CC BY
51ман-Иванов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1976. - Т.10, № 2. - С. 126-131.
11. Вальтер, М. Б. Классификация и параметрический ряд роторных таблеточных машин / М. Б. Вальтер // Хим.-фарм. журн. - 1976. - № 8. - С. 120-129.
12. Повышение производительности роторных таблеточных машин / Э. Э. Кольман-Иванов [и др.] // Химическое и нефтяное машиностроение. - 1972. - № 3. - С. 12-13.
Адрес для корреспонденции:
61168, Украина,
г. Харьков, ул. Блюхера 4,
Национальный фармацевтический
университет,
кафедра заводской
технологии лекарств,
тел. моб. +380671743562,
e-mail: inga.kovalevskaya@gmail.com,
Ковалевская И. В.
Поступила 31.03.2015 г.
Н. В. Дилай, Т. Г. Калынюк
УПРАВЛЕНИЕ РИСКАМИ ДЛЯ КАЧЕСТВА ПО СОДЕРЖАНИЮ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЭНДОТОКСИНОВ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Львовский национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого,
г. Львов, Украина
В статье приведены результаты исследований по управлению рисками для качества при производстве лекарственных средств для парентерального применения по содержанию бактериальных эндотоксинов. Управление рисками для качества является одним из условий надлежащей производственной практики (НПП), что позволяет идентифицировать, оценить, предупредить и/или уменьшить риск изготовления некачественной продукции, оптимизировать производство и повысить безопасность лекарственных средств. Использованы методы управления рисками: для идентификации — диаграмма Ишикавы и ранжирование факторов влияния с помощью матрицы сравнения; для оценки и анализа рисков — с помощью ранжирования и фильтрации методом определения преимуществ и приемлемости, а также с помощью метода анализа характера последствий отказов.
Ключевые слова: управление, оценка и анализ рисков, бактериальные эндотоксины, лекарственные средства для парентерального применения.
ВВЕДЕНИЕ
Согласно современным требованиям нормативных документов, регламентирующих производство и контроль качества лекарственных средств (ЛС), одним из условий качественной и безопасной продукции является управление рисками [1-4]. Управление рисками для улучшения качества является требованием регуляторных органов, направленным на обеспечение качества продукции и безопасности для пациента [5].
Риск - это комбинация вероятности нанесения вреда, если она вообще возможна, и степени тяжести этого вреда. Общий анализ риска - это систематический процесс формирования информации для обе-
спечения принятия решений в отношении риска. Он направлен на снижение вероятности нанесения вреда и степени его тяжести, а также на своевременное выявление угрозы / опасности [5].
Управление рисками - это непрерывное снижение рисков в течение жизненного цикла проекта, процесса или продукта и повышение эффективности для отдельных лиц и окружающей среды. Это комплексный процесс, при проведении которого все стадии технологического процесса должны рассматриваться комплексно.
Обобщенная схема процесса управления рисками для качества изображена на рис. 1.
Целью данной работы является идентификация, оценка и анализ рисков для
Рисунок 1 - Общая схема управления рисками
качества при производстве ЛС для парентерального применения по содержанию бактериальных эндотоксинов (БЭ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Идентификацию, оценку и анализ рисков проводили на модели предложенного нами оптимального технологического процесса производства ЛС для парентераль-
ного применения [6]. Для идентификации рисков использовали диаграмму Ишика-вы. Относительную значимость факторов воздействия оценивали методом ранжирования с помощью матрицы сравнения. Оценку и анализ рисков провели с помощью ранжирования и фильтрации методом определения преимуществ и приемлемости, а также с помощью метода анализа характера последствий отказов (Failure mode effect analysis, FMEA).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Для проведения детализации процесса / объекта на этапе идентификации рисков нами была составлена диаграмма Ишика-вы (рисунок 2). Идентификацию рисков производства ЛС для парентерального применения по содержанию БЭ определили путем анализа исследований для всех возможных компонентов и факторов.
Рисунок 2 - Диаграмма Ишикавы для визуализации идентифицированных рисков
Первичными рисками для содержания БЭ при оптимизации производства ЛС для парентерального применения мы определили влияние организации и обеспечения функционирования процессов, материалы, персонал, оборудование, контроль и стадии технологического процесса. Из первичных рисков вывели вторичные компоненты и факторы, которые имели непо-
средственное влияние на содержание БЭ при проведении исследований (рисунок 2).
При проведенных исследованиях производства ЛС для парентерального применения организация и обеспечение функционирования процессов влияли на содержание БЭ в части валидации и соответствия правилам НПП. Так, отсутствие или несоответствие валидационному мастер-плану
приводило к отсутствию или некорректной валидации подпроцессов. А несоответствие требованиям НПП приводило к неоднородности произведенных серий по содержанию БЭ и тем самым ставило под вопрос их качество. Также несоответствие валидации и правилам НПП имело непосредственное влияние на каждый из указанных на диаграмме компонентов и факторов.
Ненадлежащее качество, отсутствие или некорректная подготовка и депироге-низация материалов, в частности, первичной упаковки (ампул, флаконов и пробок), а также фильтров приводили к ухудшению качества производимых продуктов и неоднородности серии по содержанию БЭ. Проведение подготовки и депирогени-зации материалов регламентирует НПП. Валидациия указанных процессов гарантировала стабильность поведения БЭ. Использование различных фильтров и схем фильтрации без учета требований НПП, а также без валидации фильтрации и подготовки фильтров приводило к нестабильности поведения и удаления БЭ и несоответствий по этому показателю.
Подготовка, квалификация и валида-
Значимость каждого фактора влияния определяли с помощью последовательного сравнения каждых двух факторов между собой, с оценкой более значимого фактора в 2 балла, 1 - для равнозначных факторов и 0 - если невозможно определить относительную значимость.
В результате оценивания относительной значимости факторов наиболее вероятными, оказывавшими максимальное влияние на содержание БЭ при оптимизации производства ЛС для парентерального применения, были материалы, методы и контроль. Среднее влияние - оборудование и персонал. И наименьшее непосред-
ция подготовки персонала имели влияние в разделе ведения и обслуживания процессов. Так, необученный, некорректно переодетый персонал своим поведением способствовал увеличению микробиологической нагрузки и соответственно БЭ.
Выбор и подготовка оборудования влияли на содержание БЭ через образование биоплёнок в некорректно подобранном, очищенном и подготовленном оборудовании.
Влияние факторов и компонентов контроля имело место как некорректное проведение анализа и выбора метода, так и наличие/отсутствие самого контроля на стадиях подпроцессов, материалов, субстанций, полупродуктов и готового продукта.
Подготовка, валидация и проведение процесса производства ЛС для парентерального применения в соответствии с правилами НПП как непосредственно, так и косвенно влияли на содержание БЭ.
На следующем этапе провели оценивание относительной значимости факторов с целью установления наиболее вероятных, которые могут оказать максимальное влияние на объект анализа методом ранжирования с помощью матрицы сравнения (таблица 1).
ственное влияние - окружающая среда.
Анализ и оценку рисков проводили с помощью двух инструментов. Первый - с помощью ранжирования и фильтрации методом определения преимуществ и приемлемости. Второй - методом анализа характера последствий отказов FMEA. Объектом выбрали предложенный нами технологический процесс для производства ЛС для парентерального применения (рисунок 3) [6].
Решения, которые могут быть реализованы при производстве ЛС для парентерального применения, рассматривались как совокупность рисковых ситуаций (таблица 2): - ведение технологического процесса
Таблица 1 - Матрица сравнения
Фактор влияния
персонал оборудование материалы методы контроль окружающая среда
персонал 0 1 2 2 0
оборудование 0 2 1 1 0
Фактор материалы 0 2 2 2 1
влияния методы 2 1 2 2 0
контроль 2 2 2 2 0
окружающая 0 0 1 0 0
среда
СУММА 4 5 8 7 7 1
Технологический процесс
Рисунок 3 - Блок-схема оптимизации технологического процесса ЛС для парентерального применения с целью минимизации содержания БЭ
Таблица 2 - Анализ и оценка рисков с помощью ранжирования и фильтрации методом
определения преимуществ и приемлемости
№ п/п Рисковая ситуация Доля рисковой ситуации,% Показатели рисковой ситуации Коэффициент значений Оценка Расчет
1 Ведение технологического процесса в соответствии с требованиями НПП 25 Да 1 1 25
Нет 0,1 0 0
Не в полном объеме 0,5 0 0
2 Валидация методик, оборудования, технологического процесса 20 Да 1 1 20
Нет 0,1 0 0
Не в полном объеме 0,5 0 0
3 Контроль БЭ 25 Да 0,8 1 20
Нет 0,1 0 0
Не в полном объеме 0,4 0 0
4 Подготовка материалов и продукта (депирогенизация, фильтрация, стерилизация) 30 Да 0,8 1 24
Нет 0,2 0 0
Не в полном объеме 0,6 0 0
Значение Е = 100 Е = 89
Приоритет Референтное значение Принятие решения
А Высокий От 70 до 100 Хорошо
В Средний От 40 до 69 Приемлемо
С Низкий От 0 до 39 Не соответствует
в соответствии с требованиями НПП;
- постадийная валидация технологического процесса;
- контроль БЭ на всех стадиях производства;
- минимизация содержания БЭ на всех стадиях технологического процесса.
Объект анализа рисков: несоответ-
ствие лекарственных средств для парентерального применения по содержанию бактериальных эндотоксинов при использовании предложенной схемы технологического процесса.
Коэффициент значений устанавливали от 0,1 для наиболее рисковых до 1 - для наименее. Оценку провели путем выбора
одного значения показателя риска и внесения цифры 1, по другим значениям - 0.
Приоритет приемлемости рассчитывали умножением доли рисковой ситуации на коэффициент значений и на оценку. Оценка риска показала высокий приоритет приемлемости.
При ведении процесса в соответствии с правилами НПП, валидации методик, оборудования и технологического процесса, контроль БЭ и подготовка материалов и продукта обеспечивали качество ЛС для парентерального применения. Из этого следует, что выполнение определенных преимуществ и приемлемости снижает долю рисковых ситуаций по несоответствию содержания БЭ.
Для сравнения достоверности полученных результатов провели оценку рисков с помощью инструмента «Анализ характера последствий отказов» ^МЕА). Это систематический индуктивный анализ для оценки возможных негативных последствий для процесса и/или качества
продукта. После идентификации угроз, которые вызывают перекрестную контаминацию и необычные происшествия, проводится их подробный анализ. Анализ рисков для всех точек контакта проводился в соответствии с установленными критериями оценки, степени серьезности, частоты появления и обнаружения. Степень серьезности, а также вероятность появления и обнаружения несоответствия, что вызывает перекрестное загрязнение БЭ, или необычном событии (выход за пределы процесса), определяются для каждого отдельного риска.
Вероятность появления отказа зависит от применяемых средств контроля. Уровень выявления определяется на основе возможностей определения отказа или потенциальной причины отказа.
Значения факторов А, В, С1, С2, С3 и D, определенные в оценке вероятности несоответствия по содержанию БЭ при производстве ЛС для парентерального применения, приведены в таблице 3.
Рисковая ситуация Фактор риска Уровень риска 0 (отсутствует) Уровень риска 1 (низкий) Уровень риска 2 (средний) Уровень риска 3 (высокий)
Ведение технологического процесса в соответствии с требованиями НПП Подготовка воды [А] Выполняется Не в полном объеме В недостаточном объеме Не выполняется
Валидация методик, оборудования, технологического процесса Валидация с использованием БЭ [В] Выполняется Не в полном объеме В недостаточном объеме Нет
Контроль БЭ ВК сырья [С1] Проводится для каждой партии Проводится для АФИ Практически не проводится Не предусмотрено
Контроль приготовле-ного р-ра [С2] Проводится для каждой парти Проводится в установленной в процессе валидации периодичности Практически не проводится Не предусмотрено
Контроль ЛС [С3] Проводится для каждой партии Проводится не для каждой партии Проводится некорректно Не предусмотрено
Подготовка материалов и продукта Депирогени- зация, фильтрация, стерилизация [О] Применяется Фильтрация, стерилизация без применения депирогениза-ции Стерилизация без применения депиро-генизации и фильтрации Не предусмотрено
Таблица 3 - Факторы и уровни риска оценки вероятности несоответствия по содержанию БЭ при производстве лекарственных средств для парентерального применения
Анализ рисков рассчитывали по формуле 1:
Риск появления БЭ = [A] + 1,5 [B] +
+2 [(C1 x C2 x C3) / 3] + 2 [D] (1)
Подставив полученные значения в формулу пересчета, получаем риск появления БЭ:
Риск появления БЭ = [0] + 1,5 [0] +
+ 2 [(1 x 1 x 1) / 3] + 2 [0] = 0,66
Установлено, что коэффициент вероятного риска несоответствия по содержанию БЭ при производстве лекарственных средств для парентерального применения, в соответствии с категориями, установленными ВОЗ, составляет 0,66. Следовательно, уровень появления риска несоответствия при соблюдении установленных процедур является незначительным.
В нашем случае оценка риска предложенного технологического процесса составляет 0,66, что свидетельствует о незначительном риске.
ВЫВОДЫ
1. Анализ рисков и управление ими являются приемлемыми и эффективными средствами их минимизации для пациентов, а также определения необходимого уровня валидации и контроля качества.
2. Анализ рисков несоответствия лекарственных средств для парентерального применения по содержанию бактериальных эндотоксинов при использовании предложенной схемы технологического процесса показал высокий приоритет приемлемости и незначительный риск.
SUMMARY
N. V. Dilai, T. G. Kalynyuk
QUALITY RISK MANAGEMENT OF BACTERIAL ENDOTOXINS CONTENT WHILE MANUFACTURING OF PARENTERAL MEDICINAL PRODUCTS
This article describes the results of studies of the risk management of production quality of medicinal products for parenteral use based
on the content of bacterial endotoxins. Risk management of quality is one of the requirements of good manufacturing practice (GMP) that allows to identify, assess, prevent and/or reduce the risk of production of the defective products, to optimize production and increase the safety of medicines. The following methods were used for risk management: for identification - Ishikawa diagram and ranking the impact factors based on comparison matrix; for assessment and analysis of risks - ranking and filtering by the method of determination the benefits and acceptance, as well as Failure Mode Effect Analysis.
Keywords: management, risk assessment and analysis, bacterial endotoxins, parenteral medicinal products.
ЛИТЕРАТУРА
1. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2014. «Лшарсью засоби. Належна виробнича практика» - Кшв: МОЗ Украши, 2014.
2. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2014. «Лшарсью засоби. Належна практика дис-трибуцп» - Кшв: МОЗ Украши, 2014.
3. European Medicine Agency Quality Risk Management (ICH Q9) (2011).
4. European Medicine Agency Parmaceu-tical Quality System (ICH Q10) (2008).
5. Управление рисками в фармацевтическом производстве / Хамид Моллах А., Майк Лонг, Гарольд С. Бейсмен. 1-е изд.: Пер. с англ. - М.:Группа компаний ВИА-ЛЕК, 2014 - 472 с.
6. Дшай, Н.В. Способи зменшен-ня вмюту бактершних ендотоксишв на стадiях виготовлення ЛЗ для парентерального застосування / Н.В. Дшай, Т.Г. Кали-нюк // Фармацевтичний часопис. - 2014. -№3. - С. 32-35.
Адрес для корреспонденции:
Украина, г. Львов, ул. Пекарская, 69, ЛНМУ им. Даниила Галицкого, кафедра технологии лекарств и биофармации, тел.: (0322) 76-85-84, e-mail: drug_technology@ukr.net, Калынюк Т. Г.
Поступила 27.05.2015 г.
