CC BY
24
УДК [616.51+616.53]-006.04-085.849«450.10»
уральский центр нейтронной терапии. результаты 10-летних работ и перспективы в лечении злокачественных опухолей головы и шеи
А.В. Важенин1, Е.Ю. Лукина1, А.И. Кузнецова1, Г.В. Мокичев2, З.З. Мунасипов2, И.А. Важенин1
the urals centre of neutron therapy. the findings of the 10-years investigations and new prospects in management of malignant tumours of the head and neck
A.V. Vazhenin1, EJu. Loukina1, A.I. Kouznetsova1, G.V. Mokichev2, Z.Z. Mounasipov2, I.A. Vazhenin 1
1 ГЛПУ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер» — Уральская клиническая база ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ
ПНИЛ «Радиационная онкология» ЮУНЦ РАМН, Челябинск
2 РФЯЦ ВНИИТФ — Федеральный ядерный центр им. акад. Е.И. Забабахина, Снежинск Челябинской области
реферат. В обзоре обобщены итоги 10-летней работы Уральского центра нейтронной терапии и будущие перспективные исследования его дальнейшей практической и научной деятельности. На нейтронном генераторе НГ-12 мощностью пучка быстрых нейтронов 14 МэВ с 1999 г. пролечено 1000 пациентов. 5-летняя безрецидивная выживаемость при раке гортани увеличилась на 33%, полости рта — на 15%, при опухолях слюнных желез — на 42% по сравнению со стандартной лучевой терапией. Обсуждаются перспективы применения нейтронной терапии. Приводятся результаты повторного биологического эксперимента по определению ОБЭ быстрых нейтронов. Результаты проведенного экспериментального исследования показали, что доза Do КОЕс костного мозга у мышей линии СВА при однократном остром гамма-облучении составила 0,88 Гр, а при фракционированном гамма-облучении — 1,99 Гр, т.е. в два раза выше, чем при однократном. Ключевые слова: Уральский центр нейтронной терапии, опухоли головы и шеи, эффективность лечения, 5-летняя выживаемость, биологический эксперимент, относительная биологическая интенсивность (ОБЭ).
Abstract. In this article results of 10 years works of the Ural centre of neutron therapy, and also possible prospects of its further practical and scientific activity are considered. Since 1999 1000 patients were treated using the neutron generator № 9-12 of 14 Mevcapacity of rapid neutrons beam. A 5-year recurrence bree survival rate in cases of throat cancer has increased by 33%, oral cavities by 15%, tumors of salivary glands by 42% when compared with standard beam therapy. The prospects of neutron therapy use are discussed. The results of replicate of biological experiments on assessment of rapid neutrons relative biological effectivenes (RBE) are presented. The results of the experimental study have showen that the dose Do КОЕс of marrow in mice of CBA line at single acute gamma irradiation has made 0,88 Yr, and at fractional gamma irradiation — 1,99 Yr, that is twice as much as at single irradiation.
Key words: the Urals centre of neutron therapy, tumours of head and neck, therapy effectiveness, 5-year survival, biological experiment, RBE.
Введение
Злокачественные опухоли головы и шеи занимают в структуре заболеваемости 6-е место в мире среди злокачественных новообразований (ЗНО), и составляют 12,7 на 100 тыс. населения. Ежегодно в мире
регистрируется 9,5 случая смерти на 100 тыс. человек от опухолей головы и шеи, в странах Европы — 10,7 на 100 тыс. населения [1]. В структуре общей заболеваемости в период с 2004 по 2007 г. отмечена тенденция к увеличению заболеваемости раком гортани с 2,9% до 3,0% [2]. Комбинация современных
средств лекарственной терапии (включая химиотерапию, иммунотерапию, биологическую, направленную на конкретные мишени, таргетную терапию), применение плотноионизирующих излучений (в том числе применение нейтронной терапии, нейтрон-соударной терапии) позволяет добиться значительной регрессии первичного очага, повысить резектабель-ность, увеличить выживаемость и частоту объективных ответов и времени до прогрессирования при данной опухолевой патологии [3, 4]. В мире более 20 центров занимаются исследованиями в области дистанционной нейтронной терапии онкологических больных. При этом осуществлено лечение свыше 30 тыс. больных [5, 6]. В РФ в МРНЦ РАМН (г. Обнинск) в качестве источника нейтронов энергией 1 МэВ использовался ядерный реактор БР-10, в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск) в качестве источника нейтронов энергией 6 МэВ используется циклотрон У-120 [5, 7, 8, 9]. Каждая производящая нейтроны установка (ядерный реактор, медицинский циклотрон, нейтронный генератор) обладает уникальным спектром энергии нейтронов. Физические параметры источника диктуют необходимость применения различных режимов фракционирования дозы быстрых нейтронов с учетом конкретного вида нейтронной установки и специфики залегания опухоли [5, 9, 10, 11]. В РФ ранее не было клинического опыта по применению высокоэнергетических нейтронов в онкологии [12]. Наибольший опыт по применению нейтронов энергией 8 МэВ имеется в радиологическом центре Хаммерсмита. M. Catterall изучила эффективность и обобщила 30-летний опыт лечения (1948—1979 гг.) по применению быстрых нейтронов в онкологии [19]. Успехи и клинический опыт английских ученых, исследователей госпиталя M.D. Anderson (Университет в Хьюстоне), Университета штата Вашингтон в Сиэтле впоследствии способствовали в формировании планирования методики проведения смешанной фотонной нейтронной терапии (СФНТ) в Уральском центре нейтронной терапии [12, 14, 15, 17].
Материал и методы
Нейтронный генератор НГ-12И, установленный в Уральском центре нейтронной терапии, создан специально для клиники в рамках российско-американской программы «Инициатива ядерных городов» и обладает всеми необходимыми качествами радиологической техники [12, 15, 16, 17]. Клинические исследования по нейтронной тематике на базе РФЯЦ ВНИИТФ
им. акад. Е.И. Забабахина были начаты в 1999 г. и несмотря на небольшой срок работы центра мы имеем солидный клинический опыт. За 10 лет работы центра курс СФНТ получили 1000 пациентов (за 25 лет работы в отделении нейтронной терапии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН пролечено 1300 пациентов). В центре проводится нейтронная терапия при опухолях головы и шеи, различных видах сарком, ЗНО головного мозга, при рецидивах рака молочной железы, костных метастазах [12, 13, 18]. В этой статье мы приводим анализ непосредственных и отдаленных результатов комплексного, комбинированного и самостоятельного курса лучевой терапии с применением нейтронов энергией 10,2 МэВ у 320 больных в возрасте от 19 до 79 лет со ЗНО в области головы и шеи в период с 1999 по 2006 г., с поражением ^N^M^ В 100% случаев при проведении нейтронного этапа применялся режим мультифракционирования с РОД=0,3 Гр 2 раза в день с интервалом между фракциями не менее 3 ч до СОД=2,4 Гр (эквивалент 14,4 Гр гамма-излучения) [2]. Выбор режима мультифракционирования основан на работах G. Jardine et al. [20], Б.Н. Зырянова и соавт. [11]. Исследования представленных выше ученых показали возрастание относительной биологической интенсивности (ОБЭ) с уменьшением дозы за фракцию. Интервал 3—4 ч был выбран, исходя из работ R. Durand, P. Oliver (1976) и других ученых (1957), которые доказали, что при применении быстрых нейтронов энергией 7,5—35 МэВ с интервалом между фракциями 4 ч отсутствуют признаки репарации сублетальных повреждений культуры клеток [21]. В большинстве случаев облучение нейтронным пучком осуществлялось с 2 противолежащих полей у 201 (63%) больного, либо с одного прямого поля у 119 (37%) больных на глубину залегания опухоли. Во всех случаях до начала лечения диагноз рака первичной и рецидивной опухоли был подтвержден морфологически. Из общего числа больных рак гортани выявлен у 149 (46%) пациентов, рак дна полости рта — у 47 (15%), рак ротоглотки — у 30 (9%), рак языка — у 28 (9%), рак носоглотки — в 16 (5%) случаях, рак слизистой носа — в 11 (3%), рак гортаноглотки — в 6 (2%), рак губы — в 12 (4%), рак околоушной слюнной железы 21 (7%) случае. Распределение больных по локализации и стадиям процесса в основной группе представлено в табл. 1. Большинство [261 (81,5%)] больных имели местно-распространенный опухолевый процесс ^N^M^ Только у 59 (18,5%) больных выявлена стадия процесса T1N0-2 M0. Преобладающее большинство больных представлено локализацией
Таблица 1. Распределение больных по локализации и стадии опухолевого процесса в исследуемой группе
Стадия
ТД-2 мо ТЛ, м0
T3N0 M0
t3N,-2 м0
ТД-, M0
Локализация опухолевого процесса
Гортань Слиз. полости рта Ротоглотка Гортано-глотка Язык Носоглотка Губа Нос Околоуш. слюн. железа В
чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел.
38 11,8 8 37 11,5 20
39 12,1 5 13 4 9 22 7,1 5
2,5 6,35
1.7
2.8 1,7
1 0,3
7 2,2
6 1,8
9 2,8
7 2,2
0 0
0,9 0,9 0
4 11 4 3 6
1,2 3,4 1,2 0,9 2
3 0,9
5 1,7 0 0
3 0,9
5 1,7
3 0,9 5 1,7 2 0,575 0 0
0,575 5
2
1 0,3 2
2 0,58 2
1 0,3 3
2 0,57 8 1,7
6
Всего
%
0,58 60 18,75
0,5 89 28
0,9 63 19,475
2,5 50 15,375
1,75 58 18,4
Всего больных 149 46,5 47 15,05 30 9,3 6 1,
28 8,7 16 5,2 12 3,75 11 3,4 21 6,3 320 100
процесса в гортани — 149 (46,5%) человек. Группу сравнения составили 1220 больных, получивших курс фотонной терапии в Челябинском областном онкологическом диспансере в период с 1981 по 1992 г. По полученным данным в группах существенных различий по степени распространенности опухолевого процесса нет. По возрастному составу, локализации, и морфологии опухоли группы также были идентичными. Практически в одинаковом соотношении в исследуемых группах использовались различные объемы радикального лучевого, комплексного и комбинированного лечения. Распределение больных по методу лечения в исследуемой группе представлено на рис. 1. Комбинированное лечение с применением на I этапе сочетанной фотонно-нейтронной терапии (СФНТ) проведено 23 больным основной группы: 12 (52,1%) при раке гортани, учитывая резорбцию опухоли менее 50%, и 11 (47,9%) больным при раке околоушной слюнной железы. 259 (92%) пациентам, учитывая выраженный положительный эффект после I этапа СФНТ, продолжалась фотонная терапия (ФТ) в традиционном режиме фракционирования до СОД=65,4—70,4 изоГр с учетом дозы, полученной от этапа нейтронной терапии. Химиолучевое лечение с применением СФНТ получили 38 больных: 21 (55,2%) при раке гортани, 8 (21%) при раке слизистой полости рта, 4 (10,5%) при раке ротоглотки, 5 (13,3%) при раке
языка. Эффективность лечения больных со злокачественными новообразованиями в области головы и шеи с применением быстрых нейтронов энергией 10,2 МэВ оценивалась по критериям непосредственной эффективности лечения. При изучении отдаленных результатов определяли выживаемость больных и срок безрецидивного периода.
Результаты и их обсуждение
Эффект от СФНТ мы оценили при наиболее часто встречающихся в нашем исследовании опухолевых локализаций. В табл. 2 представлена сравнительная оценка непосредственных результатов эффективности лечения в двух сравниваемых группах при раке гортани. Срок наблюдения в группах составил от 10 до 60 мес. Показатель 100% полной резорбции (ПР) в исследуемой группе на 23% выше соответствующего показателя в группе сравнения (р<0,005). Было выявлено статистически значимое увеличение результатов общей и безрецидивной 5-летней выживаемости в исследуемой группе на (16±5)% и на (33±5)% соответственно (р<0,005). Начиная с годичной выживаемости, отмечается статистически достоверное преимущество СФНТ. Общая 5-летняя выживаемость пациентов основной группы составила 76% против 65% в группе контроля. 5-летняя безрецидивная выживаемость в
300 П 250 200 150100 50 П - ■ Всего 320 больных
d- Рис. 1. Распределение больных по методу лечения в исследуемой группе
X I W V у
СФНТ+операция СФНТ+Ф Т СФНТ+цисплатин
Таблица 2. Оценка непосредственной эффективности лечения больных с опухолями гортани в исследуемой группе и группе сравнения
Регрессия опухоли Число больных
Группа больных 100% (р<0,005) Более 50% Менее 50%
Чел. Ц % Чел. % Чел. % Чел. Ц %
Исследуемая 119 80 19 13 11 7 149 100
Контрольная 85 57 26 18 38 25 149 100
исследуемой группе составила 65%, что на 30% выше, чем в группе сравнения (35%) (р<0,005). Основной причиной неудач результатов лечения в исследуемой группе стало отдаленное метастазировании при изле-ченности первичного очага. Основное число умерших больных приходилось на 1—2-й год наблюдения и середину 4-го года. Рецидивы выявлены у 25% (38) больных основной группы. В группе, где проводилась только фотонная терапия (ФТ), причиной смерти чаще служили рецидивы опухоли у 37 (38%) больных, преимущественно на 3—5-й год наблюдения. Таким образом, проведение СФНТ позволило снизить на 11,5% удельный вес причин смерти от рецидивов первичной опухоли (рис. 2). При опухолях околоушных слюнных желез в исследуемой группе у 19 (90%) больных из 21 отмечена полная резорбция первичной опухоли, в группе сравнения не отмечено 100% резорбции ни в одном случае (табл. 3). Показатель безрецидивной выживаемости у больных исследуемой группы был значительно выше на протяжении всего периода наблюдения. В исследуемой группе
однолетняя безрецидивная выживаемость составила 100%, 3-летняя — 60%, 5-летняя — 40%. В группе сравнения соответственно 67, 38 и 14.
При анализе результатов лечения больных с ЗНО гортаноглотки и ротоглотки с применением радикального курса СФНТ были получены данные о значимом (р=0,002) превосходстве данного метода в сравнении со стандартным курсом ЛТ по критериям непосредственной эффективности, общей и безрецидивной выживаемости. Отмечена более высокая непосредственная эффективность быстрых нейтронов в отношении местно-распространенных опухолей глотки Т3-4Ы0-2. Результаты лечения в исследуемой группе прослежены у 24 из 36 пациентов: 22 (91,7%) пациента со ЗНО ротоглотки и 2 (8,3%) с ЗНО гортаноглотки. При оценке непосредственной эффективности, в зависимости от стадии опухолевого процесса, получены следующие результаты: полная регрессия первичной опухоли отмечена в 83,3% случаев по сравнению с 37,5% при стандартной ЛТ (табл. 4). При оценке отдаленных результатов без-
■ Исследуемая группа
■ Группа сравнения
рис. 2. Сравнительная характеристика причин смерти больных в исследуемых группах от рецидивов заболевания
Таблица 3. Непосредственные результаты эффективности СФНТ в основной и контрольной группе больных с опухолями околоушной слюнной железы
Регрессия опухоли Число больных
Группа больных 100% (р=0,01) Более 50% Менее 50%
Чел. Ц % Чел. || % Чел. % Чел. Ц %
Исследуемая 19 90 2 10 0 21 100
Контрольная 0 0 9 42,8 12 57,2 21 100
Таблица 4. Непосредственные результаты лечения ЗНО глотки в исследуемых группах
Группа больных Регрессия опухоли Число больных
100% (р=0,002) Более 50% Менее 50%
Чел. Ц % Чел. Ц % Чел. Ц % Чел. Ц %
Исследуемая 20 83,3 3 12,5 1 1,2 24 100
Контрольная 80 37,5 82 38,6 50 23,9 212 100
рецидивной выживаемости статистически значимое отличие было выявлено в 3-й год наблюдения. Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости у больных с местно-распространенными опухолями глотки оказался выше на (18±3)%. Результаты общей 5-летней выживаемости в исследуемой группе были выше, чем в группе сравнения, и составили 46% и 20% соответственно (р=0,002). Анализ результатов лечения сочетанной фотонно-нейтронной терапии при опухолях полости рта и языка показал значительную разницу в эффективности как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения. Анализ эффективности оценен у 74 из 84 больных основной группы. Срок наблюдения — от 9 до 68 мес. Медиана наблюдения — 51 мес. В контрольной группе прослежены результаты лечения 621 из 652 больных. Срок наблюдения — от 4 до 69 мес. Медиана наблюдения — 54 мес. Полная регрессия опухолей полости рта отмечена в 82,6% случаев в сравнении с 45,9% при фотонной терапии. Разница статистически достоверна (р=0,002). Резорбция более 50% отмечена соответственно у 13 и 25,9% больных. У 28% больных на момент окончания лечения имелась остаточная опухоль. Резорбция первичной опухоли в группе сравнения менее 50% составила 29% против 4% в основной группе (табл. 5). При проведении СФНТ больным со злокачественными опухолями языка по
сравнению с традиционной ЛТ по критерию непосредственного эффекта не удалось получить достоверного улучшения результатов (табл. 6). В основной группе применение СФНТ при ЗНО языка позволил достичь 100% регрессии опухоли у 78% против 65,2% при ФТ, резорбция более 50% — соответственно 8,7% и 23,2%. Разница статистически недостоверна (р>0,05). Результаты общей выживаемости в сравниваемых группах не имели значимых статистических различий на протяжении 1—2-го года наблюдения. В период с 3-й по 5-й год наблюдения результаты лечения больных по радикальной программе СФНТ были выше на (17±2,5)%. Проведение СФНТ увеличивает 5-летнюю общую выживаемость на 8% в сравнении с фотонной терапией (р<0,005), 5-летнюю безрецидивную выживаемость — на (10±5)%.
При СФНТ больным со ЗНО полости, пазух носа и носоглотки по критерию непосредственного эффекта не удалось получить достоверного улучшения результатов. Полная резорбция отмечена в 86,7% в сравнении с 83% у пациентов группы контроля. Разница статистически недостоверна (р>0,05). СФНТ у больных с поражением пазух носа и носоглотки обеспечил 5-летнюю безрецидивную выживаемость у 62%, в группе сравнения соответственно 60%. Разница статистически недостоверна (р>0,05). Наибольшее количество рецидивов в обеих группах
Таблица 5. Непосредственные результаты радикального курса СФНТ больных с опухолями полости рта
Группа больных Регрессия опухоли Число больных
100% (р=0,002) Более 50% Менее 50%
Чел. % Чел. % Чел. % Чел. %
Исследуемая 61 82,6 9 13 4 4,4 74 100
Контрольная 285 45,9 161 25,9 175 29,2 621 100
Таблица 6. Непосредственные результаты радикального курса СФНТ больных с опухолями языка
Группа Регрессия опухоли Число больных
больных 100% (р>0,05) Более 50% Менее 50%
Чел. Ц % Чел. Ц % Чел. Ц % Чел. Ц %
Исследуемая 18 78 2 8,7 3 13,3 23 100
Контрольная 196 65,2 70 23,2 35 9,6 301 100
зарегистрировано в конце 1-го и на 2-м году наблюдения.
Мы проанализировали результаты собственного клинического опыта химиолучевого лечения больных с ЗНО головы и шеи с применением на первом этапе СФНТ на фоне радиомодификации с цисплатином (100 мг/м2 в 1-й и 22-й дни лечения). Выбранная терапевтическая программа при ЗНО гортани, языка, полости рта, ротоглотки при Т3-4Ы0 — Т3-4Ы1-2, позволяет существенно повысить безрецидивную выживаемость и увеличить удельный вес органосохраняющих методов лечения. Анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения проведен у 38 больных: у 21 (55,2%) пациента — рак гортани, у 8 (21%) — рак полости рта, у 4 (10,5%) — рак ротоглотки, у 5 (13,3%) — рак языка. Пациенты получали химиолучевое лечение в период 2005—2008 гг. Несмотря на распространенность процесса в этой группе, все больные получили радикальный курс СФНТ. Период наблюдения составил от 16 до 42 мес. Медиана — 38 мес. Группу сравнения составили пациенты, получившие радикальный курс СФНТ без радиомодификации — 223 пациента: 32 (14,3%) пациента — ЗНО глотки, 116 (52%) — ЗНО гортани, 75 (33,7%) — ЗНО полости рта и языка. Период наблюдения от 8 до 72 мес. Медиана — 61 мес. Непосредственная эффективность полного курса проведенного лечения оценивалась через 1 мес после стихания лучевых реакций. В группе больных, получивших СФНТ на фоне радиомодификации, показатель полной регрессии первичной опухоли оказался выше на 10,2%. В группе больных с радиомодификацией при СФНТ 3-летняя выживаемость составила 97,3%. За весь период наблюдения рост опухоли отмечен только у 1 (2,7%) больного, после чего было выполнено хирургическое лечение в объеме ларингоэктомии после стихания лучевой реакции. В группе сравнения 3-летняя общая выживаемость оказалась ниже на 22%. Таким образом, дополнительное проведение радиомодифи-цирующих курсов химиотерапии позволяет снизить частоту продолженного роста опухоли и частоту местных рецидивов в сравнении с группой пациентов, получавших только СФНТ, существенно повышает удельный вес органосохраняющих методов лечения при местно-распространенных опухолевых процессах. Проведенное исследование позволило выработать нам алгоритм лекарственной радиомодификации при проведении самостоятельного курса СФНТ. При оценке эффективности лечения больных, получивших курс СФНТ в Уральском центре нейтронной терапии, мы не получили данных о тяжелых лучевых реакциях
и повреждениях в отдаленные сроки наблюдения при проведении смешанной фотонно-нейтронной терапии. Применяемая методика мультифракциони-рования лечения быстрыми нейтронами 10,2 МэВ позволила избежать серьезных лучевых осложнений у больных с опухолями различных локализаций. Среди наших пациентов лучевые повреждения кожи в виде слабовыраженной эритемы, эпиляции, сухого шелушения проявились в 7—12% случаев. Со стороны слизистой полости рта приблизительно с такой же частотой имели место гиперемия, отек, боли, требующие применения только ненаркотических анальгетиков.
В целях дальнейшей оптимизации лучевого лечения больных с ЗНО головы и шеи с применением нейтронного излучения возникла необходимость повторного биологического эксперимента по определения относительной биологической эффективности (ОБЭ) нейтронного пучка, получаемого на НГ-12И. В декабре 2009 г. получены результаты повторного биологического эксперимента по изучению ОБЭ нейтронного излучения на основе оценки выживаемости стволовых кроветворных клеток мышей методом экзотеста. Проведена сравнительная оценка биологической эффективности нейтронного излучения на НГ-12И и гамма-излучения на установке ЭЛЛИТ-80 в условиях острого однократного облучения и в условиях фракционированного воздействия. Выживаемость для острого однократного и фракционированного облучения рассчитывали по показателю концентрации КОЕс в костном мозге у мышей в процентах по отношению к соответствующему контролю. Результаты проведенного экспериментального исследования показали, что доза й0 КОЕс костного мозга у мышей линии СВА при однократном остром гамма-облучении составила 0,88 Гр, а при фракционированном гамма-облучении — 1,99 Гр, т.е. в 2 раза выше, чем при однократном. Это свидетельствует о процессах пострадиационного восстановления в интервалах времени между фракциями. Доза й0 КОЕс костного мозга у мышей линии СВА при остром однократном нейтронном и фракционированном облучении составила соответственно 0,6 Гр и 0,65 Гр. То есть при фракционировании нейтронного облучения практически не наблюдается изменения данного показателя, что позволяет говорить об отсутствии значимого восстановления радиационно-индуцированных поражений в этом случае. Величина коэффициента относительной биологической эффективности излучения установки НГ-12И, определяемая как соотношение равноэффек-тивных доз (в нашем исследовании использовали Рп)
для острого режима облучения, составила 1,53. При фракционированном облучении коэффициент ОБЭ нейтронного облучения составил 3,05.
заключение
Накопленный нами опыт подтвердил несомненную эффективность и безопасность СФНТ при ряде опухолевых локализаций. Различные результаты лечения больных, полученные в процессе анализа, свидетельствуют о дифференцированной эффективности нейтронов в отношении различных локализаций при локальных и местно-распространенных процессах, что согласуется с данными литературы. Полученные результаты повторного биологического эксперимента позволят перейти на новый уровень изучения эффективности быстрых нейтронов при увеличении вклада нейтронного излучения в общий курс лучевой терапии при опухолях головы и шеи.
Литература
1. Давыдов, М.и. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и в странах СНГ в 2004 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 3. — С. 78—101 (прил. 1).
2. Давыдов, М.и. Смертность от злокачественных новообразований населения России и в странах СНГ в 2004 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 3. — С. 45—77 (прил. 1).
3. чиссов, В.и. Злокачественные новообразования в России в 2001 г.: заболеваемость и смертность / В.И. Чиссов,
B.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: МНИИО им. П.А. Герцена, 2003. — 238 с.
4. чиссов, В.и. Пути развития органосохраняющего лечения в онкологии / В.И. Чиссов // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 2004. —Ч. 1. —
C. 42—46.
5. Мусабаева, л.и. Нейтронная терапия злокачественных новообразований / Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин. — Томск: Изд-во науч.-техн. литературы, 2008. — С. 43—44; 269—271.
6. Мусабаева, л.и. Быстрые нейтроны в онкологии / Л.И. Мусабаева. — Томск: Изд-во НТЛ, 2000. — 188 с.
7. Мардынский, Ю.с. Быстрые нейтроны реактора в лечении злокачественных новообразований / Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, А.С. Сысоев [и др.] // Вопросы онкологии. — 1997. — Т. 43, № 5. — С. 515—518.
8. Мардынский, Ю.с. Нейтроны в дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований / Ю.С. Мар-
дынский, И.А. Гулидов // Вопросы онкологии. — 1993. — Т. 39, № 4/6. — С. 153—161.
9. Гулидов, и.А. Быстрые нейтроны реактора в сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком органов полости рта и ротоглотки / И.А. Гулидов, Ю.С. Мардынский, Б.М. Втюрин [и др.] // Российский онкологический журнал. — 2000. — № 6. — С. 4—7.
10. Гулидов, и.А. Нейтроны ядерных реакторов в лечении злокачественных новообразований / И.А. Гулидов, Ю.С. Мардынский, А.Ф. Цыб. — Обнинск: МРнЦ РАМН,
2001. — 132 с.
11. Зырянов, Б.Н. Дистанционная нейтронная терапия / Б.Н. Зырянов, Л.И. Мусабаева, В.Н. Летов, В.А. Лисин. — Томск: Изд-во Томского ун-та, 1991. — 300 с.
12. Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии. 10-летний опыт работы / А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов. — М.: Изд-во РАМН, 2008. — С. 23, 48—52.
13. Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии — уникальный проект проблемной лаборатории «Радиационная онкология» ЮУНЦ РАМН / А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов, Э.П. Магда [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. — 2008. — №2 — С. 22—24.
14. Важенин,А.В. Результаты клинического использования нейтронной терапии в Уральском центре нейтронной терапии / А.В. Важенин, Г.В. Мокичев, Э.П. Магда, З.З. Мунасипов // Медицинская физика: материалы I Евразийского конгресса. — 2001. — № 49. — С. 25— 26.
15. Важенин, А.В. Радиационная онкология / А.В. Важенин. — М.: Изд-во РАМН, 2003. — С. 11.
16. Магда, Э.п. Первый опыт использования фотонно-нейтронной терапии: преимущества, проблемы / Э.П. Магда, Г.В. Мокичев, А.С. Доможирова [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. —
2002. — № 3. — С. 51.
17. Магда, Э.п. Дозиметрические характеристики пучка излучения установки НГ-12 / Э.П. Магда, В.И. Литвин, Я.З. Кандиев [и др.] // Применение нейтронов в онкологии. — Томск, 1998. — 72 с.
18. Важенин, А.В. Нейтронно-фотонная лучевая терапия опухолей головного мозга / А.В. Важенин, А.С. Доможирова, Э.П. Магда, Г.В. Мокичев // Вопросы онкологии. —
2003. — Т. 49, № 3. — С. 328—331.
19. Catterall, M. First results of a randomized clinical trial of first neutrons compared with X or gamma rayes in treatment of advanced tumors of the head and neck. Report to the Medical Research Council / M. Catterall, Sutherland, D.K. Bewly // Br. Med. J. — 1975. — Vol. 21, № 2. — P. 653— 656.
20. Jardine, J. The effects of 50 MeV d-Be neutron irradiation on rhesus Monkey cervical spinal cord / J. Jardine, D. Hussey, G. Raulston [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1980. — Vol. 6, № 3. — P. 281—286.
21. Durand, R. Fast neutron irradiation of spheroids a quantitative difference between neutron and x-ray damage or repair / R. Durand, P. Olive // Radiat. Res. — 1976. — Vol. 67, № 3. — P. 594.
