CC BY
103
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ультразвуковые критерии преждевременных родов на фоне внутриутробного инфицирования плода
Пенжоян Г.А.1, Макухина Т.Б.1, Кривоносова Н.В.2, Мингалева Н.В.1, Сикальчук О.И.2, Пенжоян М.А.1, 2, Макухина В.В.1
ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия
Цель - исследование ценности комбинации клинических, анамнестических, инструментальных, лабораторных данных при прогнозе риска преждевременных родов (ПР) вследствие внутриутробного инфицирования (ВУИ) плода у пациенток с угрозой прерывания беременности.
Материал и методы. Ретроспективное исследование 134 пациенток с угрожающими родами в сроках 22-35 нед гестации. Анализ данных ультразвукового исследования (УЗИ) с цервикометрией, тимико-торакального отношения (ТТО). Учитывали исход беременности: 1-я группа - ПР при верифицированном хориоамнионите (п=39); 2-я группа - срочные роды без клинических проявлений ВУИ (п=95). Методом логистической регрессии исследовали точность прогноза ПР для комбинаций данных анамнеза, факторов риска при текущей беременности, клинических/лабораторных признаков ВУИ, излития/подтекания околоплодных вод, данных ультразвукового (УЗ) исследования.
Результаты. Точность прогноза ПР на фоне ВУИ по данным множественных УЗ-критериев (АиС=0,886) превосходила точность сочетания клинических/лабораторных признаков ВУИ, факторов риска ПР в анамнезе и при текущей беременности (АиС=0,569), а также моделей, дополнительно учитывающих длину шейки матки (АиС=0,648), дородовое излитие околоплодных вод (АиС=0,835). Модель с сочетанием ТТО и дородового излития околоплодных вод имела максимальную точность (АиС=0,894), прогностическую ценность положительного теста (91,4%) при высокой прогностической ценности отрицательного теста (92,9%).
Заключение. Диагностическая ценность УЗ-критериев в прогнозе ПР на фоне ВУИ плода у пациенток с угрозой прерывания беременности превосходит ценность клинических, анамнестических и лабораторных данных. Точность прогноза повышается в случае отхождения/подтекания околоплодных вод.
2
Ключевые слова:
преждевременные роды, хориоамнионит, ультразвуковое исследование, тимус, длина шейки матки
Для цитирования: Пенжоян Г.А., Макухина Т.Б., Кривоносова Н.В., Мингалева Н.В., Сикальчук О.И., Пенжоян М.А., Макухина В.В. Ультразвуковые критерии преждевременных родов на фоне внутриутробного инфицирования плода // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 42-50. 10.24411/2303-9698-2019-12005. Статья поступила в редакцию 08.10.2018. Принята в печать 30.04.2019.
Ultrasound criteria of perterm labor following fetal infection
Penzhoyan G.A.1, Makukhina T.B.1, 1 Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia Krivonosova N.V.2, Mingaleva N.V.1, 2 Children Regional Clinical Hospital, Krasnodar, Russia Sykalchuk O.I.2, Penzhoyan M.A12, Makukhina V.V.1
Aim. Study of possibilities of clinical, anamnestic, instrumental, and laboratory data combination in preterm labor (PL) risk prognosis caused by fetal infection in patients with threatened preterm labor.
Material and methods. Retrospective study of 134 patients with threatened preterm labor in 22-35 weeks of gestation. Routine ultrasound examination (US) with cervical length measurement (CL) was performed; additional thymic-thoracic ratio (TTR) was evaluated. Outcomes of pregnancies were taken into account: 1st group -PL with verified chorioamnionities (n=39); 2nd group - term delivery without clinical signs of intrauterine infection (n=95). Logistic regression was used for calculation of prognostic accuracy for PL for combinations of anamnesis data, risk factors for current pregnancy, clinical/laboratory signs of infection, preterm premature rupture of membranes (PPROM), US data.
Results. The use of multiple US-signs for prognosis of PL in patients with fetal infection was more accurate (AUC=0.886) than using the model considering clinical and laboratory signs of infection, anamnestic risk factors for PL and for current pregnancy (AUC=0.569), or the model additionally taking into account CL (AUC=0.648) and PPROM (AUC=0.835). The model combining TTR and PPROM had the maximal accuracy (AUC=0.894), maximal predictive value for positive test (91.4%) with high predictive value for negative test (92.9%).
Conclusion. Diagnostic value of ultrasound criteria in PL prognosis in patients with fetal infection and threatening PL surpasses the value of clinical, anamnesis and laboratory data. Accuracy of prognosis increases if PPROM takes place.
Keywords:
preterm labor, chorioamnionitis, ultrasound examination, thymus, cervical lengt
For citation: Penzhoyan G.A., Makukhina T.B., Krivonosova N.V., Mingaleva N.V., Sykalchuk O.I., Penzhoyan M.A., Makukhina V.V. Ultrasound criteria of perterm labor following fetal infection. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 42-50. doi: 10.24411/2303-9698-2019-12005. (in Russian) Received 08.10.2018. Accepted 30.04.2019.
Частота преждевременных родов (ПР) составляет 5-10% и не имеет тенденции к снижению [1-4]. Хотя большая часть пациенток, наблюдающихся по поводу беременности, может быть отнесена в группу низкого риска ПР [5], среди первобеременных ПР наблюдаются в 50% случаев [1, 6]. Потери беременности (поздние выкидыши и ПР) повышают риск ПР при последующих беременностях [1, 7], а это напрямую связано с повышением перинатальной смертности и заболеваемости [8].
Среди причин ПР инфекционно-воспалительный фактор занимает 1-е место (~40%) [1-5]. Внутриутробное инфицирование (ВУИ) - это проникновения микроорганизмов к плоду и его заражение, далее происходит распространение инфекции и заболевание плода с клиническими проявлениями инфекционного заболевания - синдрома воспалительного ответа плода (СВОП) [2, 9, 10]. В большинстве случаев инфекция развивается субклинически [1, 9-11]. СВОП вызывает изменения во всех органах и системах плода (сердце, селезенке, головном мозге, легких, почках, надпочечниках, коже), а также в амниотической жидкости, хориоамниотической мембране, шейке матки и миометрии. Процесс направлен на начало родовой деятельности, что объясняется изгнанием инфицированного плода из организма матери и может повышать шансы на выживание [2].
Существует мнение, что неонатальная заболеваемость является продолжением СВОП. Плоды, пострадавшие от этого синдрома, имеют клинические и лабораторные показатели системного воспаления [2]. На долю недоношенных приходится 60-75% случаев ранней неонатальной смертности, 50% неврологических заболеваний, включая детский церебральный паралич, нарушения зрения, слуха, а также раз-
витие бронхопульмональной дисплазии [1, 2, 6, 11]. Случаи мертворождений при ПР происходят в 8-13 раз чаще, чем при срочных родах [6].
Своевременная диагностика хориоамнионита и прогнозирование ПР позволит вовремя начать патогенетическую превентивную терапию с целью профилактики ВИУ у плода [9, 11].
Методы скрининга ПР включают клиническую балльную оценку, биофизический и биохимический скрининг, а также методы исследования имеющейся микробной инвазии либо риска инфицирования и методы генетического скрининга [5, 7, 12, 13].
Диагноз ВУИ, основанный на результатах косвенных методов исследования: определения у матери инфекционного заболевания и специфического иммунного ответа, а также данных ультразвукового исследования (УЗИ) плода, - является предположительным. Точный диагноз возможен при использовании прямых методов диагностики, направленных на непосредственное выявление возбудителя инфекции у плода [9, 11, 14].
В настоящий момент отсутствуют убедительные данные о прогностической ценности балльной оценки риска ПР [1]. Биофизический скрининг предполагает определение длины шейки матки (ДШМ) с помощью гинекологического исследования или трансвагинального УЗИ. Однако чувствительность этого метода низкая (25-30% для гинекологического исследования и 35-40% для УЗИ), что не позволяет использовать данный тест в качестве скрининга [1, 5]. Биохимический скрининг включает определение уровней фибронектина плода и фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста в шеечно-влагалищном се-
крете в целях определения риска ПР. К недостаткам метода следует отнести необходимость использования влагалищных зеркал и высокую стоимость [1, 5, 12].
Определение высокой концентрации в крови плода про-воспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и TNF-a) является признаком СВОП [2], однако оно связано с инвазивной процедурой забора крови плода. Определение маркеров иммунного ответа в крови матери (TGF-ß; ИФН-а/ИФН-у) требует дополнительных материальных и временных затрат на исследования крови матери и имеет ограничения по срокам выполнения (III триместр беременности) [15, 16]. Методы генетического скрининга отличаются технической сложностью, не позволяют дать краткосрочный прогноз в конкретной клинической ситуации [13], существенно повышают стоимость обследования.
Развитие ультразвуковых (УЗ-) технологий и знаний о патофизиологических и морфологических изменениях в органах плода вследствие СВОП расширяет возможности неинвазивной оценки состояния плода с субклиническими формами интраамниальной инфекции, что позволяет повысить точность прогноза риска ПР инфекционно-воспали-тельного генеза [2, 11, 14].
Цель исследования - оценка возможностей комбинации клинических, анамнестических, инструментальных, лабораторных параметров при прогнозировании риска ПР вследствие ВУИ плода у пациенток с угрозой прерывания беременности.
Материал и методы
Ретроспективное исследование историй болезни, родов, историй развития новорожденных и медицинских УЗ-изображений 134 пациенток, госпитализированных в Перинатальный центр ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края с диагнозом «Угрожающие преждевременные роды» в сроках 22-35 нед беременности. В зависимости от исхода беременности пациентки были разделены на группы: 1-я группа (основная) (n=39) - пациентки, у которых произошли ПР с гистологически верифицированным хориоамнионитом; 2-я группа (контрольная) (n=95) - пациентки, у которых признаки угрозы прерывания беременности были купированы, после выписки из стационара беременность прогрессировала до доношенного срока, дети родились без признаков инфекции.
Критерии исключения: многоплодная беременность, врожденные пороки сердца и магистральных сосудов у плода, хромосомные и генетические аномалии плода, индуцированные ПР по акушерским показаниям (преэклампсия, антенатальная гибель плода и др.), применение вагинального пессария, швы на шейке матки.
При анализе данных факторы риска ПР объединяли в группы в соответствии с клиническим рекомендациями «Преждевременные роды» (2013, ред. 2016) [1]. 1-я группа -анамнестические факторы (отсутствие беременностей, наличие ПР и/или выкидышей в сроке >16 нед, наличие >2 абортов; наличие >2 родов), отдельно учитывали наличие хронических инфекций в анамнезе; 2-я группа - факторы риска ПР при текущей беременности: возраст, стресс, на-
личие зависимости (никотиновой, алкогольной, наркотической), диабета, бактериального вагиноза, применение вспомогательных репродуктивных технологий; 3-я группа -клинические и лабораторные признаки инфекции (повышение концентрации С-реактивного белка, лейкоцитоз, сдвиг лейкоформулы влево, клинический гипертонус матки, присутствие гнилостного запаха выделений из влагалища, тахикардии матки >100 в минуту, тахикардии плода >160 в минуту, гипертермии у матери >38 °С).
Всем пациенткам при госпитализации после получения информированного согласия на обследование выполняли УЗИ на сканерах «Samsung Н60», «Toshiba Applio» конвекс-ными абдоминальными и вагинальными датчиками при предустановках «акушерство» по стандартному протоколу, согласно приказу Минздрава России № 572н. Из данных УЗИ в рамках исследования при абдоминальной эхографии анализировали соответствие количества околоплодных вод сроку беременности, наличие эхопозитивной взвеси в околоплодных водах, гипертонуса миометрия, при трансвагинальной эхографии - длину шейки матки (ДШМ), в мм, диаметр внутреннего зева шейки матки (ДВЗ), в мм, наличие эхопозитивного сладжа над внутренним зевом шейки матки. При УЗ-оценке плода учитывали наличие кист сосудистых сплетений боковых желудочков головного мозга, вентрику-ломегалии, двусторонней пиелоэктазии, гиперэхогенного кишечника. В стандартном УЗ-сечении «срез через 3 сосуда» дополнительно определяли тимико-торакальное отношение (ТТО): отношение расстояния от задней поверхности грудины до передней стенки поперечного среза аорты (Т1) к расстоянию от задней поверхности грудины до передней поверхности тела грудного позвонка (Т2).
Это измерение выполняли на «замороженном» либо сохраненном в архиве изображении эхографического среза грудной клетки плода «через 3 сосуда» (рис. 1). Данные эхографии (все УЗ-признаки) объединили в 4 группу факторов риска ПР. Отдельно учитывали наличие дородового излития/ подтекания околоплодных вод (ДИВ).
Статистический анализ проведен с использованием пакета анализа MedCalc statistical software V 12.5, Mathias Tschopp & Pascal Pfiffner.
Распределение количественных признаков оценивали с помощью медианы и межквартильного диапазона. Для сравнения показателей между группами использовали U-тест Манна-Уитни. Сравнение дихотомических данных проводили с использованием теста х2; р для всех тестов проверки статистических гипотез были двусторонними, статистическая значимость установлена на уровне р<0,05.
Для оценки вероятности ПР использовали логистический регрессионный анализ. С помощью бинарной логистической регрессии были построены модели прогноза в зависимости от комбинации различных факторов. Статистически значимые взаимодействия были идентифицированы прямым пошаговым методом логистической регрессии с использованием теста Wald. Всего было построено 13 регрессионных моделей. Далее с помощью уравнений регрессии для каждой модели был определен вероятный исход - преждевременные или срочные роды. В результате были созданы отдельные переменные, в которых отражался результат расчета регрес-
сионных уравнений для моделей. На основании этих расчетов с помощью ROC-анализа определяли прогностическую ценность для каждой модели, используя показатель площади под кривой ROC (Area Under Curve - AUC), чувствительность и специфичность модели (Se, Sp), а также положительный и отрицательный прогностический результат (+PV, -PV).
Ограничения исследования. Дизайн ретроспективного исследования не предусматривал сравнения данных УЗИ с иммунным профилем крови пациенток. Не проведено сравнение точности прогноза ПР по данным фибронектинового теста ввиду высокой стоимости реактива, затрудняющей его рутинное использование, также не проводилась оценка постнатального развития новорожденных.
Результаты
Статистический анализ не выявил достоверной разницы у пациенток с угрозой прерывания беременности между группой с ПР и гистологически верифицированным хорио-амнионитом и группой, где беременность прогрессировала до доношенного срока по таким факторам риска ПР, как отягощенный акушерский или инфекционный анамнез, возраст, стресс во время беременности, наличие зависимости, диабета, бактериального вагиноза, применение вспомогательных репродуктивных технологий. Достоверные различия были подтверждены для клинических признаков инфекции, ДИВ, а также ряда УЗ-параметров (табл. 1).
Рис. 1. Методика определения тимико-торакального отношения (ТТО) в срезе грудной клетки плода «через 3 сосуда»: 1 - задняя поверхность грудины; 2 - передняя стенка поперечного среза аорты; 3 - передняя поверхность тела грудного позвонка. ТТО равен отношению длины отрезка между точками 1 и 2 к длине отрезка между точками 1 и 3. В данном клиническом примере: 1,31 см/2,92 см = 0,45
Таблица 1. Характеристика пациенток, включенных в исследование, в зависимости от срока беременности на момент родов
Показатель Преждевременные роды (n=39) Срочные роды (n=95) р*
Срок беременности, нед 27 (23-29) 27 (24-29) 0,267
Возраст, годы 30 (25-34) 30 (27-34) 0,749
Стресс 15 (38,5) 37 (38,9) 0,958
Зависимость 2 (5,1) 2 (2,1) 0,350
Диабет 1 (2,6) 3 (3,2) 0,854
Бактериальный вагиноз 3 (7,7) 8 (8,4) 0,508
Вспомогательные репродуктивные технологии 3 (7,7) 7 (7,4) 0,948
Отягощенный анамнез 15 (38,5) 42 (44,2) 0,541
Инфекция в анамнезе 7 (17,9) 13 (13,7) 0,323
Признаки хориоамнионита 7 (17,9) 4 (4,2) 0,008
Дородовое излитие/подтекание вод 29 (74,4) 7 (7,4) <0,001
Длина шейки матки, мм 18 (16-19) 19 (18-22) <0,001
Тимико-торакальное отношение 0,33 (0,32-0,34) 0,42 (0,40-0,44) <0,001
Эхопозитивный сладж 8 (20,5) 4 (4,2) 0,003
Диаметр внутреннего зева, мм 4 (2-5) 2 (2-3) <0,001
Многоводие 4 (10,3) 9 (9,5) 0,887
Маловодие 2 (5,1) 4 (4,2) 0,818
Кисты сосудистых сплетений боковых желудочков головного мозга 3 (7,7) 9 (9,5) 0,743
Вентрикуломегалия 2 (5,1) 2 (2,1) 0,350
Пиелоэктазия 3 (7,7) 6 (6,3) 0,772
Гипертонус миометрия 18 (46,2) 46 (48,4) 0,811
Гиперэхогенная взвесь в околоплодных водах 16 (41,0) 42 (44,2) 0,735
Гиперэхогенный кишечник плода 9 (23,1) 15 (15,8) 0,318
Примечание. Значения медиан (межквартильного диапазона) или п (%); * - статистический тест Манна-Уитни (и^ев^ либо %2-АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение Том 7, № 2, 2019 45
Таблица 2. Диагностические модели сочетания параметров для прогнозирования риска преждевременных родов на фоне внутриутробной инфекции
Модель Содержание модели
Модель 1 Длина шейки матки
Модель 2 Длина шейки матки + клинические и лабораторные признаки хориоамнионита
Модель 3 Длина шейки матки + клинические и лабораторные признаки хориоамнионита + дородовое излитие/ подтекание околоплодных вод
Модель 4 Длина шейки матки + факторы риска ПР в анамнезе
Модель 5 Длина шейки матки + факторы риска ПР в анамнезе + хронические инфекции в анамнезе
Модель 6 Длина шейки матки + факторы риска ПР в анамнезе + факторы риска ПР при текущей беременности
Модель 7 Факторы риска ПР в анамнезе + факторы риска ПР при текущей беременности + клинические и лабораторные признаки хориоамнионита
Модель 8 Факторы риска ПР в анамнезе + факторы риска ПР при текущей беременности + клинические и лабораторные признаки хориоамнионита + дородовое излитие/подтеканий околоплодных вод
Модель 9 Длина шейки матки + факторы риска ПР в анамнезе + факторы риска ПР при текущей беременности + клинические и лабораторные признаки хориоамнионита
Модель 10 Длина шейки матки + факторы риска ПР в анамнезе + факторы риска ПР при текущей беременности + клинические и лабораторные признаки хориоамнионита + дородовое излитие/подтеканий околоплодных вод
Модель 11 Тимико-торакальное отношение
Модель 12 Все УЗ-признаки
Модель 13 Тимико-торакальное отношение + дородовое излитие/подтеканий околоплодных вод
Примечание. ПР - преждевременные роды.
В табл. 1 представлено распределение характеристик пациенток в зависимости от срока беременности на момент родов.
Для реализации поставленной цели - оценки диагностических возможностей комбинации факторов риска - были разработаны диагностические модели, отличавшиеся сочетанием включенных в анализ данных (табл. 2).
Диагностические параметры моделей для прогноза риска ПР отражены в табл. 3.
Сравнительный анализ показал, что модели, включающие изолированное определение ДШМ (рис. 2А), а также сочетание данного параметра с оценкой клинических признаков инфекции, факторов риска ПР в анамнезе, хронической инфекции в анамнезе, факторов риска ПР при текущей
беременности, а также сочетание всех перечисленных факторов риска без учета ДШМ (модели 1, 2, 4, 5, 6, 7, 9) имели низкую чувствительность при прогнозировании ПР (от 17,9% для модели 7 до 35,9% для моделей 2, 9) (см. табл. 2). Прогностическая ценность положительного теста (+РУ) колебалась от 55,6% для модели 5 до 72,7% для моделей 1 и 4, прогностическая ценность отрицательного теста (-РУ) - от 65,6% для модели 6 до 78,1% для моделей 2 и 9 (см. табл. 2). Включение в модели оценки ДИВ (модели 3, 8, 10) практически не влияло на специфичность, но значительно повысило чувствительность (до 74,4%), что привело к возрастанию АиС до 0,835 (см. табл. 2). При этом статистические параметры всех моделей практически совпали, прогностическая ценность положительного теста моделей составила
Таблица 3. Информативность диагностических моделей в прогнозе риска преждевременных родов
Модель AUC±S.E. Р Чувствительность и специфичность +PV (%) ^ (%)
модели, % [95% ДИ] [95% ДИ]
Se [95% ДИ] Sp [95% ДИ]
Модель 1 0,587±0,034 0,011 20,5 [9,3-36,5] 96,8 [91,0-99,3] 72,7 [37,3- 94,6] 74,8 [66,2-82,2]
Модель 2 0,647±0,041 0,003 35,9 [21,2-52,8] 93,7 [86,8-97,6] 70,0 [45,0- 88,5] 78,1 [69,3-85,3]
Модель 3 0,835±0,038 <0,001 74,4 [57,9-87,0] 92,6 [85,4-97,0] 80,6 [64,0- 91,8] 89,8 [82,0-95,0]
Модель 4 0,587±0,034 0,011 20,5 [9,3-36,5] 96,8 [91,0-99,3] 72,7 [37,3- 94,6] 74,8 [66,2-82,2]
Модель 5 0,586±0,038 0,024 25,6 [13,0-42,1] 91,6 [84,1-96,3] 55,6 [30,8- 78,5] 75,0 [66,1-82,6]
Модель 6 0,602±0,037 0,006 25,6 [13,0-42,1] 94,7 [88,1-98,3] 66,7 [38,4- 88,2] 65,6 [66,9-83,1]
Модель 7 0,569±0,033 0,036 17,9 [7,5-33,5] 95,8 [89,6-98,8] 63,6 [30,8- 89,1] 74,0 [65,3-81,5]
Модель 8 0,835±0,038 <0,001 74,4 [57,9-87,0] 92,6 [85,4-97,0] 80,6 [64,0- 91,8] 89,8 [82,0-95,0]
Модель 9 0,648±0,041 0,003 35,9 [21,2-52,8] 93,7 [86,8-97,6] 70,0 [45,0- 88,5] 78,1 [69,3-85,3]
Модель 10 0,835±0,038 <0,001 74,4 [57,9-87,0] 92,6 [85,4-97,0] 80,6 [64,0- 91,8] 89,8 [82,0-95,0]
Модель 11 0,834±0,037 <0,001 79,5 [63,5-90,7] 87,4 [79,0-93,3] 72,1 [56,1- 84,8] 91,2 [83,4-96,1]
Модель 12 0,886±0 ,037 <0,001 84,6 [69,5-94,1] 92,6 [85,4-97,0] 82,5 [67,2- 92,7] 93,6 [86,6-97,6]
Модель 13 0,894±0,032 <0,001 82,1 [65,8-92,3] 96,8 [91,0-99,3] 91,4 [83,6- 96,2] 92,9 [85,6-97,3]
ДИ - доверительный интвервал.
100 4
80-
60-
40-
20-
Модель 1
100
80
60
40
20
Модель 12
40 60
Специфичность
100
40 60
Специфичность
100
0
0
А
Б
80,6%, прогностическая ценность отрицательного теста возросла до 89,8%. Модель 12 (рис. 2Б), учитывающая только данные УЗИ (ДШМ и другие УЗ-признаки), позволила повысить чувствительность прогноза ПР по сравнению с моделями 3, 8, 10 с 74,4 до 84,6%, при равной специфичности (92,6%), прогностическая ценность отрицательного теста возросла с 89,8 до 93,6%. Точность прогноза ПР на фоне ВУИ по данным множественных УЗ-параметров (АиС=0,886) превосходила точность сочетания клинических/лабораторных признаков ВУИ, факторов риска ПР в анамнезе и при текущей беременности (АиС=0,569), а также моделей, дополнительно учитывающих ДШМ (АиС=0,648), дородовое излитие околоплодных вод (АиС=0,835). При использовании для прогноза риска ПР только ТТО (модель 11) мы получили снижение всех диагностических критериев по сравнению с моделью 12, учитывающей множество УЗ-параметров, особенно прогностической ценности положительного теста - с 82,5 до 72,1% (см. табл. 2). Тем не менее данные ТТО (модель 11) значительного превосходили точность прогноза ПР по результатам измерения только ДШМ (модель 1): АиС =0,834+0,037 для модели 11 против АиС=0,587+0,034 для модели 1 за счет высокой специфичности (79,5% для модели 11 и 20,5% для модели 1). Прогностическая ценность модели 11 также была выше - 91,2% против 74,8% для модели 1 (см. табл. 2). Сочетание данных ТТО и оценки ДИВ (модель 13) позволило получить максимально высокие данные 1КОС-кривой (АиС=0,894) (рис. 2В), отражающие высокую чувствительность и специфичность, а также максимальную прогностическую ценность положительного теста из всех моделей (91,4%) при высокой прогностической ценности отрицательного теста (92,9%) (см. табл. 2).
Обсуждение
При анализе полученных результатов обращает внимание обнаруженная низкая информативность общеиз-
100 4
80-
60-
40-
20-
Модель 13
АиС=0,894 р<0,001
20
В
40 60
Специфичность
80
100
Рис. 2. Графическое изображение логистической регрессии диагностических моделей 1, 12 и 13 с определением площади под ТОС-кривой (АиС): А - модель 1 (ДШМ); Б - модель 12 (все УЗ-признаки); В - ТТО+ДИВ Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
вестных факторов риска ПР (ДШМ, отягощенного акушерского анамнеза) в сравнении с ранее выполненными подобными работами [5, 7, 12]. Это различие обусловлено разными критериями включения в исследование. Так, в работе Е. СеИс и соавт. [7] оценивали данные скринингового исследования в сроках 20-24 нед у пациенток без клинических жалоб, без подтекания/отхождения околоплодных вод, при отсутствии верификации причины ПР. Как известно, субклиническая ВУИ может приводить к излитию околоплодных
0
0
вод и началу родовой деятельности без предшествующего укорочения шейки матки. Включение таких пациенток в наше исследование существенно повлияло на полученные результаты.
В сравниваемой работе [7] не отмечено повышения точности модели при включении в нее факторов риска ПР при текущей беременности (АиС несколько снижалась для всех сроков ПР), даже при наличии достоверной разницы по отдельным показателям (раса, индекс массы тела, курение). В нашем исследовании включение в анализ факторов риска несколько повышало точность модели (для модели 4 АиС=0,587, для модели 6 АиС=0,602), но факторы риска не совпадали со сравниваемым исследованием: не учитывали расу и индекс массы тела, но охватывали весь спектр зависимостей (включая не только никотин, но и алкоголь, лекарственные препараты), учитывали факт наступления беременности в результате вспомогательных репродуктивных технологий, наличие сахарного диабета, а также стрессовые ситуации во время беременности (параметр с широкой интерпретацией). По-видимому, перечисленные факторы риска влияли на способность иммунной системы матери реагировать на контакт с инфекционным агентом.
Дизайн нашего исследования учитывал реализацию рассчитанного риска ПР не позднее 14 дней после оценки, в течение госпитализации по поводу угрожающих родов. Это связано с этапностью развития ВУИ. Первоначально с инфекционным агентом контактируют околоплодные воды и омываемые ею амниотические оболочки, кожа, легкие, желудочно-кишечный тракт плода. Далее в процесс вовлекаются иммунокомпетентные органы (тимус, селезенка, лимфатические узлы). Через лимфатическую и кровеносную системы происходит генерализация инфекции с поражением органов плода, включая головной мозг, сердце, почки, надпочечники [10].
Учитывая субклиническое течение инфекционного процесса, на этапе инфицирования без поражения органов плода диагностика весьма затруднена. Вовлечение в СВОП органов плода позволяет неинвазивно оценить про-грессирование заболевания, чему посвящены многочисленные работы по УЗИ селезенки, тимуса, надпочечников, почек, головного мозга, сердца плода при диагностике ВУИ [14, 17, 18].
В качестве маркера для диагностики внутриутробного воспаления плода мы исследовали фетальный тимус. Много-
численные работы показывают, что инволюции тимуса является частью воспалительной реакции плода на неблагоприятные изменения окружающей среды в виде внутриматочной инфекции у пациенток с ПР и гистологически верифицированным хориоамнионитом [2, 10, 11, 17]. Уменьшенный размер тимуса может быть связан с увеличением смертности новорожденных. Гистологические исследования подтвердили уменьшенный размер тимуса у плодов, которые умерли в результате ПР с признаками хориоамнионита [2, 11]. Уменьшение размеров тимуса указывает на выраженность СВОП, следствием чего является запуск механизма ПР как реакции отторжения, направленной на сохранение жизни и здоровья материнского организма.
Для оценки размеров тимуса мы использовали ТТО, поскольку данное измерение выполняется в стандартном УЗ-сечении на уровне плоскости среза 3 сосудов (не требует дополнительных затрат времени на получение репрезентативного среза), отличается высокой воспроизводимостью результатов измерений и не коррелирует с гестационным возрастом или биометрией плода [2, 20, 21]. Нормальный размер вилочковой железы может быть использован для исключения латентной внутриматочной инфекции [11]. Выполненное исследование показало высокую ценность ТТО при прогнозировании риска ПР у пациенток с гистологически подтвержденным хориоамнионитом.
Заключение
Диагностическая ценность УЗ-критериев при прогнозе ПР на фоне ВУИ плода у пациенток с угрозой прерывания беременности превосходит ценность клинических, анамнестических и лабораторных данных. Модели с оценкой ТТО имеют более высокую точность при прогнозе риска ПР на фоне хориоамнионита в сравнении с измерением ДШМ. Точность прогноза повышается в случае отхождения/подте-кания околоплодных вод.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Макухина Т.Б. Сбор и обработка материала - Кривоносова Н.В., Сикальчук О.И., Макухина В.В., Пенжоян М.А. Статистическая обработка данных - Макухина Т.Б. Написание текста - Макухина Т.Б. Редактирование - Пенжоян Г.А., Мингалева Н.В.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Пенжоян Григорий Артемович (Penzhoyan Gп'gory A.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия Е-таН: ag-fpk@bk.ru https://orcid.org/0000-0002-8600-0532
Макухина Татьяна Борисовна (Makukhina Tatiana B.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия Е-таН: soLtatiana@maiL.ru https://orcid.org/0000-0003-0536-4500
Кривоносова Наталья Владимировна (Krivonosova Natalia V.) - кандидат медицинских наук, доцент, врач ультразвуковой диагностики перинатального центра ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия
E-mail: natalja.krivonosova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-8222-5670
Мингалева Наталья Вячеславовна (Mingaleva Natalia V. ) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия E-mail: mingalevan008@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-5440-3145
Сикальчук Ольга Ивановна (Sikalchuk Olga I.) - кандидат медицинских наук, заведующая акушерским обсервационным отделением ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия E-mail: sikalchuko@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-4251-6377
Пенжоян Милена Александровна (Penzhoyan Milena A.) - кандидат медицинских наук, заведующая гинекологическим отделением ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия E-mail: m.penzhoyan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-0371-5629
Макухина Виктория Валерьевна (Makukhina Victoria V.) - студентка VI курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия E-mail: skymintmint@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-6238-309X
ЛИТЕРАТУРА
1. Сухих Г.Т., Серов В.Н., Адамян Л.В., Филиппов О.С. и др. Преждевременные роды. Клинические рекомендации (протокол). М., 2013. 35 с.
2. Sciaky-Tamir Y., Hershkovitz R., Mazor M., Shelef I. et al. The use of imaging technology in the assessment of the fetal inflammatory response syndrome - imaging of the fetal thymus // Prenat. Diagn. 2015. Vol. 35. P. 413-419. doi: 10.1002/pd.4560.
3. Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Рыбалка Е.В., Аутлева С.Р. и др. Нерешенные вопросы преждевременных родов при преждевременном разрыве плодных оболочек // Рос. вестн. акуш.-гин. 2012. Т. 12, № 4. С. 25-31.
4. Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Рыбалка Е.В., Аутлева С.Р. и др. Роль инфекции в преждевременном разрыве плодных оболочек // Рос. вестн. акуш.-гин. 2012.Т. 12, № 6. С. 35-39.
5. Odibo A.O., Ural S.H., Macones G.A. The prospects for multiple-marker screening for preterm delivery: does transvaginal ultrasound of the cervix have a central role? // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 19. P. 429-435.
6. Акушерство : национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 1008 с.
7. Celik E., To M., Gajewska K., Smith G.C.S. et al. Cervical length and obstetric history predict spontaneous preterm birth: development and validation of a model to provide individualized risk assessment // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 31. P. 549-554. doi: 10.1002/uog.5333.
8. Карахалис Л.Ю., Селина Н.В. Перинатальные исходы при очень ранних преждевременных родах в зависимости от метода родоразре-шения // Кубанский науч. мед. вестн. 2013. № 1 (136). С. 91-95.
9. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. Внутриутробная инфекция: диагностика, профилактика и лечение. М. : МЕДпресс-ин-форм, 2008. 32 с.
10. Kallapur S.G., Presicce P., Rueda C.M., Jobe A.H. et al. Fetal immune response to chorioamnionitis // Semin. Reprod. Med. 2014. Vol. 32, N 1. P. 56-67. doi: 10.1055/s-0033-1361823.
11. Yinon Y., Zalel Y., Weisz B., Mazaki-Tovi S. et al. Fetal thymus size as a predictor of chorioamnionitis in women with preterm premature rupture of membranes // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 29. P. 639-643. doi: 10.1002/uog.4022.
12. Tekesin I., Eberhart L.H., Schaefer V., Wallwiener D. et al. Evaluation and validation of a new risk score (CLEOPATRA score) to predict the probability of premature delivery for patients with threatened
preterm labor // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 26. P. 699-706. doi: 10.1002/uog.2633.
13. Белокриницкая Т.Е., Анохова Л.И., Тарбаева Д.А., Фролова Н.И. и др. Способ прогнозирования преждевременных родов, включающий выделение ДНК и генотипирование образцов периферической крови. Пат. № 2626510 C1 RU; заявка от 11.01.2016; опубл. 28.07.2017, Бюл. № 22.
14. Spacek R., Musilova I., Magdova K., Simetka O. et al. Ultrasound diagnosis of fetal inflammatory response syndrome in women with preterm premature rupture of membrane // Ceska Gynekol. 2017. Vol. 82, N 2. P. 145-151. [Article in Czech]. PMID: 28585848.
15. Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю., Крошкина Н.В., Читава И.Г. Способ прогнозирования исхода беременности при угрожающих преждевременных родах. Заявка: 2010120329/15, 21.05.2010. Опубл.: 20.12.2011 Бюл. № 35. RU(11) 2 437 097(13) C1.
16. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Мезенцева М.В. и др. Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода. Заявка: 2011146149/15, 15.11.2011. Опубл.: 27.06.2013. Бюл. № 18RU(11) 2 486 519(13) C1.
17. Gotsch F., Romero R., Kusanovic J.P., Mazaki-Tovi S. et al. The fetal inflammatory response syndrome // Clin. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 50, N 3. P. 652-683. doi: 10.1097/GRF.0b013e31811ebef6.
18. Mastrolia S.A., Erez O., Loverro G., Di Naro E. et al. Ultrasonographic approach to diagnosis of fetal inflammatory response syndrome: a tool for at-risk fetuses? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215, N 1. P. 9-20. doi: 10.1016/j.ajog.2016.01.164. Epub 2016 Jan 25.
19. El-Haieg D.O., Zidan A.A., El-Nemr M.M. The relationship between sonographic fetal thymus size and the components of the systemic fetal inflammatory response syndrome in women with preterm prelabour rupture of membranes // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 836-841. doi: 10.1111/j.1471-0528.2008.01715.x.
20. Chaoui R., Heling K.S., Sarut-Lopez A., Thiel G. et al. The thymic-thoracic ratio in fetal heart defects: a simple way to identify fetuses at high risk for microdeletion 22q11 // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 37. P. 397-403. doi: 10.1002/uog.8952.
21. Bataeva R., Bellsham-Revell H., Zidere V., Allan L.D. Reliability of fetal thymus measurement in prediction of 22q11.2 deletion: a retrospective study using four-dimensional spatiotemporal image correlation volumes // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 41. P. 172-176. doi: 10.1002/ uog.11194.
REFERENCES
1. Sukhikh G.T., Serov V.N., Adamyan L.V., Filippov OS and others. Preterm birth. Clinical recommendations (protocol). Moscow, 2013. 35 p. (in Russian)
2. Sciaky-Tamir Y., Hershkovitz R., Mazor M., Shelef I., et al. The use of imaging technology in the assessment of the fetal inflammatory response syndrome - imaging of the fetal thymus. Prenat Diagn. 2015; 35: 413-9. doi: 10.1002/pd.4560.
3. Novikova V.A., Penzhoyan G.A., Rybalka E.V., Autleva S.R., et al. Unsolved problems of preterm birth in premature rupture of fetal membranes. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2012; 12 (4): 25-31. (in Russian).
4. Novikova V.A., Penzhoyan G.A., Rybalka E.V., Autleva S.R., et al. Role of infection in premature rupture of the membranes. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2012; 12 (6): 35-9. (in Russian).
5. Odibo A.O., Ural S.H., Macones G.A. The prospects for multiple-marker screening for preterm delivery: does transvaginal ultrasound of the cervix have a central role? Ultrasound Obstet Gynecol. 2002; 19: 429-35.
6. Obstetrics: National Guidelines. Moscow: GEOTAR-Media 2015. 1008 p. (in Russian)
7. Celik E., To M., Gajewska K., Smith G.C.S., et al. Cervical length and obstetric history predict spontaneous preterm birth: development and validation of a model to provide individualized risk assessment. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 31: 549-54. doi: 10.1002/uog.5333.
8. Karahalis L.Yu., Selina N.V. Perinatal outcomes in very early preterm labor depending on the method of delivery. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2013; (1): 91-5. (in Russian)
9. Sidorova I.S., Makarov I.O., Matvienko N.A. Intrauterine infection: diagnosis, prevention and treatment.Moscow: MEDpress-inform, 2008. 32 p. (in Russian)
10. Kallapur S.G., Presicce P., Rueda C.M., Jobe A.H., et al. Fetal immune response to chorioamnionitis. Semin Reprod Med. 2014; 32 (1): 56-67. doi: 10.1055/s-0033-1361823.
11. Yinon Y., Zalel Y., Weisz B., Mazaki-Tovi S., et al. Fetal thymus size as a predictor of chorioamnionitis in women with preterm premature rupture of membranes. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 29: 639-43. doi: 10.1002/uog.4022.
12. Tekesin I., Eberhart L.H., Schaefer V., Wallwiener D., et al. Evaluation and validation of a new risk score (CLEOPATRA score) to predict the
probability of premature delivery for patients with threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005; 26: 699-706. doi: 10.1002/uog.2633.
13. Belokrinitskaya T.E., Anokhova L.I., Tarbaeva D.A., Frolova N.I., et al. A method for predicting preterm labor, including DNA isolation and genotyping of peripheral blood samples. Pat №2626510 C1 RU; application dated 11/01/2016; published 07.28.2017, Bull. No. 22. (in Russian)
14. Spacek R., Musilova I., Magdova K., Simetka O., et al. Ultrasound diagnosis of fetal inflammatory response syndrome in women with preterm premature rupture of membrane. Ceska Gynekol. 2017; 82 (2): 145-51. [Article in Czech]. PMID: 28585848.
15. Sotnikova N.Yu., Borzova N.Yu., Kroshkina N.V., Chitava I.G. A method for predicting the outcome of pregnancy with threatened preterm labor. Application: 2010120329/15, 21.05.2010. Pub .: 12/20/2011 Bull. No. 35. RU (11) 2 437 097 (13) C1. (in Russian)
16. Makarov O.V., Gankovskaya L.V., Bakhareva I.V., Mezentseva M.V., et al. A method for predicting preterm birth and intrauterine infection of the fetus. Application: 2011146149/15, 11/15/2011. Publ .: 27.06.2013. Bul No. 18RU (11) 2 486 519 (13) C1. (in Russian)
17. Gotsch F., Romero R., Kusanovic J.P., Mazaki-Tovi S., et al. The fetal inflammatory response syndrome. Clin Obstet Gynecol. 2007; 50 (3): 652-83. doi: 10.1097/GRF.0b013e31811ebef6.
18. Mastrolia S.A., Erez O., Loverro G., Di Naro E., et al. Ultrasonographic approach to diagnosis of fetal inflammatory response syndrome: a tool for at-risk fetuses? Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (1): 9-20. doi: 10.1016/j.ajog.2016.01.164. Epub 2016 Jan 25.
19. El-Haieg D.O., Zidan A.A., El-Nemr M.M. The relationship between sonographic fetal thymus size and the components of the systemic fetal inflammatory response syndrome in women with preterm prelabour rupture of membranes. BJOG. 2008; 115: 836-41. doi: 10.1111/j.1471-0528.2008.01715.x.
20. Chaoui R., Heling K.S., Sarut-Lopez A., Thiel G. et al. The thymic-thoracic ratio in fetal heart defects: a simple way to identify fetuses at high risk for microdeletion 22q11. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 37: 397403. doi: 10.1002/uog.8952.
21. Bataeva R., Bellsham-Revell H., Zidere V., Allan L.D. Reliability of fetal thymus measurement in prediction of 22q11.2 deletion: a retrospective study using four-dimensional spatiotemporal image correlation volumes. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 41: 172-6. doi: 10.1002/ uog.11194.
