenous intoxication.
All groups of patients showed a sharp increase in the toxicity index and intoxication coefficient indicating increasing endotoxicosis in gastric cancer, mainly due to the decrease in the detoxification ability of albumin. More pronounced statistically significant changes were observed in patients with poorly-differentiated adenocarcinoma with the maximal changes in all endotoxicosis parameters in patients with tumor invasion to the serosa and its spread to the adjacent structures (T4 in the TNM classification). The results demonstrated the importance of the detoxification ability of albumin for the evaluation of the state of gastric cancer patients and for the adequate treatment planning.
Keywords: endogenous intoxication, binding ability of albumin, gastric adenocarcinoma of various grades, signet ring cell carcinoma.
Рак желудка (РЖ) - злокачественная опухоль, происходящая из эпителия слизистой оболочки желудка, остается одним из самых распространенных заболеваний в мире. По данным мировой статистики, РЖ занимает 5-е место среди онкологической заболеваемости и ежегодно поражает около 1 млн чел. [1-3]. В 2015 г. зарегистрировано 754 000 случаев смерти от этого заболевания [4]. В России РЖ занимает 4-е место по заболеваемости злокачественными заболеваниями у мужчин и 5-е место -у женщин, а по смертности находится на 2-м месте после рака легкого у мужчин и рака молочной железы у женщин. За 10 лет - с 2005 по 2014 г. - в нашей стране РЖ заболело 204 278 мужчин и 172 629 женщин, умерло 197 596 мужчин и 148 931 женщин [5]. По уровню смертности от РЖ Россия в ранжированном ряду 45 стран занимает 2-е место у мужчин и 3-е - у женщин. Несмотря на разработку новых способов лечения РЖ [6] и снижение заболеваемости за последние 10 лет, показатель летальности на 1-м году даже увеличился, что связано с увеличением доли больных с IV стадией [7].
Основными гистологическими типами РЖ являются аденокарцинома (АК), подразделяемая по сте-
пени дифференцировки на высоко-, умеренно и низ-кодифференцированную, и перстневидно--клеточный рак (ПКР). Однако при анализе имеющихся многочисленных классификаций опухолей желудка выявляется большое количество противоречий [8].
Многофакторная природа РЖ, как и большинства злокачественных новообразований, обеспечивает высокую гетерогенность его клинико-морфологических проявлений, что существенно затрудняет оценку прогноза заболевания, а следовательно, и выбор тактики лечения. В основе такой гетерогенности лежат молекулярно-биологические различия опухолей, позволяющие дискриминировать гистотипы и подтипы заболевания внутри ги-стотипов, выявляя группы со схожими опухолевыми фенотипами и поведением. Предложено множество прогностических факторов при РЖ. Но их трактовка для оценки риска прогрессирования заболевания в большинстве случаев неоднозначна, что требует как продолжения независимых исследований для валидации уже имеющихся маркеров, так и поиска новых биологических [9]. Перспективными представляются молекулярно-генетические исследования. Показано, что измене-
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
ние числа копий ряда генов специфично для РЖ определенного гистологического типа, а также зависит от стадии дифференцировки опухолевых клеток [10].
У большинства больных течение онкологического заболевания сопровождается формированием эндотоксического синдрома, при этом проведение хирургического вмешательства, а также химиолу-чевого лечения способствует прогрессированию эндотоксикоза [11]. Усиление эндогенной интоксикации наблюдали у больных РЖ в раннем послеоперационном периоде [12]. Однако изучение показателей эндогенной интоксикации в сравнительном аспекте при разных гистологических типах РЖ не проводилось.
Целью данной работы явилось изучение показателей, отражающих состояние синдрома эндоток-сикоза, у больных со злокачественным поражением желудка при различной степени дифференцировки АК и при ПКР желудка.
Материалы и методы
В исследование включено 67 больных РЖ. Средний возраст пациентов - 60 лет. В зависимости от гистотипа опухоли больные были разделены на 4 группы: 1) высоко- и умеренно дифференцированная АК (G1-2) - 19 чел., из которых 14 мужчин и 5 женщин; 2) низкодифференциро-ванная АК (G3) - 14 больных, 11 мужчин и 3 женщины; 3) ПКР - 22 человека, 11 мужчин и 11 женщин; 4) сочетанное поражение желудка (СПЖ) - АК с наличием перстневидно-клеточных фрагментов - 12 больных, 8 мужчин и 4 женщины. В группе G1-2 в 95 % случаев была выявлена умеренно дифференцированная АК. Кроме того, отдельно были проанализированы результаты исследования у больных низкодифференцированной АК (G3) с прорастанием опухоли в серозную оболочку и распространением на соседние структуры (T4 по системе классификации TNM). Одновременно было обследовано 12 относительно здоровых мужчин и женщин без онкопатологии, средний возраст которых сопоставим с возрастом обследованных больных (группа доноров).
Для оценки уровня эндогенной интоксикации у больных РЖ исследовали содержание молекул средней массы (МСМ) и функциональные свойства альбумина. Содержание МСМ в плазме крови определяли по модифицированному методу Н.И. Габри-элян, В.И. Липатовой при двух длинах волн (254 и 280 нм) [13]. Общую концентрацию альбумина (ОКА) определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов «Ольвекс Диагностикум», Санкт-Петербург,
эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), т.е. его транспортную функцию, - модифицированным методом с использованием конго красного. Степень сорбции токсических лигандов (резервную связывающую способность альбумина (ССА)), соответствующую отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей, оценивали по отношению ЭКА/ОКА • 100 %. Рассчитывали индекс токсичности (ИТ) по формуле ИТ = ОКА/ЭКА - 1. Баланс между накоплением в плазме крови и связыванием токсических лигандов оценивали с помощью коэффициента интоксикации (КИ), который рассчитывали по формуле КИ = (МСМ254/ЭКА) • 1000 [14].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ STATISTICA 6.0. Различия считали статистически значимыми при 0^<0,05, а при 0,1^>0,05 - на уровне статистической тенденции к значимости.
Результаты и обсуждение
У больных АК имело место снижение ОКА: при АК G1-2 - на 16,1 % (р<0,001), при низкодифференцированной АК - на 20,3 % (р<0,001). При ПКР ОКА значимо не отличалась от уровня доноров и была выше, чем при АК, на 11,8+17,7 % (р<0,02). При СПЖ снижение ОКА составляло 9,5 % (р<0,05) относительно доноров. Изменение функциональной активности альбумина было существенно более выраженным: ЭКА и резервная ССА в группе G1-2 снижены на 31,6 и 17,7 %, в группе G3 - на 39,5 и 24,5 % соответственно. Во всех случаях р<0,001. При ПКР ЭКА была снижена на 28,4 %, ССА - на 24,3 (р<0,001); при СПЖ - на 22,5 и 13,9 % (р<0,05) соответственно (таблица).
Статистически значимых изменений содержания низкомолекулярной фракции МСМ в основных группах не наблюдалось, лишь у больных с Т4 МСМ254 были увеличены на 46 %, а при СПЖ отмечена тенденция к увеличению на 18 %. Уровень МСМ280 был значимо увеличен лишь у больных с низкодифференцированной АК на 38,3 %, особенно при Т4 - на 52,3 %.
ИТ, отражающий функциональное состояние молекулы альбумина, зависящее от конформацион-ных изменений его молекулы, во всех группах больных статистически значимо превышал уровень доноров: при G1-2 - в 2,3 раза, при G3 - в 3,3, при ПКР - в 3,2 (р<0,01+0,001), при СПЖ - в 2,2 раза (р<0,05). Наибольшее увеличение ИТ наблюдали у больных с прорастанием опухоли в серозную оболочку желудка и распространением на соседние структуры - в 4,6 раза.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
Функциональное состояние молекулы альбумина и содержание МСМ в крови больных РЖ / The functional state of the albumin molecule and the content of middle-weight molecules in the blood of patients with gastric cancer
Группа ОКА, г/л ЭКА, г/л ССА, % МСМ 254 нм, у.е. МСМ 280 нм, у.е. ИТ КИ
Здоровые, n=12 44,67±1,16 36,49±1,26 81,92±1,95 0,250±0,007 0,235±0,008 0,229±0,032 6,83±0,18
АК
G1-2, n=19 37,5±1,21 р=0,000275 24,96±1,09 р=0,000000 67,42±2,35 р=0,000144 0,268±0,019 р>0,1 0,257±0,018 Р>0,1 0,532±0,06 р=0,000638 10,6±1,01 р=0,005352
G3, n=14 35,62±1,71 р=0,000224 22,08±2,09 р=0,000008 61,81±4,59 р=0,000862 0,306±0,031 р>0,1 0,325±0,039 р=0,048087 0,756±0,146 р=0,003150 15,89±2,32 р=0,001470 Р1=0,031226
T4, G3, n=5 35,06±2,9 р=0,001686 19,76±2,72 р=0,000011 64,2±8,93 р=0,009434 0,365±0,059 р=0,009025 Р1=0,051043 0,358±0,068 р=0,013167 Р1=0,050407 1,06±0,153/4 р=0,000001 Р1=0,001756 22,85±4,29/4 р=0,000007 Р1=0,000349
ПКР
n= 22 41,92±1,17 Р>0,1 Р1=0,012782 Р2=0,003672 26,13±1,73 р=0,000177 62,03±3,35 р=0,000131 0,272±0,012 Р>0,1 0,265±0,013 Р>0,1 0,739±0,096 р=0,000240 Р1=0,077488 11,39±1,07 р=0,002294 Р2=0,064432
СПЖ
n=12 40,41±1,43 р=0,028865 Р2=0,012782 28,29±1,89 р=0,001575 Р2=0,039699 70,55±4,62 р=0,033670 0,295±0,023 р=0,076403 0,273±0,031 Р>0,1 0,500±0,118 р=0,037172 10,9±1,05 р=0,000916 Р2=0,076328
Примечание. Статистическая значимость различий по сравнению: р - с донорами; р1 - с больными АК G1-2; р2 - АК G3.
КИ, являющийся интегральным показателем эн-дотоксикоза, отражающим как накопление эндото-кинов, так и снижение детоксикационных возможностей альбумина, во всех группах больных статистически значимо превышал уровень в группе без онкопатологии. В группе больных умеренно дифференцированной АК увеличение составило 55,2 %, а при низкодифференцированной опухоли - 132,7; при Т4 - 234,6 %. У больных ПКР КИ был увеличен на 66,8 %, у больных с СПЖ - на 59,6.
Таким образом, во всех проанализированных нами группах больных со злокачественным поражением желудка выявлено нарушение систем де-токсикации, на что указывало нарушение структурно-функциональных свойств основного белка плазмы крови - альбумина, проявлявшееся в снижении его способности связывать эндотоксины. При этом уровень МСМ, являющийся общепринятым универсальным биохимическим маркером эн-дотоксимии, оказался повышенным лишь у части больных, что приводило к большому разбросу данных и отсутствию статистически значимых отличий в ряде случаев (например, МСМ254 у больных с G3). Резкое увеличение ИТ и КИ свидетельствовало об усилении эндотоксикоза во всех группах, что было обусловлено в основном падением детокси-кационной способности альбумина. Более выраженные изменения наблюдались у больных низко-дифференцированной АК, у которых КИ был статистически значимо выше, чем у больных умерен-
но дифференцированной АК, и проявлял тенденцию к увеличению относительно больных ПКР и с СПЖ. Наиболее значительное изменение всех изученных показателей эндотоксикоза было характерно для больных низкодифференцированной АК, у которых происходили прорастание опухоли в серозную оболочку и распространение на соседние структуры. При этом у большинства больных с Т4 нарушение регуляции процессов эндотоксикоза проявлялось в резком повышении концентрации МСМ и значений КИ, а у отдельных больных отмечалось лишь снижение ЭКА при низкой концентрации МСМ.
Развитие ПКР желудка, как и наличие перстневидно-клеточных компонентов при АК (СПЖ), не вызывало дополнительного усиления эндотоксикоза.
Согласно результатам молекулярно-генети-ческих исследований, проведенных у части пациентов, вошедших в наше исследование, у больных ПКР и СПЖ (АК G3 + ПКР) обнаружено статистически значимое увеличение относительной ко-пийности гена GSTP1, кодирующего глутатион^-трансферазу - один из ферментов 2-й фазы системы детоксикации [15]. Можно предположить, что активация глутатион^-трансферазного пути де-токсикации, возможно, вносит вклад в более низкий уровень эндотоксикоза, выявленный нами у больных ПКР и при СПЖ, по сравнению с больными низкодифференцированной АК ^3), особенно при Т4.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
Результаты, представленные в данном исследовании, позволяют предположить важность учета детоксикационной возможности молекулы альбумина при оценке тяжести состояния больных со злокачественным поражением желудка и назначении адекватного лечения.
Наряду с исследованием копийности различных генетических локусов: апоптоз-регулирующих генов, специфически изменяющихся при разных ги-стотипах РЖ [16], гена GSTP1 - возможного биомаркера ПКР [15], генов OCT4 и SOX2, рассматриваемых в качестве потенциальных биомаркеров малигнизации тканей желудка [17], оценка ИТ и КИ, отражающих функциональное состояние альбумина, может дать клиницистам дополнительную информацию о течении послеоперационного периода больных РЖ и возможности раннего продолженного роста опухоли. Исследование этих биохимических показателей эндотоксикоза является малозатратным и доступным для выполнения в любой клинико-диагностической лаборатории.
Литература
1. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics // Cancer J. for Clinicians. 2011. Vol. 61 (2). Р. 69-90.
2. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. GLOBOCAN 2012. v1.0. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base № 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013. URL: http://globocan.iarc.fr (дата обращения: 16.01.2014).
3. World cancer report 2014 / B.W. Stewart, C.P. Wild. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2014. URL: http://publications.iarc.fr/Non-Series-Publications/World-Cancer-Reports/World-Cancer-Report-2014 (дата обращения: 10.10.2016).
4. Информационный бюллетень ВОЗ. 2017. № 369. Февраль.
5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2014 г. (заболеваемость и смертность). М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. 250 с.
6. Касаткин В.Ф., Кит О.И., Захарова Н.П., Скрипни-ченко О.В. Хирургическая интраоперационная химиотерапия на аутосредах организма как компонент паллиативного лечения распространенного рака желудка: обоснование и экспериментальная разработка метода // Паллиативная медицина и реабилитация. 2004. № 1. С. 14-18.
7. Мерабишвили В.М. Динамика наблюдаемой и относительной выживаемости больных раком желудка (популя-ционное исследование) // Вопросы онкологии. 2013. № 6. С. 701-707.
8. Кит О.И. Нейроэндокринные, клинические и морфологические аспекты рака желудка. Новочеркасск : Лик, 2014. 187 с.
9. Степанов И.В., Завьялова М.В., Григорьева Е.С., Бу-курова Ю.А., Афанасьев С.Г., Чердынцева Н.В. Клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности
интестинального и диффузного типов карцином желудка // Сиб. онкол. журн. 2010. № 4. С. 55-66.
10. Kit O.I., Vodolazhsky D.I., Kutilin D.S., Gudueva E.N. Changes in the number of copies of genetic loci in gastric cancer // Molecular Biology. 2015. № 49 (4). P. 589-597.
11. Педдер В.В., Набока М.В., Косенок В.К., Герунова Л.К., Бойко Т.В., Симонова И.А., Сизых Ю.А., Дурина Д.С., Миро-ненко В.Н., Попов С.П. О возможности коррекции синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных с применением комплекса физических и физикохимических факторов // Омский науч. вестн. 2012. № 1. С. 120-125.
12. Афанасьева А.Н., Евтушенко В.А. Эндогенная интоксикация у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде // Клин. лаб. диагностика. 2005. № 2. С. 18-21.
13. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лаб. дело. 1984. № 3. С. 138-140.
14. Матвеев С.Б., Спиридонова Т.Г., Клычникова Е.В., Николаева Н.Ю., Смирнова С.В., Голиков П.П. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме // Клин. лаб. диагностика. 2003. № 10. С. 52-53.
15. Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С., Малей-ко М.Л., Двадненко К.В., Енин Я.С., Гудуева Е.Н., Ильченко С.А. Копийность генов GSTP1, NFKB1 и локуса HV2 митохон-дриальной ДНК при некоторых гистологических типах рака желудка // Успехи соврем. естествознания. 2015. № 1, ч. 6. С. 918-921.
16. Кит О.И., Водолажский Д.И., Кутилин Д.С., Малей-ко М.Л., Двадненко К.В., Енин Я.С., Гудуева Е.Н., Ильченко С.А. Относительная копийность апоптоз-регулирующих генов как показатель малигнизации тканей желудка // Успехи соврем. естествознания. 2015. № 3. С. 40-45.
17. Кит О.И., Водолажский Д.И., Геворкян Ю.А., Кутилин Д.С., Малейко М.Л., Двадненко К.В., Енин Я.С., Гудуева Е.Н. Изменение относительной копийности генов OCT4 и SOX2 при малигнизации тканей желудка // Фундаментальные исследования. 2014. № 10, ч. 4. С. 671 -674.
References
1. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. Cancer J. for Clinicians. 2011, vol. 61 (2), pp. 69-90.
2. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. GLOBOCAN 2012. 1.0. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013. Available at: http://globocan.iarc.fr (accessed 16.01.2014).
3. World cancer report 2014 / B.W. Stewart, C.P. Wild. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2014. Available at: http://publications.iarc.fr/Non-Series-Publications/World-Cancer-Reports/World-Cancer-Report-2014 (accessed 10.10.2016).
4. Informatsionnyi byulleten' VOZ. 2017, No. 369, Febr.
5. Kaprin A.D., Starinskii V.V., Petrova G.V. Zlo-kachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2014 g. (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2014 (morbidity and mortality)]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena, filial FGBU «NMIRTs» Minzdrava Rossii, 2016, 250 p.
ISSN 0321-3005 IZVESTIYA VUZOV. SEVERO-KAVKAZSKII REGION. NATURAL SCIENCE. 2017. No. 3-2
6. Kasatkin V.F., Kit O.I., Zakharova N.P., Skrip-nichenko O.V. Khirurgicheskaya intraoperatsionnaya khimioterapiya na autosredakh organizma kak komponent palliativnogo lecheniya rasprostranennogo raka zheludka: obosnovanie i eksperimental'naya razrabotka metoda [Surgical intraoperative chemotherapy on the autosperms of the body as a component of palliative treatment of advanced stomach cancer: the rationale and experimental development of the method]. Palliativnaya meditsina i reabilitatsiya. 2004,
No. 1, pp. 14-18.
7. Merabishvili V.M. Dinamika nablyudaemoi i otnosi-tel'noi vyzhivaemosti bol'nykh rakom zheludka (populyatsion-noe issledovanie) [The dynamics of the observed and relative survival of patients with gastric cancer (population-based study)]. Voprosy onkologii. 2013, No. 6, pp. 701-707.
8. Kit O.I. Neiroendokrinnye, klinicheskie i morfologiches-kie aspekty raka zheludka [Neuroendocrine, clinical and morphological aspects of stomach cancer]. Novocherkassk: Lik, 2014, 187 p.
9. Stepanov I.V., Zav'yalova M.V., Grigor'eva E.S., Buku-rova Yu.A., Afanas'ev S.G., Cherdyntseva N.V. Kliniko-morfologicheskie i molekulyarno-geneticheskie osobennosti intestinal'nogo i diffuznogo tipov kartsinom zheludka [Clinic-morphological and molecular-genetic features of the intestinal and diffuse types of carcinoma of the stomach]. Sib. onkol. zhurn. 2010, No. 4, pp. 55-66.
10. Kit O.I., Vodolazhsky D.I., Kutilin D.S., Gudueva E.N. Changes in the number of copies of genetic loci in gastric cancer. Molecular Biology. 2015, No. 49 (4), pp. 589-597.
11. Pedder V.V., Naboka M.V., Kosenok V.K., Gerunova L.K., Boiko T.V., Simonova I.A., Sizykh Yu.A., Durina D.S., Mironenko V.N., Popov S.P. O vozmozhnosti korrektsii sindroma endogennoi intoksikatsii u onkologicheskikh bol'nykh s primeneniem kompleksa fizicheskikh i fizikokhimicheskikh faktorov [On the possibility of correction of the syndrome of endogenous intoxication in oncological patients with the application of a complex of physical and physic-chemical factors]. Omskii nauch. vestn. 2012, No. 1, pp. 120-125.
12. Afanas'eva A.N., Evtushenko V.A. Endogennaya intoksikatsiya u bol'nykh rakom zheludka v rannem posleoper-atsionnom periode [Endogenous intoxication in patients with gastric cancer in the early postoperative period]. Klin. lab. diag-nostika. 2005, No. 2, pp. 18-21.
13. Gabrielyan N.I., Lipatova V.I. Opyt ispol'zovaniya pokazatelei srednikh molekul v krovi dlya diagnostiki nefro-logicheskikh zabolevanii u detei [Experience of using indicators of average molecules in the blood for the diagnosis of nephro-logic diseases in children]. Lab. delo. 1984, No. 3, pp. 138-140.
14. Matveev S.B., Spiridonova T.G., Klychnikova E.V., Ni-kolaeva N.Yu., Smirnova S.V., Golikov P.P. Kriterii otsenki endogennoi intoksikatsii pri ozhogovoi travme [Criteria for evaluating endogenous intoxication with burn injury]. Klin. lab. diagnostika. 2003, No. 10, pp. 52-53.
15. Kit O.I., Vodolazhskii D.I., Kutilin D.S., Maleiko M.L., Dvadnenko K.V., Enin Ya.S., Gudueva E.N., Il'chenko S.A. Kopiinost' genov GSTP1, NFKB1 i lokusa HV2 mitokhon-drial'noi DNK pri nekotorykh gistologicheskikh tipakh raka zheludka [The copy of the genes GSTP1, NFKB1 and the HV2 locus of mitochondrial DNA in certain histological types of gastric cancer]. Uspekhi sovrem. estestvoznaniya. 2015, No. 1, ch. 6, pp. 918-921.
16. Kit O.I., Vodolazhskii D.I., Kutilin D.S., Maleiko M.L., Dvadnenko K.V., Enin Ya.S., Gudueva E.N., Il'chenko S.A. Otnosi-tel'naya kopiinost' apoptoz-reguliruyushchikh genov kak pokazatel' malignizatsii tkanei zheludka [Relative copy of apoptosis-regulating genes as an indicator of malignancy of stomach tissues]. Uspekhi sovrem. estestvoznaniya. 2015, No. 3, pp. 40-45.
17. Kit O.I., Vodolazhskii D.I., Gevorkyan Yu.A., Kutilin D.S., Maleiko M.L., Dvadnenko K.V., Enin Ya.S., Gudueva E.N. Iz-menenie otnositel'noi kopiinosti genov OCT4 i SOX2 pri ma-lignizatsii tkanei zheludka [Changes in the relative copies of the OCT4 and SOX2 genes during the malignancy of the stomach tissues]. Fundamental'nye issledovaniya. 2014, No. 10, ch. 4, pp. 671674.
Поступила в редакцию /Received_5 июня 2017 г. / June 5, 2017
