CC BY
143
Для корреспонденции
Кытько Олеся Васильевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Адрес: 119991, Российская Федерация, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2
Телефон: (499) 248-01-81
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0001-5472-415X
Санькова М.В.1, Кытько О.В.1, Дыдыкина И.С.2, Чиликов В.В.1, Лаптина В.И.1, Маркина А.Д.1
Улучшение обеспеченности цинком как патогенетически обоснованная платформа поддержания иммунитета в период пандемии SARS-CoV-2
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», 115522, г. Москва, Российская Федерация
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
2 V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, 115522, Moscow, Russian Federation
Zinc status improving as a pathogenetically grounded platform for maintaining immunity during SARS-CoV-2 pandemic
Sankova M.V.1, Kytko O.V.1, Dydykina I.S.2, Chilikov V.V.1, Laptina V.I.1, Markina A.D.1
Проблема повышения иммунитета приобретает особую актуальность в условиях быстрого распространения новой коронавирусной инфекции БЛКБ-СоУ-2. В настоящее время доказано, что дефицит определенных микронутриентов в рационе питания может нарушать химические, структурные и регуляторные процессы в организме, что прежде всего негативно отражается на состоянии иммунной системы. Одним из наиболее значимыхэссенциальныхмикроэлементов, оказывающих влияние на иммунологическую резистентность, является цинк. Цель исследования - обоснование необходимости включения цинксодержащих продуктов и комплексов в рацион питания населения в период пандемии БЛКБ-СоУ-2 на основании изучения патогенетических механизмов многообразных нарушений иммунологического статуса при недостаточности цинка в организме.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.
Для цитирования: Санькова М.В., Кытько О.В., Дыдыкина И.С., Чиликов ВВ., Лаптина В.И., Маркина А.Д. Улучшение обеспеченности цинком как патогенетически обоснованная платформа поддержания иммунитета в период пандемии SARS-CoV-2 // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 2. С. 26-39. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-26-39 Статья поступила в редакцию 21.01.2021. Принята в печать 11.03.2021.
Funding. The study was not sponsored.
Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interest.
For citation: Sankova M.V., Kytko O.V., Dydykina I.S., Chilikov V.V., Laptina V.I., Markina A.D. Zinc status improving as a pathogenetically grounded platform for maintaining immunity during SARS-CoV-2 pandemic. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (2): 26-39. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-26-39 (in Russian) Received 21.01.2021. Accepted 11.03.2021.
Материал и методы. В данном обзоре проанализированы данные научных электронных библиотек КиберЛенинка, eLIBRARY.RU, поисковой системы «Академия Google», библиографических баз статей по медицинским наукам MEDLINE и PubMed-NCBI.
Результаты и обсуждение. В период пандемии SARS-CoV-2 особенно важна адекватная обеспеченность цинком, что обусловлено его противовирусным, иммунорегулирующим и антиапоптическим эффектами. Этот элемент регулирует также выраженность цитокиновой реакции, проявляет антибактериальные свойства и способствует компенсации хронических коморбидных заболеваний, что играет особенно значимую роль для предотвращения тяжелого течения SARS-CoV-2 и повторных респираторных заболеваний. Профилактика и коррекция недостаточности цинка рассматривается как одно из значимых мероприятий в период пандемии SARS-CoV-2, направленных на повышение противовирусного и общего иммунитета, снижение системного воспалительного ответа, коррекцию гормонального и метаболического статуса. Заключение. Патогенетически обоснованное включение цинксодержащих продуктов и комплексов в рацион питания будет способствовать повышению иммунорезистентности населения в период пандемии SARS-CoV-2. Ключевые слова: цинк, иммунорезистентность, цинксодержащие продукты, диетические добавки, патогенетические механизмы, дефицит цинка, пандемия SARS-CoV-2
The problem of increasing immunity has become especially relevant in the conditions of the rapid spread of the new coronavirus infection SARS-CoV-2. Nowadays it has been proven that a deficiency of certain micronutrients in the diet can disrupt chemical, structural and regulatory processes in the organism, which negatively affects, first of all, the state of immune system. Zinc is one of the most significant essential trace elements affecting immunological resistance.
The aim of the study was to substantiate the need of including zinc-containing products and diet supplements in the diet of the population during the SARS-CoV-2 pandemic on the basis of the study of pathogenetic mechanisms of various disorders of the immunologi-cal status under zinc deficit.
Material and methods. This review analyzes the data from scientific electronic libraries CyberLeninka, eLIBRARY.RU, the Google Scholar databases and bibliographic medical databases MEDLINE and PubMed-NCBI.
Results and discussion. During the SARS-CoV-2 pandemic, adequate zinc supply is especially important, due to its antiviral, immunomodulatory and antiapoptotic effects. This element also regulates the severity of the cytokine response, exhibits antibacterial properties and helps to compensate for chronic comorbid diseases, which plays a particularly significant role in preventing severe SARS-CoV-2 and recurrent respiratory diseases. Prevention and correction of zinc deficiency is considered as one of the important measures during the SARS-CoV-2 pandemic, aimed at increasing antiviral and general immunity, reducing the systemic inflammatory response and correcting hormonal and metabolic status.
Conclusion. The pathogenetically substantiated inclusion of zinc-containing foods and supplements in the diet will enhance the immunity of the population during the SARS-CoV-2 pandemic.
Keywords: zinc, immune resistance, zinc-containing foods, dietary supplements, pathogenetic mechanisms, zinc deficiency, SARS-CoV-2 pandemic
Проблема повышения иммунитета приобретает особую актуальность в условиях быстрого распространения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (Severe Acute Rеspiratory Syndromе-related Coronavirus), характеризующейся развитием выраженного воспаления и отечности воздухоносных путей, что при осложненном течении приводит к возникновению тяжелого острого респираторного синдрома [1]. В начале февраля 2020 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) было введено официальное название этой болезни -COVID-19 (COrona Virus Disеase 2019) [2]. Входными воротами для возбудителя этого заболевания, которым
является одноцепочечный РНК-содержащий вирус, служат клетки эпителия конъюнктивы глаза, дыхательных путей, желудка и кишечника, на поверхности которых имеются рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа. Соединение вирусного сигнального белка в с этими рецепторами изменяет пространственную конфигурацию вАРв-СсУ-2 и обеспечивает его внедрение в клетки-мишени путем эндоцитоза [3]. На этом начальном этапе заболевания, который, как правило, проявляется легкой степенью тяжести, основное значение принадлежит неспецифическим механизмам защиты и специфическому адаптивному иммунному ответу,
позволяющим элиминировать вирус из организма. В условиях сниженного иммунного ответа развивается следующая фаза заболевания, характеризующаяся многократными репликациями новых вирионов, которые, высвобождаясь из инфицированных клеток, попадают в кровь. При этом поражению подвергаются все органы организма, клетки которых экспрессиру-ют рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа: легкие, эндотелий сосудов, миокарда, почек, мочевого пузыря и центральной нервной системы [3, 4]. Особенно тяжелое течение, характеризующееся развитием двусторонней пневмонии, острого респираторного синдрома, полиорганной недостаточности и нарушением свертываемости крови, отмечается у больных с ослабленным иммунитетом и сопутствующими заболеваниями [2, 5].
Вторичный иммунодефицит, возникающий после перенесенной коронавирусной инфекции, становится ведущим фактором снижения адаптационных возможностей и риска возникновения серьезных бактериальных осложнений, повторных респираторных заболеваний и гриппа [6]. В этой связи одной из главных задач сохранения здоровья населения, профилактики SARS-CoV-2 и рекуррентных инфекционных заболеваний, их тяжелого течения и осложнений является коррекция функционирования иммунной системы. Показано, что одной из определяющих причин негативных изменений в состоянии иммунитета является дефицит такого микроэлемента, как цинк, который оказывает многоплановое влияние на все звенья иммунной системы [5, 7, 8]. Поэтому представляется актуальным систематический анализ научной литературы, освещающей патогенетическую взаимосвязь гипоцинкоза и снижения иммунологической реактивности, для разработки рекомендаций по оптимизации рациона питания в период пандемии COVID-19, обязательным компонентом которого должны стать содержащие цинк продукты и биологически активные добавки к пище.
Цель исследования - обоснование необходимости включения цинксодержащих продуктов и комплексов в рацион питания населения в период пандемии SARS-CoV-2 на основании изучения патогенетических аспектов многообразных нарушений иммунологического статуса при недостаточности цинка в организме.
В данном обзоре проанализированы данные научно-образовательных ресурсов научных электронных библиотек КиберЛенинка, eLIBRARY.RU, поисковой системы «Академия Google», библиографических баз статей по медицинским наукам MEDLINE и PubMed-NCBI. В ходе работы применялись структурно-логический, аксиоматический и голографический методы.
Механизмы участия цинка в поддержании иммунитета
В настоящее время доказано, что дефицит определенных микронутриентов в рационе питания может нарушать химические, структурные и регуляторные про-
цессы в организме, что прежде всего негативно отражается на состоянии его иммунной системы [9]. Одним из наиболее значимых эссенциальных биоэлементов, оказывающих влияние на иммунологическую резистентность, является цинк [10]. Особую актуальность адекватная обеспеченность этим микроэлементом приобретает в период пандемии SARS-CoV-2, в первую очередь в связи с его противовирусным и иммунорегулирующим эффектами [5, 8].
Системный анализ позволил установить, что в противовирусном иммунитете человека принимают участие 118 цинксодержащих белков, 11 из них имеют непосредственное отношение к защите против одно-цепочечных РНК-вирусов, к которым относится SARS-CoV-2 [5]. Так, противовирусные белки, имеющие в своем составе фрагменты с ионами цинка -«цинковые пальцы» (Zinc-finger Antiviral Protein -ZAP-белки), способны распознавать и уничтожать РНК-содержащие вирусы, связываясь с их конкретными участками, в которых цитозин соединяется с гуанином [11]. Известно, что цинксодержащий белок «кислотный палец» (Acid Finger Protein или Zinc Finger Protein 173) в ответ на внедрение вируса активизирует сигнальный белок TBK-1 (TANK-binding Kinase-1) и продукцию интерферонов 2-го типа (IFN-ß), что имеет решающее значение для инициации врожденного противовирусного иммунитета и поддержания иммунного гомеостаза [12]. IFN-ß, в свою очередь, увеличивая активность NO-синтазы, повышают внутриклеточную концентрацию оксида азота, угнетающего репликацию РНК-вирусов. Кроме того, они блокируют высвобождение вирионов из клеток и стимулируют эффекторные функции моноцитов, Т-лимфоцитов, гранулоцитов и тканевых макрофагов. Повышая экспрессию убиквитинлигазы белка ISG15 (Interferon-Stimulated Gene-15), IFN-ß индуцируют рецептор противовирусного врожденного иммунного ответа RIG-I (Retinoic Acid-Inducible Gene-1) белка DDX58, который распознает цитоплазматические вирусные РНК и запускает сигнальный каскад, ведущий к продукции интерферонов 1-го типа [13]. Известно, что цинк играет определяющую роль в процессе димери-зации интерферонов, поэтому при недостаточности этого элемента отмечается существенное сокращение их активности [14]. Доказано, что дефицит цинка сопровождается нарушением активности В-лимфоцитов и выработки антител [10].
Белок ZC3HAV1 (Zinc finger CCCH-type Antiviral protein 1), содержащий «цинковый палец Цис-Цис-Цис-Гис», способствует разрушению белковой защиты одно-цепочечных РНК-вирусов, инициируя тем самым их деградацию [15]. Легочная регназа-1 (эндорибонукле-аза), включающая домен «цинковый палец Цис-Гис-Гис-Гис», ингибирует репликацию одноцепочечных РНК-вирусов [16] и повышает местный иммунитет эпителия дыхательных путей, что препятствует развитию пневмонии [17]. Цинксодержащий белок ZFP36 (Zinc Finger Protein 36) способствует распаду вирусных мРНК,
связывая в них богатые аденилат-уридилатом участки (Adenylate/Uridylate-rich Elements - ARE), которые стабилизируют их молекулы [18].
Убиквитинлигаза белка RNF216 (Ring Finger Protein 216) и фосфогидролаза белка SAMHD1 (Human Sterile Alpha-Motif and HD-domain-containing-protein 1), имеющие в качестве кофактора ионы цинка, участвуют в расщеплении РНК-содержащих вирусов, ингибировании их репликации и коррекции активности транскрипционного фактора NF-kB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells) [5, 19, 20]. Последнее имеет особое значение для предотвращения развития «цитокинового шторма» при SARS-CoV-2 - чрезмерного нарастания уровней провоспалительных цитокинов, которое приводит к значительному повреждению легочной ткани и резкому снижению оксигенации [21]. Уменьшение и полная дезактивация сигнального каскада NF-kB также находятся под контролем цинк-зависимых ни-котинамидадениндинуклеотид деацетилазы, белка сиртуин-1, CD27-связывающего белка, легочной рег-назы-1, убиквитинлигазы белка RNF216 и фосфоги-дролазы белка SAMHD1 [5, 22]. В регуляции активности цитокинов участвует также цинксодержащий белок ZFP36, который контролирует биосинтез фактора некроза опухоли альфа в макрофагах [23]. Согласно результатам исследований, сами ионы цинка в составе комплексного соединения цинка пиритиона угнетают коронавирусную РНК-полимеразу, тормозя репликацию этих вирусов в культуре клеток [24]. По данным других авторов, в структуре белковых оболочек вирусов существуют сайты, связывание которых с ионами цинка может существенно изменять молекулярную поверхность капсидов и нивелировать возможность вирусов взаимодействовать с клетками человека [25, 26]. Предполагается также, что цинк может подавлять активность ангиотензин-превращающего фермента II типа [27].
Адекватная обеспеченность организма цинком важна не только для поддержания противовирусной защиты и регуляции выраженности цитокиновой реакции при коронавирусной инфекции, но и для обеспечения необходимой активности клеточного звена иммунитета. В первую очередь от концентрации цинка зависит плотность популяции активных Т-лимфоцитов, снижение количества клеток которой характерно для SARS-CoV-2 и является одним из критериев тяжести этого заболевания [28]. Цинк регулирует процессы их регенерации, так как входит в состав более 100 нуклеопротеидов и является необходимой составляющей для биосинтеза и стабилизации ДНК [29]. Существуют данные, что цинк участвует в активации самофосфорилирования специфической для Т-лимфоцитов тирозинкиназы Lck (LymphoCyte Kinase), молекулы которой находятся на ци-топлазматических участках корецепторов CD8+ и CD4+ Т-киллеров и Т-хелперов, что в дальнейшем активирует их в отношении вирусных частиц [10, 25].
В других исследованиях показано, что ионы цинка необходимы для трансформации протимулина в тимулин,
который в дальнейшем контролирует поэтапное созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, существенно увеличивает их активность (Т-хелперов и Т-киллеров), что в итоге влияет на интенсивность процессов адгезии, хемотаксиса и фагоцитоза [10, 30]. Кроме того, этот нонапептидный гормон тимуса участвует в стимуляции выработки интерферонов [5, 31]. Ионы цинка не только стабилизируют структуру молекулы тимулина, но и активируют его секрецию [32], что, в свою очередь, увеличивает выработку адренокортикотропного гормона и, соответственно, глюкокортикостероидов и изменяет общую иммунную реакцию, синтез белков и энергетический обмен [25, 33, 34]. Есть данные, что функции Т-клеток находятся в прямой зависимости от окружающей их концентрации цинка [35]. Многочисленными экспериментами было доказано, что в условиях дефицита цинка отмечается сокращение массы лимфоидной ткани (тимус, лимфоузлы, селезенка, миндалины), уменьшение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, ослабление реакций гуморального и клеточного звеньев иммунитета, что увеличивает выраженность и продолжительность инфекций [36, 37]. Следует отметить, что цинк регулирует активность киназ трансмембранных протеиновых тирозинфосфатаз, принимающих участие в фосфорилировании целого каскада молекул ключевых рецепторных сигнальных путей у различных типов клеток врожденного иммунитета, в первую очередь у лейкоцитов [10].
Иммуномодулирующие эффекты ионов цинка, увеличивающие количество Т-лимфоцитов, обусловлены и их антиапоптическим действием, связанным с ин-гибированием эффекторных каспаз (каспаза-3, 7, 9). Этот механизм осуществляется через цинк-зависимый домен белка XIAP (X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein), который блокирует эти цистеинсодержащие протеазы и уменьшает вызванную вирусом и другими причинами апоптотическую гибель Т-клеток [38, 39]. Ряд авторов предполагает, что цинк повышает устойчивость лимфоцитов к апоптозу за счет снижения уровня ускоряющего апоптоз белка Bax, увеличивая тем самым индекс их выживаемости или соотношение внутриклеточного белкового фактора Bcl-2 и белка Bax [40]. Антиапоптическое действие цинка имеет существенное значение в поддержании длительного существования антиген-специфических клонов, ответственных за формирование иммунологической памяти. Было установлено, что ионы цинка являются также важными факторами защиты и клеток легочного эпителия при воспалительных процессах [41]. Цинк принимает участие во всех процессах усиленного клеточного деления, в частности он необходим для G2-фазы и активации ДНК-полимеразы а [42].
Цинк проявляет антибактериальные свойства, что приобретает особое значение для профилактики бактериальных осложнений во время вирусных инфекций, в том числе при SARS-CoV-2. Клетки врожденной иммунной системы, особенно нейтрофилы, моноциты и макрофаги,
первыми сталкиваются с вторгающимися патогенами [10]. Было установлено целенаправленное накопление цинка в фагосомах макрофагов в течение нескольких часов после инфицирования их Mycobacterium tuberculosis, которое приводило к нарушению внутриклеточного роста этих бактерий [45]. Внутриклеточный приток цинка в иммунные клетки может возникать при возбуждении Toll-подобных рецепторов (TLR) [10]. Согласно результатам других авторов, нейтрофилы модулируют внутриклеточную концентрацию цинка для снижения вирулентности и жизнеспособности таких бактерий, как Streptococcus pyogenes [46]. Есть данные, свидетельствующие о том, что цинк также ингибирует ключевые ферменты гликолиза Streptococcus pyogenes (фосфофрукто-киназы и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы), что нарушает рост и размножение бактерий. Кроме того, авторами было показано, что цинк, угнетая фосфо-глюкомутазу, существенно снижает вирулентность этих стрептококков за счет снижения биосинтеза их капсул [47]. Экспериментальными исследованиями доказано, что цинк блокирует поверхностный антиген Streptococcus pneumoniae A, ответственный за транспорт необходимого бактериям марганца. Невозможность поглощения этого элемента пневмококком делает его подверженным окислительному стрессу и цитолизу нейтрофилами [48]. Выраженное противомикробное действие цинкосодер-жащих добавок было доказано и в плотной, и в жидкой питательных средах на таких тест-культурах, как грампо-ложительные кокки семейства Staphylococcus, грамотри-цательные кокки семейства Escherichia и дрожжеподоб-ные грибы рода Candida [25].
Дефицит цинка приводит к развитию и/или декомпенсации хронических сопутствующих заболеваний, которые являются патофизиологической причиной более тяжелого течения всех вирусных инфекций, в том числе и SARS-CoV-2 [49]. Цинк входит в состав более 400 ферментов, принимающих участие в реализации многочисленных метаболических и физиологических реакций организма человека, с этим связано многообразие его биологической роли [5].
Одним из наиболее значимых цинксодержащих ферментов является карбоангидраза, которая находится в эритроцитах и существенно ускоряет процесс перехода углекислого газа из тканей в ион гидрокарбоната, переносимый в легкие. Способствуя выведению углекислого газа из организма, цинк является важным компонентом карбонатного буфера, поддерживающего pH в диапазоне от 7,25 до 7,35 [50]. Адекватное протекание процессов тканевого дыхания и нормализация кислотно-щелочного равновесия играет важную роль в ходе всех респираторных инфекций, особенно SARS-CoV-2 [33, 51]. Имея постоянную валентность, цинк предотвращает окисление SH-групп клеточных мембран ионами железа и меди, способствуя их стабилизации. Особое значение это имеет для форменных элементов крови и в первую очередь для эритроцитов, устойчивость мембран которых необходима для легкого прохождения через мелкую капиллярную сеть [33].
Цинк-зависимая супероксиддисмутаза является ан-тиоксидантным ферментом, который защищает организм от высокотоксичных активных форм кислорода [29]. Сниженная в условиях дефицита цинка активность антиоксидантной системы становится причиной развития хронического окислительного стресса и повреждения мембран иммуноцитов, что играет определяющую роль в снижении иммунорезистентности организма, патогенезе хронических заболеваний и более тяжелого течения коронавирусной инфекции вАРв-СсУ-2 [5].
Важно отметить, что цинк играет значимую роль в модуляции гемостаза, действуя как эффектор коагуляции, антикоагуляции и фибринолиза [43], а это имеет важное значение, так как вАРв-СсУ-2 сопровождается выраженным повышением свертываемости крови, которое может определять течение этого заболевания и его прогноз [44].
Цинк относится к определяющим регуляторным факторам биосинтеза анаболических гормонов организма, играющих важную роль в активировании иммунных реакций и в восстановительных процессах во время вирусных инфекций. От него зависит активность и депонирование гормонов нейрогипофиза, надпочечников, щитовидной и половых желез [52]. Цинк регулирует внутриклеточное накопление, стабилизацию и активацию гормонов нейрогемального органа. Все рецепторы стероидных гормонов имеют в своем составе домен, взаимодействующий с ДНК, который не может быть активирован в отсутствие ионов цинка. Благодаря этому металлу в р-клетках внутри секреторных везикул может депонироваться инсулин, при этом 2 иона цинка координируют 6 мономеров инсулина с образованием гексамерной структуры [53]. Дестабилизация биологически активной молекулы инсулина, возникающая в условиях дефицита цинка, приводит к инсулинорезистентности и постепенному развитию сахарного диабета 2 типа, одному из наиболее опасных коморбидных заболеваний, осложняющих течение вАРв-СсУ-2 [54].
Следует отметить, что цинк-зависимая малатдегидро-геназа является ключевым ферментом цикла Кребса -общего пути преобразования органических веществ и источника энергии для потребностей и обмена веществ всех клеток [14]. Недостаток цинка, необходимого для нормального протекания реакций цикла Кребса, может привести к серьезным проблемам нарушения тканевого дыхания и энергообеспечения, что существенно осложнит течение инфекционных заболеваний, в частности вАРв-СсУ-2 [55].
Пищевые источники цинка
Источником цинка для человека являются пищевые продукты и содержащие этот микроэлемент комплексы, выпускаемые в основном в виде биологически активных (диетических) добавок к пище [9]. Недостаточная
обеспеченность этим микроэлементом является актуальной проблемой современного общества, так как она наблюдается у большей части населения России, Западной Европы, США, Китая и Индии [7, 30, 31, 56, 57]. С возрастом отмечается прогрессирующее нарушение всасывания цинка и его ускоренное выведение, поэтому к 46 годам происходит значимое снижение его содержания, которое достигает минимальных показателей у лиц старше 55 лет [58]. В пожилом и старческом возрастных периодах могут наблюдаться «элементные дыры», представляющие собой выраженный дефицит эссенциаль-ных микроэлементов, в том числе и цинка [36, 57, 58]. Интересен тот факт, что уровень белков, участвующих в транспорте цинка, максимален у молодых людей, а с возрастом их концентрация в сердце, печени и других органах существенно снижается, при этом уменьшается и их функциональная активность [58]. В этой связи важно напомнить, что тяжелое течение БАЯв-СсУ^ в большей степени характерно именно для пожилых пациентов [5, 59].
Установлено, что по распространенности цинк является вторым после железа микроэлементом в организме человека: его общее количество достигает 2-4 г, что практически в 2 раза меньше содержания железа и в 10-20 раз больше количества меди [10]. Более половины поступающего с пищей цинка (до 65%) всасывается в двенадцатиперстной кишке. В крови концентрация этого микроэлемента, находящегося преимущественно в эритроцитах, составляет 7-8 мг/л [14]. Транспорт цинка в плазме крови в первую очередь осуществляется альбумином (~60%) [33]. В печени цинк необходим для биосинтеза основных цинксодержащих белков и ферментов. Внутри клеток организма транспорт этого элемента осуществляется с помощью металлотионеинов - плейотропных низкомолекулярных белков, богатых цистеином [60].
Основным фактором в реализации адекватных ответных иммунных реакций является достаточное поступление в организм цинка. Ежедневная потребность в этом элементе зависит от пола, возраста, состояния организма и сопутствующих заболеваний [7]. Потребность в цинке возрастает у вегетарианцев и веганов, исключающих из рациона питания продукты животного происхождения [31, 61]. Пересмотрены суточные нормы потребления цинка у спортсменов, так как интенсивные физические перегрузки повышают потребность в цинке при увеличении его потерь с потом и мочой [31]. Повышение потребности беременных и кормящих женщин в цинке обусловлено изменениями функционирования эндокринной системы, интенсификацией метаболизма, необходимостью обеспечения плода, а также потерями этого элемента при родах и с грудным молоком [62, 63]. Доказано, что уровень цинка существенно снижается при инфекционных заболеваниях, психологических и физиологических стрессах. Это объясняется тем, что элемент целенаправленно распределяется в органы и ткани для поддержания иммунологических и метаболических функций [64].
Коррекция дефицита цинка с использованием рациона питания, включающего продукты с его высоким содержанием, способна оптимизировать функцию всех органов и систем организма и служить существенной поддержкой иммунитета в период вАЯв-СсУ^. Питание, помогающее улучшить иммунные функции, предполагает обогащение рациона населения прежде всего таким микроэлементом, как цинк [5, 8]. Основными источниками цинка для человека являются продукты животного происхождения: мясо, яйца, различные сыры и молочные продукты (см. таблицу). Увеличение количества белка, витаминов А и В6 в пище положительно влияет на биодоступность цинка [5, 14]. Всасываемость цинка улучшают также глутаминовая кислота, глицин, цистеин, гистидин, лактоза, а также глюкокортикостеро-иды и гонадотропин [65].
Хорошим источником цинка является чечевица, которая отличается его высокой биодоступностью [66]. К наиболее богатым цинком продуктам растительного происхождения относятся черника, семечки, орехи, бобовые и крупы [67], однако содержащийся в них фитин препятствует всасыванию этого микроэлемента, образуя с ним в присутствии ионов кальция нерастворимый комплекс. Адсорбцию цинка замедляют также растительные смолы, гемицеллюлоза, пектин и хелатообра-зующие агенты. Процесс всасывания цинка во многом зависит от присутствия в пище других минеральных веществ: кальция, железа и меди, которые конкурируют за металлотранспортные белки. Свинец и кадмий вытесняют этот элемент из организма [69]. Восполнению запасов цинка способствует потребление артезианской питьевой воды с концентрацией цинка 5 мг/л [70].
Причины и последствия недостатка цинка
Отрицательным баланс цинка становится при недостаточном поступлении этого элемента с пищевыми продуктами, особенно в условиях его нарушенного всасывания и усиленной экскреции. Основной причиной дефицита цинка у человека является его сниженная биодоступность в результате мальнутриции и/или мальаб-сорбции [7, 31]. Первичное нарушение всасывания цинка встречается редко и наблюдается при наследственном синдроме Брандта - аутосомно-рецессивном заболевании, характеризующимся расстройством транспорта этого элемента через апикальную мембрану энтероцита. Клинические симптомы у детей при этой патологии появляются после завершения грудного вскармливания и включают характерные поражения кожи, алопецию и диарею [71]. Вторичные дисфункции усвояемости этого элемента обусловлены многочисленными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, сопровождающимися ускоренной перистальтикой, изменениями микрофлоры, воспалением и атрофией слизистой оболочки тонкой кишки [31].
Нарушение гомеостаза цинка и формирование цинк-дефицитного состояния возможны и при заболева-
Продукты с высоким содержанием цинка [7, 56, 60, 62, 64-68] Foods, high in Zinc [7, 56, 60, 62, 64-68]
Пищевой продукт Foodstuff Содержание цинка, мг/100 г Zinc content, mg/100 g Пищевой продукт Foodstuff Содержание цинка, мг/100 г Zinc content, mg/100 g
животного происхождения растительного происхождения
Куриные грудки отварные 7,3 Черника 10,0
Говядина отварная 7,1 Кунжутное семя 7,8
Сыр «Голландский» 45% 5,0 Тыквенные семечки 7,4
Сыр «Швейцарский», «Чеддер» 50% 4,5-4,6 Какао-порошок 6,4
Сыр «Гауда» 3,9 Кедровый орех 6,5
Сыр «Российский», «Рокфор» 50% 3,5 Семена подсолнечника (семечки) 5,3
Желток куриного яйца 3,4 Фасоль 3,2
Сыр плавленый «Фета» 2,9-3,0 Хлопья овсяные «Геркулес» 3,1
Баранина отварная 2,8 Грецкий орех, фисташки 2,6-2,8
Сыр «Камамбер», «Пармезан» 2,4-2,7 Крупа овсяная, пшеничная 2,7-2,8
Мясо индейки отварное 2,5 Горошек зеленый, чечевица 2,4
Рыба отварная 1,50 Миндаль 2,1
Крупа гречневая (ядрица) 2,1
ниях почек, что обусловлено увеличением цинкурии и свидетельствует об экскреторном варианте недостаточности этого элемента [72]. Недостаточность цинка также может отмечаться после обширных ожогов, травм и хирургических операций [73]. Гипоцинкемия - один из побочных эффектов длительного применения гормональных контрацептивов, ингибиторов ангиотензин-пре-вращающего фермента, натрия вальпроата, этамбутола и кофеина [42].
Всемирной организацией здравоохранения, Институтом медицины США и Международной консультативной группой рекомендовано считать маркерами цинк-дефицитных состояний содержание этого микроэлемента в сыворотке крови и в волосах [68]. По данным других авторов, наиболее чувствительными методами оценки обеспеченности организма цинком является определение активности цинк-зависимых ферментов и прежде всего супероксиддисмутазы, щелочной фосфатазы, карбоангидразы, лактатдегидрогеназы, а также концентрации ретинол-связывающего белка и металлотионеина в сыворотке крови. Особенно ранним биомаркером цинк-дефицитного состояния считается уменьшение активности щелочной фосфатазы, которая напрямую зависит от биодоступности цинка, так как он является облигатной составляющей активного центра этого фермента [42]. В настоящее время широкое распространение получило определение содержания цинка в волосах [60, 74]. К наиболее распространенным лабораторным методам измерения содержания этого элемента в биологических средах человека относятся нейтронно-активационный анализ, анодная инверсионная вольтамперометрия, пламенная атомно-абсорбционная, атомно-эмиссионная, рентгено-и масс-спектрометрия [68].
Клинические симптомы недостаточности цинка - гипо-цинкоза - неспецифичны и включают существен-
ное снижение иммунорезистентности, снижение толерантности к глюкозе, нарушение роста ногтей и волос, диарею, поражения кожи и заболевания глаз [31]. Устранение дефицита цинка имеет принципиальное значение для поддержки иммунитета в период пандемии вАЯв-СсУ^, компенсации хронических сопутствующих заболеваний, снижения риска возникновения «цитокинового шторма» и других осложнений в случае возникновения заболевания СОУЮ-19. Иммуно-модулирующие, противовирусные, антибактериальные и другие регуляторные эффекты цинка указывают на целесообразность использования цинксодержащих комплексов [8].
Цинксодержащие биологически активные добавки к пище и препараты
Входящие в перечень разрешенных для использования при производстве биологически активных добавок к пище для взрослых формы цинка представлены в Приложении 7 Единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требований к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) Таможенного союза ЕврАзЭС. Предпочтительно использовать соли цинка с органическими кислотами (ацетат, глюконат, пиколинат, оротат, цитрат и аспартат) [75]. Органические соли цинка реже вызывают возникновение побочных реакций со стороны пищеварения, отличаются лучшей абсорбцией (50-60%) и переносимостью [5, 8]. Неорганические соединения цинка (в форме сульфата) имеют низкую биодоступность, ~10%, которая несколько возрастает при выраженном гипоцинкозе [76]. В соответствии с Едиными санитарно-эпидемиологическими и гигиеническими требованиями к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) Таможенного союза
ЕврАзЭС дозы цинка, разрешенные для использования в составе биологически активной добавки к пище, составляют не менее 15% от рекомендуемого суточного потребления - 15 мг/сут, а суточная доза не должна превышать 25 мг.
Показано, что цинка сульфат в сочетании с ионофо-ром цинка может улучшить результаты лечения пациентов с COVID-19 [75]. В лечебной дозе 20-45 мг/сут этот препарат рекомендован для профилактики SARS-CoV-2, особенно пожилым людям и пациентам с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа [77], так как эта группа риска в первую очередь ассоциирована с более тяжелым течением и более высокой летальностью при этом заболевании [5]. В то же время применение глюко-ната цинка (50 мг) в лечении амбулаторных пациентов с диагнозом COVID-19 не привело к значительному сокращению продолжительности симптомов по сравнению со стандартным лечением [78].
По данным других авторов, существенное улучшение объективных и симптоматических показателей COVID-19 отмечалось у пациентов уже после 1-го дня терапии высокими дозами цитрата цинка (23 мг элементарного цинка), глюконата цинка (23 мг) и ацетата цинка (15 мг), что способствовало более быстрому выздоровлению [79]. Анионы органических кислот облегчают транспорт цинка внутрь эпителиоцитов при участии специальных ионных каналов, что приводит к более быстрому подъему концентрации этого элемента в сыворотке крови и в клетках иммунной системы [80]. Лекарственные формы цитрата цинка в виде питьевого раствора более предпочтительны во время вирусных заболеваний, в том числе при SARS-CoV-2 [5].
Комплекс катиона цинка с двумя оротат-ионами имеет нейтральный заряд молекулы, что позволяет ей легче диффундировать через мембрану клеток. Оротовая кислота оказывает кардиопротекторное действие, активно стимулируя метаболические и регенеративные процессы, что выражается в значимом повышении устойчивости кардиомиоцитов к стрессовым воздействиям [81], играет важную роль во время тяжелых вирусных инфекций, к которым относится SARS-CoV-2. Большое значение в период пандемии COVID-19 имеет применение цинка аспартата, основными показаниями для которого являются комплексная терапия иммунодефицитных состояний и хронической дыхательной недостаточности. В ряде исследований было показано модулирующее действие цинка на антибиотики в отношении S. aureus, S. haemolyticus и P. aeruginosa [82].
Хелат цинка с пиколиновой кислотой существенно улучшает его всасывание и ассимиляцию организмом в сравнении с другими органическими солями цинка. Это соединение усваивается даже в условиях пониженной кислотности, что важно для лиц старше 40 лет. Цинка пиколинат способствует нормализации гормонального баланса [83]. К диетическим добавкам цинка с хорошей биодоступностью относится комплекс цинка с ферментолизатом белка, обогащенная этим микро-
Блокирование высвобождения вирионов из клеток ^ организма
^ Подавление активности ангиотензин-превращающего ^ фермента II типа
/ Увеличение плотности и активности клеточного звена \ иммунитета
Угнетение репликации вируса
Активация |противовирусной |
защиты
Нивелирование возможности капсидов вирусов взаимодействовать с клетками организма/
Антиапоптическое действие в отношении Т-клеток и клеток легочного эпителия
Предотвращение развития цитокинового шторма»
Повышение местного иммунитета
Поддержание многочисленных метаболических и физиологических функций организма
Механизмы участия цинка в поддержании иммунитета Mechanisms of zinc function in sustaining immunity
элементом спирулина [84]. Цинк рекомендован как одна из составляющих нутритивной поддержки пациентов с коронавирусной инфекцией СОУЮ-19 [85]. Цинксодер-жащие добавки или препараты назначаются курсами на 1-1,5 мес с проведением обязательного лабораторного и клинического контроля [8].
Заключение
Одним из наиболее значимых эссенциальных микроэлементов, оказывающих влияние на иммунологическую резистентность, является цинк. Особую актуальность адекватная обеспеченность этим микроэлементом приобретает в период пандемии вАРв-СсУ-2, что обусловлено его противовирусным, иммунорегулирующим и ан-тиапоптическим эффектами (см. рисунок). Этот элемент регулирует также выраженность цитокиновой реакции, проявляет антибактериальные свойства и способствует компенсации хронических коморбидных заболеваний, что играет особо значимую роль для предотвращения тяжелого течения вАРв-СсУ-2 и повторных респираторных заболеваний. Профилактика и коррекция недостатка цинка рассматривается как одно из значимых мероприятий в период пандемии вАРв-СсУ-2, направленных на повышение противовирусного и общего иммунитета, снижение системного воспалительного ответа и коррекцию гормонального и метаболического статуса. Высокая распространенность дефицита этого незаменимого элемента свидетельствует о целесообразности включения цинксодержащих продуктов и комплексов в рацион питания населения, что будет способствовать повышению иммунорезистентности в период пандемии вАРв-СсУ-2.
Сведения об авторах
Санькова Мария Вячеславовна (Maria V. Sankova) - студент Международной школы «Медицина будущего» ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3164-9737
Кытько Олеся Васильевна (Olesya V. Kytko) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5472-415X
Дыдыкина Ирина Степановна (Irina S. Dydykina) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2985-8831
Чиликов Валерий Вячеславович (Valeriy V. Chilikov) - ассистент кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2819-0718
Лаптина Вера Ивановна (Vera I. Laptina) - ассистент кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6402-8868
Маркина Анастасия Дмитриевна (Anastasia D. Markina) - студент Института клинической медицины им. Н.В. Скли-фосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0514-6928
Литература
1. Baloch S., Baloch M.A., Zheng T., Pei X. The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic // Tohoku J. Exp. Med. 2020. Vol. 250, N 4. P. 271-278. DOI: https://doi.org/10.1620/tjem.250.271
2. Hemmer C.J., Geerdes-Fenge H.F., Reisinger E.C. COVID-19: Epidemiologische und klinische Fakten [COVID-19: epidemiology and clinical facts] // Radiologe. 2020. Vol. 60, N 10. Р. 893-898. [in German]. DOI: https://doi.org/10.1007/s00117-020-00741-y
3. Коган Е.А., Березовский Ю.С., Проценко Д.Д., Багдаса-рян Т.Р., Грецов Е.М., Демура С.А. и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CoV-2 // Судебная медицина. 2020. Т. 6, № 2. С. 8-30. DOI: https://doi. org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30
4. Harrison A.G., Lin T., Wang P. Mechanisms of SARS-CoV-2 transmission and pathogenesis // Trends Immunol. 2020. Vol. 41, N 12. Р. 1100-1115. DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2020.10.004
5. Громова О.А., Торшин И.Ю. Важность цинка для поддержания активности белков врожденного противовирусного иммунитета: анализ публикаций, посвященных COVID-19 // Профилактическая медицина. 2020. Т. 23, № 3. С. 131-139. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed202023031131
6. Федоров Д.Н., Коростелева П.А., Зыбин Д.И., Попов М.А., Тюрина В.М., Варламов А.В. Морфологическая и иммуноги-стохимическая характеристика изменений в лимфатических узлах бронхолегочной группы у пациентов с новой коронави-русной инфекцией COVID-19 (по результатам аутопсийных исследований) // Альманах клинической медицины. 2020. № 48. С. 37-42. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2020-48-034
7. Livingstone C. Zinc: physiology, deficiency, and parenteral nutrition // Nutr. Clin. Pract. 2015. Vol. 30, N 3. Р. 371-382. DOI: https://doi.org/10.1177/0884533615570376
8. Kumar A., Kubota Y., Chernov M., Kasuya H. Potential role of zinc supplementation in prophylaxis and treatment of COVID-19 // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 144. Article ID 109848. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109848
9. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Рисник Д.В., Ники-тюк Д.Б., Тутельян В.А. Обеспеченность населения России микронутриентами и возможности ее коррекции. Состояние проблемы // Вопросы питания. 2017. Т. 86, № 4. С. 113-124. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00067
10. Maywald M., Wessels I., Rink L. Zinc signals and immunity // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, N 10. Р. 2222. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms18102222
11. Li M.M.H., Aguilar E.G., Michailidis E., Pabon J., Park P., Wu X. et al. Characterization of novel splice variants of zinc finger antiviral protein (ZAP) // J. Virol. 2019. Vol. 93, N 18. Article ID 00715-19. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.00715-19
12. Ran Y., Zhang J., Liu L.L., Pan Z.Y., Nie Y., Zhang H.Y. et al. Autoubiquitination of TRIM26 links TBK1 to NEMO in RLR-mediated innate antiviral immune response // J. Mol. Cell. Biol. 2016. Vol. 8, N 1. Р. 31-43. DOI: https://doi.org/10.1093/jmcb/mjv068
13. Song G., Liu B., Li Z., Wu H., Wang P., Zhao K. et al. E3 ubiquitin ligase RNF128 promotes innate antiviral immunity through K63-linked ubiquitination of TBK1 // Nat. Immunol. 2016. Vol. 17, N 12. Р. 1342-1351. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.3588.
14. Бережной В.В., Корнева В.В. Комплексные подходы в терапии дефицита железа, цинка, витаминов группы В у детей школьного возраста // Современная педиатрия. 2016. № 3. С. 45-54. DOI: https://doi.org/10.15574/SP.2016.75.45
15. Hayakawa S., Shiratori S., Yamato H., Kameyama T., Kitatsuji C., Kashigi F. et al. ZAPS is a potent stimulator of signaling
mediated by the RNA helicase RIGI during antiviral responses // Nat. Immunol. 2011. Vol. 12, N 1. Р. 37-44. DOI: https://doi. org/10.1038/ni.1963
16. Uehata T., Takeuchi O. Regnase-1 is an endoribonuclease essential for the maintenance of immune homeostasis // J. Interferon Cytokine Res. 2017. Vol. 37, N 5. Р. 220-229. DOI: https://doi. org/10.1089/jir.2017.0001
17. Nakatsuka Y., Vandenbon A., Mino T., Yoshinaga M., Uehata T., Cui X. et al. Pulmonary Regnase-1 orchestrates the interplay of epithelium and adaptive immunesystems to protect against pneumonia // Mucosal Immunol. 2018. Vol. 11, N 4. Р. 1203-1218. DOI: https://doi.org/10.1038/s41385-018-0024-5
18. Hausburg M.A., Doles J.D., Clement S.L., Cadwallader A.B., Hall M.N., Blackshear P.J. et al. Post-transcriptional regulation of satellite cell quiescence by TTP-mediated mRNA decay // Elife.
2015. Vol. 4. Article ID e03390. DOI: https://doi.org/10.7554/ eLife.03390
19. Coggins S.A., Mahboubi B., Schinazi R.F., Kim B. SAMHD1 functions and human diseases // Viruses. 2020. Vol. 12, N 4. P. 382. DOI: https://doi.org/10.3390/v12040382
20. Evankovich J., Lear T., Baldwin C., Chen Y., White V., Villandre J. et al. Toll-like receptor 8 stability is regulated by ring finger 216 in response to circulating microRNAs // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2020. Vol. 62, N 2. Р. 157-167. DOI: https://doi.org/10.1165/ rcmb.2018-0373OC
21. Chen S., Bonifati S., Qin Z., St Gelais C., Wu L. SAMHD1 suppression of antiviral immune responses // Trends Microbiol. 2019. Vol. 27, N 3. Р. 254-267. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.tim.2018.09.009
22. Kim E.T., Roche K.L., Kulej K., Spruce L.A., Seeholzer S.H., Coen D.M. et al. SAMHD1 modulates early steps during human cytomegalovirusinfection by limiting NF-kB activation // Cell Rep. 2019. Vol. 28, N 2. Р. 434-448. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.celrep.2019.06.027
23. Shah S., Mostafa M.M., McWhae A., Traves S.L., Newton R. Negative feed-forward control of tumor necrosis factor (TNF) by tristetraprolin (ZFP36) is limited by the mitogen-activated protein kinase phosphatase, dual-speciflcity phosphatase 1 (DUSP1): implications for regulation by glucocorticoids // J. Biol. Chem.
2016. Vol. 291, N 1. Р. 110-125. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc. M115.697599
24. Te Velthuis A.J., van den Worm S.H., Sims A.C., Baric R.S., Snijder E.J., van Hemert M.J. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture // PLoS Pathog. 2010. Vol. 6, N 11. Article ID e1001176. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.ppat.1001176
25. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С., Сорокина М.А., Лиманова О.А. Об использовании цинка и витамина С для профилактики и адъювантной терапии острых респираторных заболеваний // Терапия. 2017. Т. 1, № 11. С. 36-46.
26. Read S.A., Obeid S., Ahlenstiel C., Ahlenstiel G. The role of zinc in antiviral immunity // Adv. Nutr. 2019. Vol. 10, N 4. Р. 696-710. DOI: https://doi.org/10.1093/advances/nmz013
27. Skalny A.V., Rink L., Ajsuvakova O.P., Aschner M., Grit-senko V.A., Alekseenko S.I. et al. Zinc and respiratory tract infections: perspectives for COVID-19 (review) // Int. J. Mol. Med. 2020. Vol. 46, N 1. Р. 17-26. DOI: DOI: https://doi.org/10.3892/jmm.2020.4575
28. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H. et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019 // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 2. Article ID 137244. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI137244
29. Oh S.Y., Chung J., Kim M.K., Kwon S.O., Cho B.H. Antioxidant nutrient intakes and corresponding biomarkers associated with the risk of atopic dermatitis in young children // Eur. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 64, N 3. Р. 245-252. DOI: https://doi.org/10.1038/ejcn.2009.148
30. DiSilvestro R.A., Dardenne M., Joseph E. Comparison ofthymulin activity with other measures of marginal zinc deficiency // Biol. Trace Elem. Res. 2021. Vol. 199, N 2. Р. 585-587. DOI: https://doi. org/10.1007/s12011-020-02159-y
31. Prasad A.S. Lessons learned from experimental human model of zinc deficiency // J. Immunol. Res. 2020. Vol. 2020. Article ID 9207279. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/9207279
32. Saha A.R., Hadden E.M., Hadden J.W. Zinc induces thymulin secretion from human thymic epithelial cells in vitro and augments splenocyte and thymocyte responses in vivo // Int. J. Immunopharmacol. 1995. Vol. 17, N 9. Р. 729-733. DOI: https:// doi.org/10.1016/0192-0561(95)00061-6
33. Косюра С.Д., Ливанцова Е.Н., Вараева Ю.Р., Копелев А.А., Червякова Ю.Б., Стародубова А.В. Витаминно-минераль-ные комплексы, содержащие селен и цинк // Лечебное дело. 2019. № 1. С. 58-61. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-166-6-55-61
34. Martines E., Reggiani P.C., Schwerdt J.I., Goya R.G., Console G. Neonatal thymulin gene therapy in nude mice: effects on the morphology of the pituitary corticotrope population // Histol. Histopathol. 2011. Vol. 26, N 4. Р. 471-479. DOI: https://doi. org/10.14670/HH-26.471
35. Hojyo S., Fukada T. Roles of zinc signaling in the immune system // J. Immunol. Res. 2016. Vol. 2016. Article ID 6762343. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/6762343
36. Буриков А.В. Влияние различных ингредиентов питания на состояние иммунологической реактивности // Международный журнал гуманитарных и естественных наук. 2018. № 6-1. С. 5-7.
37. Gammoh N.Z., Rink L. Zinc in infection and inflammation // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 6. Р. 624. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu9060624
38. Кокарева Е.С., Морозов В.В., Станишевский Я.М., Журавлева М.А., Зубков А.В. Анализ влияния субстанций различной природы на активность каспаз (обзор) // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. № 4. С. 29-36.
39. Eron S.J., MacPherson D.J., Dagbay K.B., Hardy J.A. Multiple mechanisms of zinc-mediated inhibition for the apoptotic caspases-3, -6, -7, and -8 // ACS Chem. Biol. 2018. Vol. 13, N 5. Р. 1279-1290. DOI: https://doi.org/10.1021/acschembio.8b00064
40. Fukamachi Y., Karasaki Y., Sugiura T., Itoh H., Abe T., Yamamura K. et al. Zinc suppresses apoptosis of U937 cells induced by hydrogen peroxide through an increase of the Bcl-2/Bax ratio // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 246, N 2. Р. 364-369. DOI: https://doi.org/10.1006/bbrc.1998.8621
41. Arentz S., Hunter J., Yang G., Goldenberg J., Beardsley J., Myers S.P. et al. Zinc for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review // Adv. Integr. Med. 2020. Vol. 7, N 4. Р. 252-260. DOI: https://doi. org/10.1016/j.aimed.2020.07.009
42. Халиуллина С.В. Клиническое значение дефицита цинка в организме ребенка (обзор литературы) // Вестник современной клинической медицины. 2013. Т. 6, № 3. C. 72-78.
43. Vu T.T., Fredenburgh J.C., Weitz J.I. Zinc: an important cofactor in haemostasis and thrombosis // Thromb. Haemost. 2013. Vol. 109, N 3. С. 421-430. DOI: https://doi.org/10.1160 / TH12-07-0465
44. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 4. Р. 844-847. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14768
45. Botella H., Peyron P., Levillain F., Poincloux R., Poquet Y., Brandli I. et al. Mycobacterial p(1)-type ATPases mediate resistance to zinc poisoning in human macrophages // Cell Host Microbe. 2011. Vol. 10, N 3. Р. 248-259. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2011.08.006
46. Ong C.L., Gillen C.M., Barnett T.C., Walker M.J., McEwan A.G. An antimicrobial role for zinc in innate immune defense against group A streptococcus // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 209, N 10. Р. 1500-1508. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu053
47. Ong C.L., Walker M.J., McEwan A.G. Zinc disrupts central carbon metabolism andcapsule biosynthesis in Streptococcus pyogenes // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 10799. DOI: https://doi. org/10.1038/srep10799
48. McDevitt C.A., Ogunniyi A.D., Valkov E., Lawrence M.C., Kobe B., McEwan A.G. et al. A molecular mechanism for bacterial
susceptibility to zinc // PLoS Pathog. 2011. Vol. 7, N 11. Article 67. ID e1002357. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002357
49. Arentz S., Hunter J., Yang G., Goldenberg J., Beardsley J., Myers S.P. et al. Zinc for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review // 68. Adv. Integr. Med. 2020. Vol. 7, N 4. Р. 252-260. DOI: https://doi. org/10.1016/j.aimed.2020.07.009
50. Ismail I.S. The role of carbonic anhydrase in hepatic glucose 69. production // Curr. Diabetes Rev. 2018. Vol. 14, N 2. Р. 108-112. DOI: https://doi.org/10.2174/1573399812666161214122351
51. Fan E, Beitler J.R., Brochard L., Calfee C.S., Ferguson N.D., 70. Slutsky A.S., Brodie D. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted? // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8, N 8. Р. 816-821. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30304-0
52. Baltaci A.K., Mogulkoc R., Baltaci S.B. Review. The role of zinc
in the endocrine system // Pak. J. Pharm. Sci. 2019. Vol. 32, N 1. 71. Р. 231-239.
53. Li Y.V. Zinc and insulin in pancreatic beta-cells // Endocrine. 2014. Vol. 45, N 2. Р. 178-189. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-013-0032-x 72.
54. Singh A.K., Gupta R., Ghosh A., Misra A. Diabetes in COVID-19: Prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations // Diabetes Metab. Syndr. 2020. Vol. 14, N 4. Р. 303-310. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.dsx.2020.04.004
55. Mori J., Oudit G.Y., Lopaschuk G.D. SARS-CoV-2 perturbs the 73. renin-angiotensin system and energy metabolism // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 319, N 1. Р. E43-E47. DOI: https:// doi.org/10.1152/ajpendo.00219.2020 74.
56. Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С., Калачева А.Г., Hababpashev A., Karpuchin D^ др. Обеспеченность микро-нутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных // Вопросы гинеко- 75. логии, акушерства и перинатологии. 2014. Т. 13, № 2. С. 5-15.
57. Barnett J.B., Hamer D.H., Meydani S.N. Low zinc status: a new risk factor for pneumonia in the elderly? // Nutr. Rev. 2010. Vol. 68, N 1.
Р. 30-37. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2009.00253 76.
58. Горбачев А.Л., Луговая Е.А. Возрастные перестройки микроэлементной системы человека как биохимический механизм старения // Северо-Восточный научный журнал. 2010. № 1. С. 54-62.
59. Liu K., Chen Y., Lin R., Han K. Clinical features of COVID-19 77. in elderly patients: a comparison with young and middle-aged patients // J. Infect. 2020. Vol. 80, N 6. Р. e14-e18. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.005
60. Lowe N.M. Assessing zinc in humans // Curr. Opin. Clin. Nutr. 78. Metab. Care. 2016. Vol. 19, N 5. Р. 321-327. DOI: https://doi. org/10.1097 / MCO.0000000000000298
61. Гальченко А.В., Назарова А.М. Эссенциальные микро-и ультрамикроэлементы в питании вегетарианцев и веганов. часть 1. железо, цинк, медь, марганец // Микроэлементы в медицине. 2019. Т. 20, № 4. С. 14-23. 79.
62. McGuire E., Kam R. The roles of zinc in lactation // Breastfeed. Rev. 2016. Vol. 24, N 3. Р. 41-48.
63. Ota E., Mori R., Middleton P., Tobe-Gai R., Mahomed K., Miyazaki 80. C. et al. Zinc supplementation for improving pregnancy and infant outcome // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 2. CD000230. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD000230.pub5
64. Ross A.C., Caballero B.H., Cousins R.J., Tucker K.L., Ziegler T.R 81. (eds). Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Philadelphia, PA : Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams 82. and Wilkins, 2013. 1646 p.
65. Marchan R., Cadenas C., Bolt H.M. Zinc as a multipurpose trace element // Arch. Toxicol. 2012. Vol. 86, N 4. P. 519-520. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-012-0843-1
66. Khazaei H., Podder R., Caron C.T., Kundu S.S., Diapari M., Vandenberg A., Bett K.E. Marker-trait association analysis of iron 83. and zinc concentration in lentil (Lens culinaris Medik.) seeds // Plant Genome. 2017. Vol. 10, N 2. DOI: https://doi.org/10.3835/ plantgenome2017.02.0007
Хабаров А.А., Будко Е.В., Лушов К.А., Горбачева Л.А., Ель-цова Н.О. Цинк: актуальность и характеристики биодобавок (обзор литературы) // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 3. С. 361.
Gibson R.S., King J.C., Lowe N. A review of dietary zinc recommendations // Food Nutr. Bull. 2016. Vol. 37, N 4. Р. 443460. DOI: https://doi.org/10.1177/0379572116652252 Елисютина О.Г., Штырбул О.В. Опыт применения цинк-содержащих препаратов в лечении АтД // Российский ал-лерго-логический журнал. 2016. № 1. С. 47-51. Вытовтов А.А., Малютенкова С.М. Разработка и исследование напитков функционального назначения на основе артезианской воды и лекарственного растительного сырья // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Пищевые и биотехнологии. 2014. Т. 2, № 4. C. 17-26.
Bin B.H., Hojyo S., Seo J., Hara T., Takagishi T., Mishima K. et al. The role of the Slc39a family of zinc transporters in zinc homeostasis in skin // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 2. Р. 219. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10020219
Escobedo-Monge M.F., Ayala-Macedo G., Sakihara G., Peralta S., Almaraz-Gomez A., Barrado E., Marugân-Miguelsanz J.M. Effects of zinc supplementation on nutritional status in children with chronic kidney disease: a randomized trial // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 11. Р. 2671. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11112671 Carver P.L. Metal ions and infectious diseases. An overview from the clinic // Met. Ions Life Sci. 2013. Vol. 13. Р. 1-28. DOI: https:// doi.org/10.1007/978-94-007-7500-8_1
Luo J., Mo Y., Liu M. Blood and hair zinc levels in children with attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis // Asian J. Psychiatr. 2020. Vol. 47. Article ID 101805. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ajp.2019.09.023
Brown K. H., Hambidge K. M., Ranum P. ; Zinc Fortification Working Group. Zinc fortification of cereal flours: current recommendations and research needs // Food Nutr. Bull. 2010. Vol. 31, N 1. Suppl. Р. S62-S74. DOI: https://doi.org/10.1177/15648265100311S106 Carlucci P.M., Ahuja T., Petrilli C., Rajagopalan H., Jones S., Rahimian J. Zinc sulfate in combination with a zinc ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients // J. Med. Microbiol. 2020. Vol. 69, N 10. Р. 1228-1234. DOI: https:// doi.org/10.1099/jmm.0.001250
Бабенко А.Ю., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет и COVID-19. Как они связаны? Современные стратегии борьбы // Артериальная гипертензия. 2020. Т. 26, № 3. С. 304-311. DOI: https:// doi.org/10.18705/1607-419X-2020-26-3-304-311 Thomas S., Patel D., Bittel B., Wolski K., Wang Q., Kumar A. et al. Effect of high-dose zinc and ascorbic acid supplementation vs usual care on symptom length and reduction among ambulatory patients with SARS-CoV-2 infection: the COVID A to Z randomized clinical trial // JAMA Netw. Open. 2021. Vol. 4, N 2. Article ID e210369. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.0369 Finzi E. Treatment of SARS-CoV-2 with high dose oral zinc salts: a report on four patients // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 99. Р. 307-309. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.006 Hemila H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparingzinc acetate and zinc gluconate, andthe roleofzinc dosage// JRSM Open. 2017. Vol. 8, N 5. Article ID 2054270417694291. DOI: https://doi.org/10.1177/2054270417694291
Трисветова Е.Л. Гомеостаз магния и старение // Медицинские новости. 2018. Т. 2, № 281. С. 45-50. Артюх Т.В., Соколова Т.Н., Павлюковец А.Ю., Случич О.И. Модулирующий эффект триптофана и цинка аспартата на чувствительность микроорганизмов к доксициклину // Сборник материалов межвузовской научно-практической конференции «Актуальные вопросы микробиологии, иммунологии и инфектологии». Гродно : ГрГМУ, 2020. С. 16. Barrie S.A., Wright J.V., Pizzorno J.E., Kutter E., Barron P.C. Comparative absorption of zinc picolinate, zinc citrate and zinc gluconate in humans // Agents Actions. 1987. Vol. 21, N 1-2. Р. 223-228. DOI: https://doi.org/10.1007/BF01974946
84. Зорин С.Н., Сидорова Ю.С., Зилова И.С., Мазо В.К. Комплекс цинка с ферментолизатом белка селезенки свиньи -исследование in vivo // Вопросы питания. 2014. Т. 83, № 5. C. 58-63. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2014-00050
85. Гречко А.В., Евдокимов Е.А., Котенко О.Н., Крылов К.Ю., Крюков Е.В., Луфт В.М. и др. Нутритивная поддержка пациентов с коронавирусной инфекцией СОУГО-19 // Клиническое питание и метаболизм. 2020. Т. 1, № 2. С. 56—91. ЭО1: https://doi.org/10.36425/clinnutrit42278
References
1. Baloch S., Baloch M.A., Zheng T., Pei X. The Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. Tohoku J Exp Med. 2020; 250 (4): 271-8. DOI: https://doi.org/10.1620/tjem.250.271 16.
2. Hemmer C.J., Geerdes-Fenge H.F., Reisinger E.C. COVID-19: Epidemiologische und klinische Fakten [COVID-19: epidemiology and clinical facts]. Radiologe. 2020; 60 (10): 893-8. [in German]. DOI: https://doi.org/10.1007/s00117-020-00741-y 17.
3. Kogan E.A., Berezovsky Y.S., Protsenko D.D., Baghdasaryan T.R., Gretsov E.M., Demura S.A. Pathological anatomy of infection caused by SARS-COV-2. Sudebnaya meditsina [Forensic Medicine]. 2020; 6 (2): 8-30. DOI: https://doi.org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30 (in Russian) 18.
4. Harrison A.G., Lin T., Wang P. Mechanisms of SARS-CoV-2 transmission and pathogenesis. Trends Immunol. 2020; 41 (12): 1100-15. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.it.2020.10.004
5. Gromova O.A., Torshin I.Yu. The importance of zinc in maintain- 19. ing the activity of antiviral innate immunity proteins: analysis of publications on COVID-19. Profilakticheskaya meditsina [Preventive Medicine]. 2020; 23 (3): 131-9. DOI: https://doi.org/10.17116/ 20. profmed202023031131 (in Russian)
6. Fedorov D.N., Korosteleva P.A., Zybin D.I., Popov M.A., Tju-rina V.M., Varlamov A.V. Morphological and immunohistochemi-cal characteristics of changes in the bronchopulmonary lymph nodes in patients with a new COVID-19 coronavirus infection 21. (based on autopsy results). Al'manakh klinicheskoy meditsiny [Almanac of Clinical Medicine]. 2020; (48): 37-42. DOI: https://
doi.org/10.18786/2072-0505-2020-48-034 (in Russian) 22.
7. Livingstone C. Zinc: physiology, deficiency, and parenteral nutrition. Nutr Clin Pract. 2015; 30 (3): 371-82. DOI: https://doi. org/10.1177/0884533615570376
8. Kumar A., Kubota Y., Chernov M., Kasuya H. Potential role of zinc supplementation in prophylaxis and treatment of COVID-19. 23. Med Hypotheses. 2020; 144: 109848. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.mehy.2020.109848
9. Kodentsova V.M., Vrzhesinskaya O.A., Risnik D.V., Nikityuk D.B., Tutelyan V.A. Micronutrient status of population of the Russian Federation and possibility of its correction. State of the problem. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (4): 113-24. 24. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00067 (in Russian)
10. Maywald M., Wessels I., Rink L. Zinc signals and immunity. Int J Mol Sci. 2017; 18 (10): 2222. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms18102222
11. Li M.M.H., Aguilar E.G., Michailidis E., Pabon J., Park P., Wu X.,
et al. Characterization of novel splice variants of zinc finger antivi- 25. ral protein (ZAP). J Virol. 2019; 93 (18): 00715-19. DOI: https://doi. org/10.1128/JVI.00715-19
12. Ran Y., Zhang J., Liu L.L., Pan Z.Y., Nie Y., Zhang H.Y., et al. Autoubiquitination of TRIM26 links TBK1 to NEMO in RLR- 26. mediated innate antiviral immune response. J Mol Cell Biol. 2016;
8 (1): 31-43. DOI: https://doi.org/10.1093/jmcb/mjv068
13. Song G., Liu B., Li Z., Wu H., Wang P., Zhao K., et al. E3 ubiq- 27. uitin ligase RNF128 promotes innate antiviral immunity through K63-linked ubiquitination of TBK1. Nat Immunol. 2016; 17 (12): 1342-51. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.3588.
14. Berezhnoy V.V., Korneva V.V. Complex approaches to curing 28. teenage deficiencies of iron, zink and vitamins of B group. Sovre-mennaya pediatriya [Modern Pediatrics]. 2016; (3): 45-54. DOI: https://doi.org/10.15574/SP.2016.75.45
15. Hayakawa S., Shiratori S., Yamato H., Kameyama T., Kitatsuji C., 29. Kashigi F., et al. ZAPS is a potent stimulator of signaling mediated
by the RNA helicase RIGI during antiviral responses. Nat Immunol. 2011; 12 (1): 37-44. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.1963 Uehata T., Takeuchi O. Regnase-1 is an endoribonuclease essential for the maintenance of immune homeostasis. J Interferon Cytokine Res. 2017; 37 (5): 220-9. DOI: https://doi.org/10.1089/ jir.2017.0001
Nakatsuka Y., Vandenbon A., Mino T., Yoshinaga M., Uehata T., Cui X., et al. Pulmonary Regnase-1 orchestrates the interplay of epithelium and adaptive immunesystems to protect against pneumonia. Mucosal Immunol. 2018; 11 (4): 1203-18. DOI: https://doi. org/10.1038/s41385-018-0024-5
Hausburg M.A., Doles J.D., Clement S.L., Cadwallader A.B., Hall M.N., Blackshear P.J., et al. Post-transcriptional regulation of satellite cell quiescence by TTP-mediated mRNA decay. Elife. 2015; 4: e03390. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.03390 Coggins S.A., Mahboubi B., Schinazi R.F., Kim B. SAMHD1 functions and human diseases. Viruses. 2020; 12 (4): 382. DOI: https://doi.org/10.3390/v12040382
Evankovich J., Lear T., Baldwin C., Chen Y., White V., Villandre J., et al. Toll-like receptor 8 stability is regulated by ring finger 216 in response to circulating microRNAs. Am J Respir Cell Mol. Biol. 2020; 62 (2): 157-67. DOI: https://doi.org/10.1165/ rcmb.2018-0373OC
Chen S., Bonifati S., Qin Z., St Gelais C., Wu L. SAMHD1 suppression of antiviral immune responses. Trends Microbiol. 2019; 27 (3): 254-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.09.009 Kim E.T., Roche K.L., Kulej K., Spruce L.A., Seeholzer S.H., Coen D.M., et al. SAMHD1 modulates early steps during human cytomegalovirusinfection by limiting NF-kB activeation. Cell Rep. 2019; 28 (2): 434-48. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cel-rep.2019.06.027
Shah S., Mostafa M.M., McWhae A., Traves S.L., Newton R. Negative feed-forward control of tumor necrosis factor (TNF) by tristetraprolin (ZFP36) is limited by the mitogen-activated protein kinase phosphatase, dual-specificity phosphatase 1 (DUSP1): implications for regulation by glucocorticoids. J Biol Chem. 2016; 291 (1): 110-25. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M115.697599 Te Velthuis A.J., van den Worm S.H., Sims A.C., Baric R.S., Snij der E.J., van Hemert M.J. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. 2010; 6 (11): e1001176. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat. 1001176
Gromova O.A., Torshin I.Yu., Moiseev V.S., Sorokina M.A.,
Limanova O.A. Regarding the use of zinc and vitamin C for the
prevention and adjuvant therapy of acute respiratory infections.
Terapiya [Therapy]. 2017; 1 (11): 36-46. (in Russian)
Read S.A., Obeid S., Ahlenstiel C., Ahlenstiel G. The role of zinc in
antiviral immunity. Adv Nutr. 2019; 10 (4): 696-710. DOI: https://
doi.org/10.1093/advances/nmz013
Skalny A.V., Rink L., Ajsuvakova O.P., Aschner M., Gri-tsenko V.A., Alekseenko S.I., et al. Zinc and respiratory tract infections: perspectives for COVID-19 (review). Int J Mol Med. 2020; 46 (1): 17-26. DOI: DOI: https://doi.org/10.3892/jmm.2020.4575 Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H., et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019. J Clin Invest. 2020; 2: 137244. DOI: https://doi. org/10.1172/JCI137244
Oh S.Y., Chung J., Kim M.K., Kwon S.O., Cho B.H. Antioxidant nutrient intakes and corresponding biomarkers associated with the
risk of atopic dermatitis in young children. Eur J Clin Nutr. 2010; 64 (3): 245-52. DOI: https://doi.org/10.1038/ejcn.2009.148
30. DiSilvestro R.A., Dardenne M., Joseph E. Comparison of thy- 47. mulin activity with other measures of marginal zinc deficiency.
Biol Trace Elem Res. 2021; 199 (2): 585-7. DOI: https://doi. org/10.1007/s12011-020-02159-y 48.
31. Prasad A.S. Lessons learned from experimental human model of zinc deficiency. J Immunol Res. 2020; 2020: 9207279. DOI: https:// doi.org/10.1155/2020/9207279
32. Saha A.R., Hadden E.M., Hadden J.W. Zinc induces thymulin 49. secretion from human thymic epithelial cells in vitro and augments splenocyte and thymocyte responses in vivo. Int J Immunophar-macol. 1995; 17 (9): 729-33. DOI: https://doi.org/10.1016/0192-0561(95)00061-6
33. Kosyura S.D., Livantsova E.N., Varaeva Yu.R., Kopelev A.A., 50. Chervyakova Yu.B., Starodubova A.V. Vitamin and mineral complexes containing Selenium and Zinc. Lechebnoe delo [Medical Care]. 2019; (1): 58-61. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658- 51. ecg-166-6-55-61 (in Russian)
34. Martines E., Reggiani P.C., Schwerdt J.I., Goya R.G., Console G. Neonatal thymulin gene therapy in nude mice: effects on the morphology of the pituitary corticotrope population. Histol His-topathol. 2011; 26 (4): 471-9. DOI: https://doi.org/10.14670/ 52. HH-26.471
35. Hojyo S., Fukada T. Roles of zinc signaling in the immune 53. system. J Immunol Res. 2016; 2016: 6762343. DOI: https://doi. org/10.1155/2016/6762343
36. Burikov A.V. Influence of various food ingredients on the state 54. of immunological reactivity. Mezhdunarodniy zhurnal gumanitar-nykh i estestvennykh nauk [International Journal of the Humanities and Natural Sciences]. 2018; (6-1): 5-7 (in Russian)
37. Gammoh N.Z., Rink L. Zinc in infection and inflammation. Nutri- 55. ents. 2017; 9 (6): 624. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9060624
38. Kokareva E.S., Morozov V.V., Stanishevskiy Ya.M., Zhu-ravleva M.A., Zubkov A.V. Research on the influence of various substances on caspase activity (review). Razrabotra i registratsiya 56. lekarstvennykh sredstv [Drug Development and Registration]. 2018; (4): 29-36. (in Russian)
39. Eron S.J., MacPherson D.J., Dagbay K.B., Hardy J .A. Multiple mechanisms of zinc-mediated inhibition for the apoptotic caspas-es-3, -6, -7, and -8. ACS Chem Biol. 2018; 13 (5): 1279-90. DOI: https://doi.org/10.1021/acschembio.8b00064 57.
40. Fukamachi Y., Karasaki Y., Sugiura T., It oh H., Abe T., Yama-mura K., et al. Zinc suppresses apoptosis of U937 cells induced by hydrogen peroxide through an increase of the Bcl-2/Bax ratio. Bio- 58. chem Biophys Res Commun. 1998; 246 (2): 364-9. DOI: https:// doi.org/10.1006/bbrc.1998.8621
41. Arentz S., Hunter J., Yang G., Goldenberg J., Beardsley J., Myers S.P., et al. Zinc for the prevention and treatment of SARS- 59. CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review.
Adv Integr Med. 2020; 7 (4): 252-60. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.aimed.2020.07.009
42. Khaliullina S .V. Clinical significance of zinc deficiency in the child 60. (literature review). Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny [Bulletin of Modern Clinical Medicine]. 2013; 6 (3): 72-8. (in Russian) 61.
43. Vu T.T., Fredenburgh J.C., Weitz J.I. Zinc: an important cofactor in haemostasis and thrombosis. Thromb Haemost. 2013; 109 (3): 421-30. DOI: https://doi.org/10.1160 / TH12-07-0465
44. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters 62. are associated with poor prognosis in patients with novel corona-virus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18 (4): 844-47. DOI: 63. https://doi.org/10.1111/jth.14768
45. Botella H., Peyron P., Levillain F., Poincloux R., Poquet Y., Brandli I., et al. Mycobacterial p(1)-type ATPases mediate resistance to zinc poisoning in human macrophages. Cell Host Microbe. 2011; 10 (3): 248-59. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2011. 64. 08.006
46. Ong C.L., Gillen C.M., Barnett T.C., Walker M.J., McEwan A.G. An antimicrobial role for zinc in innate immune defense against
group A streptococcus. J Infect Dis. 2014; 209 (10): 1500-8. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu053
Ong C.L., Walker M.J., McEwan A.G. Zinc disrupts central carbon metabolism andcapsule biosynthesis in Streptococcus pyogenes. Sci Rep. 2015; 5: 10799. DOI: https://doi.org/10.1038/srep10799 McDevitt C.A., Ogunniyi A.D., Valkov E., Lawrence M.C., Kobe B., McEwan A.G., et al. A molecular mechanism for bacterial susceptibility to zinc. PLoS Pathog. 2011; 7 (11): e1002357. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002357 Arentz S., Hunter J., Yang G., Goldenberg J., Beardsley J., Myers S.P., et al. Zinc for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review. Adv Integr Med. 2020; 7 (4): 252-60. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.aimed.2020.07.009
Ismail I.S. The role of carbonic anhydrase in hepatic glucose production. Curr Diabetes Rev. 2018; 14 (2): 108-12. DOI: https://doi. org/10.2174/1573399812666161214122351
Fan E, Beitler J.R., Brochard L., Calfee C.S., Ferguson N.D., Slutsky A.S., Brodie D. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted? Lancet Respir Med. 2020; 8 (8): 816-21. DOI: https://doi. org/10.1016/S2213-2600(20)30304-0
Baltaci A.K., Mogulkoc R., Baltaci S.B. Review. The role of zinc in the endocrine system. Pak J Pharm Sci. 2019; 32 (1): 231-9. Li Y.V. Zinc and insulin in pancreatic beta-cells. Endocrine. 2014; 45 (2): 178-89. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-013-0032-x
Singh A.K., Gupta R., Ghosh A., Misra A. Diabetes in COVID-19: Prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations. Diabetes Metab Syndr. 2020; 14 (4): 303-10. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.dsx.2020.04.004
Mori J., Oudit G.Y., Lopaschuk G.D. SARS-CoV-2 perturbs the renin-angiotensin system and energy metabolism. Am J Physi-ol Endocrinol Metab. 2020; 319 (1): E43-7. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpendo.00219.2020
Limanova O.A., Torshin I.Yu., Sardaryan I.S., Kalacheva A.G., Hababpashev A., Karpuchin D., et al. Micronutrient provision and women's health: intellectual analysis of clinicoepidemiological data. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2014; 13 (2): 5-15. (in Russian)
Barnett J.B., Hamer D.H., Meydani S.N. Low zinc status: a new risk factor for pneumonia in the elderly? Nutr Rev. 2010; 68 (1): 30-7. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2009.00253 Gorbachev A.L., Lugovaya E.A. Age-related changes in the human microelement system as a biochemical mechanism of aging. Seve-ro-Vostochniy nauchniy zhurnal [North-Eastern Scientific Journal]. 2010; (1): 54-62. (in Russian)
Liu K., Chen Y., Lin R., Han K. Clinical features of COVID-19 in elderly patients: a comparison with young and middle-aged patients. J Infect. 2020; 80 (6): e14-8. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jinf.2020.03.005
Lowe N.M. Assessing zinc in humans. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2016; 19 (5): 321-7. DOI: https://doi.org/10.1097 / MCO.0000000000000298
Gal'chenko A.V., Nazarova A.M. Essential trace and ultra-trace elements in nutrition of vegetarians and vegans. Part 1. iron, zinc, copper, manganese. Mikroelementy v meditsine [Trace Elements in Medicine]. 2019; 20 (4): 14-23. (in Russian) McGuire E., Kam R. The roles of zinc in lactation. Breastfeed Rev. 2016; 24 (3): 41-8.
Ota E., Mori R., Middleton P., Tobe-Gai R., Mahomed K., Miyazaki C., et al. Zinc supplementation for improving pregnancy and infant outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2: CD000230. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD000230.pub5
Ross A.C., Caballero B.H., Cousins R.J., Tucker K.L., Ziegler T.R. (eds). Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams and Wilkins, 2013: 1646 p.
CaHbKOBa M.B., KbiTbKO O.B., flbiflbiKMHa M.ü. u gp.
65. Marchan R., Cadenas C., Bolt H.M. Zinc as a multipurpose trace 76. element. Arch Toxicol. 2012; 86 (4): 519-20. DOI: https://doi. org/10.1007/s00204-012-0843-1
66. Khazaei H., Podder R., Caron C.T., Kundu S.S., Diapari M., Vandenberg A., et al. Marker-trait association analysis of iron and
zinc concentration in lentil (Lens culinaris Medik.) seeds. Plant 77. Genome. 2017; 10 (2). DOI: https://doi.org/10.3835/plantgen-ome2017.02.0007
67. Khabarov A.A., Budko E.V., Lushov K.A., Gorbacheva L.A., 78. El'tsova N.O. Zinc: topicality and characteristics of dietary supplements (review). Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2012; (3): 361-1.
(in Russian)
68. Gibson R.S., King J.C., Lowe N. A review of dietary zinc recommendations. Food Nutr Bull. 2016; 37 (4): 443-60. DOI: https:// 79. doi.org/10.1177/0379572116652252
69. Elisyutina O.G., Shtyrbul O.V. Zinc preparations in atopic der-matits treatment. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal [Russian 80. Allergological Journal]. 2016; (1): 47-51. (in Russian)
70. Vytovtov A.A., Malyutenkova S.M. Research and development of functional drinks on the basis of artesian water and medicinal plant
raw materials. Vestnik Juzhno-Ural'skogo gosudarstvennogo uni- 81. versiteta. Seriya: Pishchevye i biotehnologii [Bulletin of the South Ural State University. Series: Food and Biotechnology]. 2014; 2 (4): 82. 17-26. (in Russian)
71. Bin B.H., Hojyo S., Seo J., Hara T., Takagishi T., Mishima K., et al. The role of the Slc39a family of zinc transporters in zinc homeostasis in skin. Nutrients. 2018; 10 (2): 219. DOI: https://doi. org/10.3390/nu10020219
72. Escobedo-Monge M.F., Ayala-Macedo G., Sakihara G., Peralta S., Almaraz-Gomez A., Barrado E., Marugan-Miguel-sanz J.M. Effects of zinc supplementation on nutritional status in 83. children with chronic kidney disease: a randomized trial. Nutrients. 2019; 11 (11): 2671. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11112671
73. Carver P.L. Metal ions and infectious diseases. An overview from
the clinic. Met Ions Life Sci. 2013; 13: 1-28. DOI: https://doi. 84. org/10.1007/978-94-007-7500-8_1
74. Luo J., Mo Y., Liu M. Blood and hair zinc levels in children with attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis. Asian J Psychiatr. 2020; 47: 101805. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ajp.2019.09.023 85.
75. Brown K.H., Hambidge K.M., Ranum P.; Zinc Fortification Working Group. Zinc fortification of cereal flours: current recommendations and research needs. Food Nutr Bull. 2010; 31 (1 suppl): S62-74. DOI: https://doi.org/10.1177/15648265100311S106
Carlucci P.M., Ahuja T., Petrilli C., Rajagopalan H., Jones S., Rahimian J. Zinc sulfate in combination with a zinc ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients. J Med Microbiol. 2020; 69 (10): 1228-34. DOI: https://doi.org/10.1099/ jmm.0.001250
Babenko A.Yu., Laevskaya M.Yu. Diabetes and COVID-19. How are they related? Modern control strategies. Arterial'naya giperten-ziya [Arterial Hypertension]. 2020; 26 (3): 304-11. (in Russian) Thomas S., Patel D., Bittel B., Wolski K., Wang Q., Kumar A., et al. Effect of high-dose zinc and ascorbic acid supplementation vs usual care on symptom length and reduction among ambulatory patients with SARS-CoV-2 infection: the COVID A to Z randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2021; 4 (2): e210369. DOI: https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2021.0369
Finzi E. Treatment of SARS-CoV-2 with high dose oral zinc salts: a report on four patients. Int J Infect Dis. 2020; 99: 307-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.006
Hemilä H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage. JRSM Open. 2017; 8 (5): 2054270417694291. DOI: https:// doi.org/10.1177/20542704r7694291
Trisvetova E.L. Magnesium homeostasis and aging. Meditsinskie novosti [Medical News]. 2018; 2 (281): 45-50. (in Russian) Artyukh T.V., Sokolova T.N., Pavlyukovets A.Yu., Sluchich O.I. Modulating effect of tryptophan and zinc aspartate on the sensitivity of microorganisms to doxycycline. In: Sbornik materialov mezhvuzovskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Aktual'nye voprosy mikrobiologii, immunologii i infektologii» [Proceedings of the Interuniversity Scientific and Practical Conference «Actual Problems of Microbiology, Immunology and Infectious Diseases»]. Grodno: GrGMU, 2020: 16 (in Russian)
Barrie S.A., Wright J.V., Pizzorno J.E., Kutter E., Barron P.C. Comparative absorption of zinc picolinate, zinc citrate and zinc gluconate in humans. Agents Actions. 1987; 21 (1-2): 223-8. DOI: https://doi.org/10.1007/BF01974946
Zorin S.N., Sidorova Yu.S., Zilova I.S., Mazo V.K. Complex of zinc with enzymatic hydrolysate of pigspleen protein - in vivo investigation. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2014; 83 (5): 58-63. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2014-00050 (in Russian)
Grechko A.V., Evdokimov E.A., Kotenko O.N., Krylov K.Yu., Kryukov E.V., Luft V.M., et al. Nutritional support for patients with COVID-19 coronavirus infection. Klinicheskoe pitanie i metabolism [Clinical Nutrition and Metabolism]. 2020; 1 (2): 56-91. DOI: https://doi.org/10.36425/clinnutrit42278 (in Russian)
