CC BY
159
Управление сосудистыми рисками у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа
^ О.А. Кисляк, С.Л. Постникова, Т.О. Мышляева
Кафедра факультетской терапии Лечебного факультета ГБОУВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
Наибольшее значение для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом (СД) имеет жесткий контроль артериального давления. Так как ре-нин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль в возникновении артериальной гипертонии (АГ) и СД 2-го типа, основу комбинированной терапии АГ у таких пациентов составляют блокаторы РААС. В последнее время в терапии АГ активно используются сартаны. Телмисартан и его комбинация с антагонистом кальция амлодипи-ном являются эффективными препаратами для лечения АГ у пациентов с СД 2-го типа.
Ключевые слова: артериальная гипертония, сахарный диабет, блокаторы рецепторов ангио-тензина, телмисартан.
Широкое распространение сахарного диабета (СД) привело к тому, что в настоящее время в мире насчитывается примерно 360 млн. больных СД, причем более 95% от этого числа составляют пациенты с СД 2-го типа. К 2030 г. число пациентов с СД достигнет 550 млн. [1]. В России, как и во всем мире, отмечаются высокие темпы роста заболеваемости СД. По данным Государственного регистра больных СД, на январь 2013 г. по обращаемости насчитывалось 3,779 млн. человек. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в 2002—2010 годах, свидетельствуют о том, что истинная численность больных СД в России приблизительно в 3—4 раза больше — 9—10 млн. человек (7% населения) [2].
Хорошо известно, что все пациенты с СД 2-го типа имеют либо высокий (в отсутствие других факторов риска (ФР) сер-
Контактная информация: Кисляк Оксана Андреевна, [email protected]
дечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и поражений органов-мишеней (ПОМ)), либо очень высокий (при наличии ишемической болезни сердца, хронической болезни почек, хотя бы одного ФР ССЗ, например артериальной гипертонии (АГ), а также ПОМ) сердечно-сосудистый риск. Соответственно, при СД не рекомендуется для оценки сердечно-сосудистого риска использовать систему SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation — шкала оценки суммарного сердечно-сосудистого риска).
Более того, считается, что сердечно-сосудистый риск при СД 2-го типа эквивалентен риску при наличии ССЗ. Так, при наблюдении в течение 7 лет 1059 пациентов с СД 2-го типа и 1373 пациентов без СД 2-го типа (в обеих группах были пациенты как с инфарктом миокарда (ИМ), так и без ИМ) было выявлено, что у больных СД 2-го типа без ИМ в анамнезе имелся столь же высокий риск развития сердечно-сосудистого события (ИМ и инсульт), а также
ИМ Инсульт Сердечно-сосудистая
смерть
Без СД; без предшествующего ИМ ■ Без СД; предшествующий ИМ ■ СД; без предшествующего ИМ СД; предшествующий ИМ
Рис. 1. Смертность от ССЗ у больных СД 2-го типа (по [3]). р < 0,001 для всех участников с ИМ У8 без ИМ, с СД У8 без СД.
сердечно-сосудистой смерти, как и у пациентов без СД с ИМ в анамнезе (рис. 1) [3].
Это и другие исследования определили отношение к больным СД 2-го типа как к пациентам, у которых требуется проведение многофакторной активной терапии с жесткими целевыми показателями уровней артериального давления (АД), липидов, глюкозы, гликированного гемоглобина и других ФР, как это делается у пациентов с уже имеющимися ССЗ. Классическим примером такого подхода является исследование STENO-2, в котором при достижении у больных СД 2-го типа систолического АД (САД) менее 130 мм рт. ст., уровня общего холестерина менее 4,5 ммоль/л и при условии нормализации уровня гликемии удалось добиться убедительного снижения рисков, ассоциированных с СД. Так, 50% снижение риска общей и сердечнососудистой смертности в группе активной терапии было отмечено через 13 лет наблюдения, 50% снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий — уже через 8 лет [4]. Однако до последнего времени ни в одном исследовании не было продемонстрировано, что сам по себе интенсивный гликемический контроль способен существенно влиять на смертность у больных СД 2-го типа. Только в 2015 г. были
представлены результаты исследования ЕМРА-REG OUTCOME, которые показали, что эмпаглифлозин, ингибитор натрие-во-глюкозного котранспортера, является первым сахароснижающим препаратом, способствовавшим снижению сердечнососудистого риска у больных СД 2-го типа с исходно очень высоким сердечно-сосудистым риском [5]. В этом исследовании сердечно-сосудистая смертность снизилась на 38%, а общая смертность — на 32%.
Одним из важнейших ФР ССЗ как в популяции, так и при СД 2-го типа является АГ. Артериальная гипертония наблюдается примерно у 75—80% больных СД 2-го типа и служит причиной смерти более 50% больных. Доказанным является факт, что сочетание СД и АГ существенно увеличивает риск неблагоприятного исхода у больных. Кроме того, АГ самый часто встречающийся ФР ССЗ у больных СД 2-го типа. Суточный профиль АД у пациентов на фоне СД имеет свои особенности и отличается от суточного профиля больных АГ без метаболических нарушений. Так, на фоне метаболических расстройств наблюдается более высокий средний уровень как САД, так и диастолического АД (ДАД) за сутки, в дневные и ночные часы. Недостаточное снижение АД в ночные часы и ночная гипертония
отмечаются у достоверно большего числа пациентов. Еще одной особенностью суточного профиля АД у пациентов на фоне СД является повышение вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы. Независимо от среднего уровня АД превышение вариабельности АД коррелирует с более тяжелым суммарным ПОМ и рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза у больных АГ. Для больных СД 2-го типа с АГ характерны также большие величина и скорость утреннего подъема АД [6].
Во многих исследованиях выявлено, что наибольшее значение для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД имеет именно жесткий контроль АД. По данным многоцентрового рандомизированного исследования UKPDS с участием пациентов с СД 2-го типа и высоким уровнем АД, жесткий контроль гликемии достоверно снижает частоту микрососудистых осложнений, а жесткий контроль АД (менее 144/82 мм рт. ст.) значительно и достоверно снижает риск любых клинических осложнений, связанных с СД, — на 24%, смертности, связанной с СД, — на 32%, инсульта — на 44%. Одним из наиболее важных выводов этого исследования является то, что риск летального исхода, микро- и макрососудистых осложнений СД в достоверно большей степени снижался при жестком контроле АД в сравнении с контролем уровня глюкозы крови [7]. В исследовании HOT доказано, что достижение более низкого целевого АД (ДАД менее 80 мм рт. ст.) у больных СД 2-го типа сопровождалось дополнительным снижением сердечно-сосудистого риска на 51% [8]. По результатам исследования ADVANCE, интенсивная антигипертензивная терапия на 14% снижала общую смертность и на 18% — риск сердечно-сосудистой смертности [9].
В настоящее время в рекомендациях по лечению АГ Европейского общества по артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов 2013 г. сформулированы основные принципы ведения пациентов с АГ и СД [10]:
• у всех пациентов с СД, в тех случаях, когда это применимо, следует использовать интенсивные немедикаментозные меры, особое внимание уделяя снижению массы тела и уменьшению приема соли у пациентов с СД 2-го типа;
• целевой уровень АД должен быть <140/85 мм рт. ст.;
• для снижения АД могут использоваться все эффективные и хорошо переносимые препараты. Часто необходимы комбинации из двух и более лекарств;
• имеющиеся данные свидетельствуют о том, что снижение АД также оказывает защитное действие в отношении возникновения и развития нефропатии. Некоторая дополнительная нефропротекция может быть достигнута путем применения блокаторов ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС) (блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ));
• блокаторы РААС должны быть основным компонентом комбинированной терапии.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая
система играет центральную роль как в возникновении АГ и СД 2-го типа, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном счете приводят к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как инсульт, ИМ, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и др. В связи с этим снижение АД путем блокады РААС, особенно при СД 2-го типа, является патогенетически оправданным и перспективным. В настоящее время медикаментозное воздействие на РААС с использованием ИАПФ и БРА является устоявшейся методикой. Для больных СД 2-го типа предпочтительной считается комбинация блока-торов РААС с антагонистами кальция (АК) и/или тиазидными диуретиками. Преимущества комбинации блокаторов РААС с АК следующие: более выраженный и уравновешенный антигипертензивный эффект, предотвращение ПОМ или их прогресси-
рования (сердце, почки, головной мозг, сосуды). С точки зрения метаболизма препараты обеих групп нейтральны, поэтому отсутствуют нежелательные метаболические эффекты, отмечено уменьшение количества побочных явлений.
Примером такой эффективной комбинации блокатора РААС и АК служит препарат Твинста (телмисартан + амлодипин). Эта комбинация включает в себя БРА, применение которых сопровождается высокой приверженностью пациентов к лечению, прежде всего из-за отсутствия побочных эффектов при стабильной гипотензивной активности. Одним из высокоэффективных БРА является телмисартан. Выбору этого препарата в составе комбинации для лечения пациентов с АГ и СД 2-го типа способствует ряд обстоятельств.
Важнейшим основанием для лечения таких пациентов с использованием телми-сартана являются результаты исследований ONTARGET и TRANSCEND. В этих исследованиях участвовало 37,2 и 35,2% пациентов с СД 2-го типа соответственно [11]. Была выявлена эффективность тел-мисартана в снижении риска сердечнососудистой смертности, ИМ, инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности у пациентов высокого риска. Результаты исследования ONTARGET свидетельствуют о том, что прием препарата делает возможным предотвращение каждого 5-го серьезного кардиоваскулярного события [12].
Следует также отметить, что телмисар-тан (Микардис) в полной мере обладает всеми классическими свойствами БРА. Телмисартан не препятствует образованию и циркуляции ангиотензина II, но специфически ингибирует связывание пептида с АТ1-рецепторами. Длительность действия большинства БРА значительная, что позволяет осуществлять контроль АД в течение 24 ч при приеме препарата 1 раз в день. В этом смысле большое значение имеет определение такого показателя, как отношение остаточного эффекта (степень
снижения АД через 24 ч после приема препарата) к пиковому эффекту (степень снижения АД на максимуме действия препарата). В целом ряде плацебоконтролируемых исследований было установлено, что у всех БРА эта величина превышает 50%. Однако только у телмисартана, препарата с самым большим периодом полувыведения среди БРА, этот индекс составляет 92% для САД и около 100% для ДАД. Учитывая особенности суточного профиля АД у больных СД 2-го типа, это исключительное качество телмисартана является очень важным. Тот факт, что в состав препарата Твинста входит не только наиболее длительно действующий сартан, но и амлодипин, являющийся наиболее длительно действующим АК, делает данную фиксированную комбинацию предпочтительной. Отдельно следует отметить, что включение в комбинацию АК, прежде всего амлодипина, позволяет снизить все виды вариабельности АД, которая ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистой смертности.
Помимо отчетливого гипотензивного эффекта БРА оказывают органопротектив-ное действие. Телмисартан в полной мере реализует свойственные БРА кардиопро-тективные, вазопротективные и нефропро-тективные эффекты. Выявлено, что телми-сартан способен уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка даже вне зависимости от степени снижения АД и, что особенно важно, достоверно снижать частоту возникновения новых случаев гипертрофии, как это было показано в исследовании TRANSCEND [12]. В комбинации с амлодипином телмисартан усиливает свое действие на гипертрофию миокарда левого желудочка, а также влияние на жесткость сосудистой стенки, так как установлено, что на эти характеристики ПОМ максимальное влияние оказывают три класса антигипертензивных препаратов: сартаны, ИАПФ и АК.
Наиболее важным с позиций сердечнососудистого риска органом-мишенью при СД 2-го типа являются почки, та или иная
Рекомендации по ведению больных
ЕС,., мкмоль/л
1 30
1 Рч 25
Рц
Я Я 20
15
и
й 10
3 <D В 5
ш
5 0
ЕС,, пиоглитазона 0,2 мкмоль/л
ЕС,, телмисартана 5,02 мкмоль/л
—1V— ЕС50 ирбесартана 26,97 мкмоль/л - -а- - ЕС50 лозартана >50 мкмоль/л
Кандесартан
Олмесартан
Ирбесартан
Валсартан
Эпросартан
ЕХР 3174 (лозартан)
Телмисартан
Рис. 2. Влияние сартанов на активацию PPAR-y. EC50 центрация.
полумаксимальная эффективная кон-
вовлеченность которых в патологический процесс отмечается у 70% больных СД 2-го типа. В настоящее время критерием поражения почек считается наличие хронической болезни почек III стадии, критериями которой, в свою очередь, являются снижение скорости клубочковой фильтрации в пределах 30—60 мл/мин/1,73 м2 и микроальбуминурия 30—300 мг/сут [10]. Современный взгляд на эффективную антигипер-тензивную терапию при СД 2-го типа, как уже указывалось, включает в себя необходимость осуществления нефропротекции, выражающейся в уменьшении экскреции белка с мочой и замедлении прогрессиро-вания хронической болезни почек. В исследовании RENAAL при лечении больных СД 2-го типа БРА лозартаном в сравнении с плацебо отмечалось снижение уровня про-теинурии на 35%, снижение риска удвоения уровня сывороточного креатинина на 25%, а также снижение риска развития терминальной почечной недостаточности на 28%. В исследовании AMADEO при сравнении эффективности телмисартана и лозартана
было продемонстрировано, что у больных АГ с диабетической нефропатией при лечении телмисартаном в течение 1 года удается добиться большего снижения протеинурии (уже через 6 мес терапии на 35% более значимо, чем в группе лозартана), что расценивается как значимый нефропротективный эффект [13, 14].
Важную роль при выборе антигипертен-зивных препаратов для лечения больных СД 2-го типа и АГ является их способность влиять на метаболические характеристики. Так, при выборе тиазидного диуретика рекомендуется отдавать предпочтение таким препаратам, как хлорталидон или индапа-мид, которые обладают метаболической нейтральностью. При этом считается, что при СД 2-го типа предпочтительной является всё же комбинация блокатора РААС не с тиазидным диуретиком, а с АК, что в свое время было установлено в исследовании ACCOMPLISH. Однако оценка метаболических эффектов блокаторов РААС, и в частности БРА, не сводится к констатации факта их метаболической нейтральности.
ТВИНПЖЪк
амлодипин + ТЕЛМИСАРТАН
Единственная фиксированная комбинация телмисартана и амлодипина,
предпочтительная для пациентов с АГ и сахарным диабетом (высоким риском ССО)1,2
таблетки
амлодипин + телмисартан
для приема внутрь 28 таблеток
ФВоеЬпвдег Ingelheim
таблетки
амлодипин + телмисартан
для приема внутрь 28 таблеток
®í
•мч
W №
■ ■ ■
Твинста® вдОХЕШ^^Я
таблетки
амлодипин + телмисартан
для приема внутрь 28 таблеток , Boehringer
АГ - артериальная гипертензия.
ССО - сердечно-сосудистые осложнения.
1. Neutel JM et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2012;14:206-21S.
2.0NTARGET Investigators etal. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559.
Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата ТВИНСГА® Регистрационный номер: ЛП-002012. Группировочное название: амлодипин + телмисартан. Фармакотерапевтическая группа: гипотензивное средство комбинированное (блокатор «медленных» кальциевых каналов + ангиотензина II рецепторов антагонист). Код ATX: C09DB04. Форма выпуска: таблетки 5 мг + 40 мг, 10 мг + 40 мг, 5 мг + 80 мг, 10 мг + + 80 мг. По 7 таблеток в блистере из Ал/Ал фольги. По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Показания к применению: артериальная гипертензия; для пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии; для пациентов, которым показана комбинированная терапия; для пациентов, получающих телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, в качестве замены данной терапии. Противопоказания: повышенная чувствительность к активным компонентам или вспомогательным веществам; повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина; беременность; период кормления грудью; обструктивные заболевания желчевыводящих путей; тяжелая артериальная гипотензия; обструкция выходящего тракта левого желудочка (в том числе высокая степень аортального стеноза); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда; тяжелая печеночная недостаточность; шок; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2); непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы; возраст до 18 лет. Способ применения и дозы: препарат принимают 1 раз в день. Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Обычная начальная доза препарата ТВИМСТА* - 40/5 мг 1 раз в день. Пациенты, у которых необходимо более значительное снижение артериального давления, могут начинать прием препарата ТВИНСТА* в дозе 80/5 мг 1 раз в день. Через 2 недели лечения доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной дозы - 80/10 мг 1 раз в день. Побочные действия: ожидающиеся при одновременном применении телмисартана и амлодипина: головокружение, периферические отеки, сонливость, мигрень, головная боль, парестезии, вертиго, брадикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, кашель, боль в животе, диарея, тошнота, повышение активности «печеночных» ферментов, кожный зуд, артралгии, судороги, миалгии, эректильная дисфункция, астения (слабость), боль в грудной клетке, повышенная утомляемость, отеки, чувство прилива крови к лицу, гипертрофия десен, сухость слизистой оболочки полости рта, цистит, депрессия, беспокойство, бессонница, понижение чувствительности или резистентность к внешним факторам, нарушение вкуса, обморок, тремор, периферическая невропатия, рвота, диспепсия, экзема, эритема, сыпь, боль в нижних конечностях, боль в спине, никтурия, недомогание, повышение концентрации мочевой кислоты в крови. С другими возможными побочными явлениями вы можете ознакомиться в инструкции по применению препарата. Условия хранения: хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Срок годности: 3 года. Перед назначением препарата ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению.
000 «Берингер Ингельхайм»
125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр. 3,
тел.: (495) 544 50 44, факс: (495) 544 56 20
Boehringer Nllllii/ Ingelheim
Повышение чувствительности тканей к инсулину и, соответственно, уменьшение инсулинорезистентности в огромной степени зависят не только от влияния ан-гиотензина II, но и от активности PPAR-y (peroxisome proliferator-activated receptor у — рецепторы, активируемые пролифератора-ми пероксисом, у), так как при нарушениях их активации тормозится экспрессия генов, способствующих связыванию свободных жирных кислот, что приводит к развитию инсулинорезистентности, нарушению углеводного и липидного обменов и, опосредованно, к усилению активности РААС. Хорошо известно, что PPAR-y являются установленной терапевтической целью при лечении инсулинорезистентности, СД и метаболического синдрома. По сути, активация PPAR-y так же полезна и необходима при СД 2-го типа, как и блокада РААС с помощью БРА. Экспериментальные и клинические исследования последних лет показали, что в группе БРА имеется препарат, удачно сочетающий свойства блокатора
РААС и способность вызывать частичную активацию РРАЯ-у, что приводит к усилению эффектов влияния на различные компоненты метаболического синдрома. Таким препаратом является телмисартан. В исследованиях с использованием молекулярного моделирования телмисартан в терапевтических концентрациях показал себя в 10—40 раз активнее других БРА по способности связываться с рецепторным доменом РРАЯ-у (рис. 2) [15].
Таким образом, основываясь на главных рекомендательных документах, результатах исследований, индивидуальных особенностях пациентов, наличии ПОМ, а также на специфических свойствах препаратов в составе комбинаций, в настоящее время возможно управлять сердечно-сосудистыми рисками даже при СД 2-го типа — заболевании с максимальным риском сердечно-сосудистой смертности.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Management of Cardiovascular Risk in Patients with Arterial Hypertension and Diabetes Melius Type 2 O.A. Kislyak, S.L. Postnikova, and T.O. Myshlyaeva
Strict control ofblood pressure is essential for prevention of cardiovascular events in patients with diabetes mellitus. Since renin-angiotensin-aldosterone system plays central role in development of arterial hypertension and diabetes mellitus type 2, inhibitors of renin-angiotensin-aldosterone system are the main part of combination therapy in such patients. At the present time sartans are actively used in patients with arterial hypertension. Telmisartan and its combination with calcium channel blocker amlodipine are effective for the treatment of arterial hypertension in patients with diabetes mellitus type 2.
Key words: arterial hypertension, diabetes mellitus, angiotensin receptor blockers, telmisartan.
