CC BY
353
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© ЦИММЕРМАН Я.С., 2017 УДК 616.34-008.87
Циммерман Я.С.
УЧЕНИЕ О ДИСБИОЗЕ («ДИСБАКТЕРИОЗЕ») КИШЕЧНИКА: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И НОВЫЕ ТЕНДЕНЦИИ
ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера», 614000, Пермь
В обзорной статье представлены: дефиниция дисбиоза кишечника (толстой и тонкой кишки), основные показатели нормобиоценоза желудочно-кишечного тракта у здоровых людей; классификация эубиоза; данные о пристеночной и внутрипросветной микрофлоре, её основные функции и их регуляция; особенности толстокишечного и тонкокишечного дисбиоза, их классификации; критерии вирулентности условно-патогенной микрофлоры. Описаны современные методы диагностики дисбиоза толстой и тонкой кишки.
Обсуждаются дискуссионные терминологические вопросы. Приводятся современные возможности лечения дисбиоза кишечника и его клинически манифестных форм — антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита.
В заключительной части статьи представлены новые гипотезы (концепции) о филогенетическом ядре микрофлоры толстой кишки здорового человека и о симбионтном пищеварении, их обоснование и перспективы изучения.
К л юче вые слова : желудочно-кишечный тракт; дисбиоз; современная классификация; пристеночная и внутри-просветная микрофлора.
Для цитирования: Циммерман Я.С. Учение о дисбиозе («дисбактериозе») кишечника: состояние проблемы и новые тенденции.
Клин. мед. 2017; 95 (8): 677—686. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-8-677-686
Для корреспонденции: Циммерман Яков Саулович — д-р мед. наук, проф, 614010, Пермь, тел. +7 (432) 281-27-74.
Tsimmerman Ya.S.
THE THEORY OF DYSBIOSIS (DYSBACTERIOSIS)
E.A. Vagner Perm State Medical University, 614000, Perm, Russia
This review article presents definitions of intestinal dysbiosis, main characteristic of normal gastro-intestinal biocenosis, classification of eubiocenosis, data on mucosal and luminal microflora, its functions and their regulation, peculiarities of colon and small intestinal dysbiosis, its classification, criteria for virulence of opportunistic microflora. Debatable terminological issues are considered. Modern methods of diagnostics of colon and small intestinal dysbiosis are described with reference to its clinical manifestations, such as antibiotic-associated diarrhea and pseudomembraneous colitis. New hypotheses of microflora phylogenetic core and symbiotic digestion are discussed with special reference to their rationale and prospects of further studies.
K e y w o r d s: gastrointestinal tract; dysbiosis; modern classification; mucosal and luminal microflora. For citation: Tsimmerman Ya.S., The theory of dysbiosis (dysbacteriosis). Klin. med. 2017; 95 (8): 677—686. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-8-677-686
For correspondence: Yakov S. Tsimmerman - MD, PhD, DSc, prof., 614010, Perm, tel. +7 (432) 281-27-74. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Received 22.04.16 Accepted 20.06.16
Дефиниция
Дисбиоз («дисбактериоз») кишечника — это клини-ко-лабораторный (клинико-микробиологический) синдром, развивающийся вторично при ряде заболеваний и клинических синдромов и характеризующийся изменением количественного и качественного (видового) состава микробных ассоциаций (нормофлоры) в определённых биотопах (толстая и тонкая кишка) с транс-
Исследовать — это значит видеть то, что видят все, но думать так, как не думал никто.
Ганс Селье
локацией её различных представителей в несвойственные им биотопы, протекающий с метаболическими и иммунологическими расстройствами, которые, постепенно нарастая, становятся причиной появления клинической симптоматики [1—3].
Считается, что термин «дисбактериоз кишечника» был предложен выдающимся российским учёным-инфекционистом А.Ф. Билибиным [4, 5]. Однако, как по-
казал ретроспективный анализ, приоритет в использовании этого термина принадлежит A. Nissle, который первым применил его в 1916 г. [6].
Справедливости ради отметим, что основателем уче -ния о дисбиозе («дисбактериозе») кишечника должен быть признан один из корифеев отечественной медицины, Нобелевский лауреат И.И. Мечников (1845—1916), который первым обратил внимание на роль кишечной микрофлоры (нормобиоценоза) в жизнедеятельности организма человека и её значение в противодействии инфекции, благодаря феномену бактериального антагонизма. Он писал: «Многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье». В то же время различные процессы, вызывающие нарушения количественного и качественного состава нормофлоры кишечника, могут способствовать развитию разнообразных патологических процессов. Кроме того, он предположил, что, изменяя искусственным путём состав микрофлоры кишечника, модифицируя его, можно предохранить организм человека от развития кишечных инфекций, продлить его жизнь и улучшить качество жизни [7, 8].
Мы считаем термин «дисбактериоз кишечника» не совсем точным, поскольку кишечник человека колонизируют не только бактерии, но и вирусы, и дрож-жеподобные грибы. Поэтому мы отдаём предпочтение термину «дисбиоз кишечника», который, кроме того, лучше ассоциируется с термином «эубиоз», соответствующим понятию «нормомикробиоз», или «нормо-микрофлора», кишечника [7, 9].
Нормобиоценоз может нарушаться не только в толстой, но и в тонкой кишке, что в зарубежной медицинской литературе получило неудачное название «синдром избыточного бактериального роста» (bacterial overgrowth syndrome). Ещё в 2000 г. мы предложили с целью унификации терминологии именовать эти нарушения нормофлоры кишечника терминами «толстокишечный дисбиоз» и «тонкокишечный дисбиоз», которые отражают и изменение (нарушение) количественного и качественного состава бактериальной микрофлоры кишечника и его локализацию [9].
Основные показатели нормофлоры (эубиоза) кишечника и её функции
Бактериологическое сообщество, входящее в систему «макроорганизм — эндосимбионтные бактерии», имеет древнее филогенетическое происхождение и в своём развитии прошло несколько исторических этапов [7, 10]. Организм человека сосуществует с мириадами микроорганизмов, число которых многократно превышает общее количество эукариотических клеток в органах и тканях [11]. Причём 70% из них колонизируют кишечник, преимущественно толстую кишку [11, 12]. Как показали новейшие данные, полученные путём анализа секвенированных генов 16Sr RNA, микробиота кишечника представлена 395 филогенетически обосо-
бленными группами (филотипами) микроорганизмов, общая масса которых превышает 2,5 кг, что составляет 4—5% массы тела [1, 11, 13—15]. Микробиом человека содержит 400 тыс. генов [14].
Основные факты, установленные при изучении нормофлоры кишечника
1. Несмотря на огромное разнообразие микрофлоры кишечника, основной её состав образуют 15—20 ассоциаций микроорганизмов, а именно: Bacteroides, Bifi-dumba^erium, Euba^erium, Fusoba^erium, Clostridium, Laсtobacillus, Veilonella и др. [1, 16, 17].
2. Центральным звеном микробиоты толстой кишки признаны бифидо- и лактобактерии.
3. Взаимодействие между человеком и микробиотой, колонизирующей кишечник, осуществляется на основе мутуализма (от лат. mutuari — взаимодействие) — на принципе «взаимных услуг», а также комменсализма (от франц. commensal — «сотрапезник»), когда бактерии используют благоприятные условия для их жизнедеятельности в кишечнике человека, но не причиняют ему вреда [7, 11, 15, 18—20].
4. Среди бактерий, колонизирующих пищеварительный тракт человека, различают: а) строгие (об-лигатные) анаэробы (бифидобактерии, фузобактерии, вейлонеллы, клостридии и др.); б) строгие аэробы (бациллы, микрококки, псевдомонады и др.) и в) факультативные аэробы (анаэробы) — лактобациллы, энтерококки, энтеробактерии, стрептококки, стафилококки и др. [1, 11, 13, 19].
5. В желудке здорового человека, где образуется желудочный сок с высокой кислотностью и ферментативной активностью, обладающий бактерицидными (бактериостатическими) свойствами, количество микроорганизмов не превышает 103—104/мл, в том числе Helicobacter pylori 6—36%; в 10% желудок остаётся стерильным.
6. В двенадцатиперстной кишке (ДПК) определяется 103—104/мл бактерий; Helicobacter pylori отсутствуют. В небольшой части случаев ДПК стерильна.
7. В тощей кишке количество бактерий возрастает до 104—105/мл, а в подвздошной кишке, прилежащей к толстой кишке, от которой она отделена только илеоце-кальным сфинктером Воролиуса (баугиниевой заслонкой), увеличивается до 108/мл, причём если в проксимальных отделах желудочно-кишечного тракта преобладают строгие аэробы и факультативные анаэробы, то в подвздошной кишке определяется уже значительное количество строгих анаэробов.
8. Толстую кишку колонизирует огромное количество микроорганизмов, превышающее 1010—10п/г с доминированием анаэробов (до 90%); на долю аэробов приходится менее 10%, а их масса меньше в 1 тыс. раз.
9. Среди бактерий, населяющих кишечник человека, принято различать сахаролитические бактерии, безусловно полезные для человека (бифидо- и лакто-бактерии, энтерококки), и протеолитические бактерии,
которые в определённых условиях могут стать потенциально опасными для его здоровья [19].
10. Кишечная стенка (её эпителиальный покров) представляет собой герметичный физический и химический барьер, препятствующий проникновению в макроорганизм (в кровь и лимфу) микробов и токсических веществ; в барьерной функции участвуют также слизистая оболочка кишки и слой пристеночных эндо-симбионтных бактерий [17, 21].
11. Большая часть микробиоты кишечника располагается пристеночно в виде микроколоний, фиксированных (адгезия) на наружной мембране эпителиоцитов благодаря наличию у них особых белковых соединений, именуемых лектинами, в состав которых входят гликопротеины. Лектины комплементарны рецепторам на наружной мембране эпителиоцитов кишечной стенки, содержащих сфинголипиды.
12. Пристеночные микроколонии бактерий защищены от внешних неблагоприятных воздействий эк-зополисахаридно-муциновой плёнкой, состоящей из муцина — секрета бокаловидных (goblet) клеток и эк-зополисахаридов микробного происхождения (так называемый экзополисахаридно-муциновый матрикс), которая выполняет роль своеобразной «плаценты», обеспечивающей обмен веществ между содержимым кишечника и пристеночно расположенными микроколониями бактерий [22, 23].
13. Меньшая часть микрофлоры локализуется в про -свете кишки (внутрипросветная микрофлора), находясь «в свободном плавании». Её количество в 6 раз меньше пристеночной микрофлоры [19].
14. Микроорганизмы, населяющие кишечник человека, могут видоизменяться и эволюционировать под влиянием окружающей среды [1, 13, 24].
15. Кишечный эпителий непрерывно обновляется. Отторгнутые эпителиоциты вместе с фиксированными на них микроколониями бактерий «сбрасываются» в просвет кишки (до 250 г/сут) и выделяются вместе с калом, составляя 30—50% его массы. Полное обновление эпителиального покрова кишечника происходит каждые 3—4 дня. И.И. Мечников сравнил этот процесс с туго облегающей руку дамской перчаткой, которую, выворачивая наизнанку, снимают с кисти руки.
16. Микрофлора кишечника выполняет ряд жизненно важных функций в организме человека: а) обеспечивает его колонизационную резистентность (защиту от условно-патогенных и патогенных бактерий) за счёт феномена микробного антагонизма; б) обладает антибактериальной активностью, образуя бактериоцины и микроцины, а также лизоцим (протеолитический фермент миромидазу); в) сахаролитические бактерии образуют короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) — уксусную, масляную, валериановую и пропионовую, являющиеся продуктом ферментации углеводов, которые служат главным энергетическим ресурсом эпи-телиоцитов, оказывая влияние на их пролиферацию и трофику, на синтез ДНК; участвуют в липогенезе и
гликонеогенезе, синтезе аминокислот, метаболизме холестерина; оказывают детоксицирующее действие в отношении различных токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения за счёт их адсорбции и последующего выведения (естественный сорбент); г) синтезируют витамины (В-комплекса, К, фолиевую и никотиновую кислоты); способствуют всасыванию витамина D и солей кальция, необходимых для укрепления костной ткани; д) оказывают иммуномодулирую-щее действие, стимулируя лимфатический аппарат, ассоциированный с кишечником (gut-associated limphoid tissue — GALT), — пейеровы бляшки, солитарные лимфофолликулы и др., способствуя его созреванию; обеспечивают синтез секреторного иммуноглобулина А (sIgA), активацию фагоцитоза; синтез цитокинов и интерферонов [17, 25—27]; иммуномодулирующий эффект кишечной микрофлоры во многом обусловлен её воздействием на дифференцировку Т-супрессоров в пейеровых бляшках и зависит от антигенпрезенти-рующей системы — HLA (Human Leucocyte Antigen) [17]; е) участвуют в обменных (метаболических) процессах, вырабатывая ферменты, медиаторы, гистамин, Р-аланин, у-аминомасляную кислоту и др.; ж) оказывают влияние на процессы пищеварения, обеспечивая конечный ферментативный гидролиз недорасщеплённых в тонкой кишке пищевых веществ (целлюлозы, пищевых волокон, олиго- и полисахаридов, белковых субстанций); способствуют преобразованию первичных желчных кислот во вторичные; з) оказывают морфоки-нетическое (трофическое) действие, стимулируя физиологическую активность кишечника, его двигательную функцию за счёт синтеза оксида азота (NO) из аргинина под влиянием NO-синтазы (NOS) [28]; улучшают всасывание воды; обеспечивают трансмембранный обмен ионов Na+ на ионы H+ (№+/Н+-обменник) и ионов Cl- на ионы HCO3- (Cl /HCOj -обменник) [13, 17].
17. С учётом многообразия жизненно важных функций, выполняемых кишечной микрофлорой, некоторые авторы считают оправданным рассматривать её как своеобразный экстракорпоральный орган, обеспечивающий гомеостаз макроорганизма, наряду с печенью и поджелудочной железой [19, 29, 30].
18. Регуляция функций кишечника осуществляется путём дистанционного регулирования с помощью «сигнальных молекул», выполняющих роль нейро-трансмиттеров, представителями которых выступают КЖК, гистамин, серотонин, путресцин, кадаверин и др., а также благодаря контактному взаимодействию через рецепторный аппарат на эпителиоцитах кишечной стенки; в этом процессе принимает участие и внутриклеточный эндоцитоз [16, 17].
Толстокишечный дисбиоз
1. Основные причины развития толстокишечного дисбиоза: антибактериальная терапия с применением антибиотиков широкого спектра действия; гормональная терапия; применение цитостатиков;
лучевая терапия; хирургические вмешательства на кишечнике; острые кишечные инфекционные заболевания (дизентерия, сальмонеллёз и др.); иммунодефицит-ные состояния различного генеза; несбалансированное питание; дефицит пищевых волокон; избыточное потребление консервантов и ксенобиотиков; двигательные расстройства кишечника (хронический запор, диарея); психические стрессовые состояния и др. [7, 8, 15, 16, 18, 31, 32].
2. В микробиоте толстой кишки различают: постоянную (облигатную, автохтонную, индигенную, резидентную) микрофлору (90%); добавочную (сопутствующую, факультативную) микрофлору (<10%) и транзиторную (случайную, остаточную, аллохтонную) микрофлору (<1%) [1, 16, 15, 18].
3. Принято различать 4 степени толстокишечного дисбиоза:
• I степень (компенсированная) характеризуется снижением облигатной микрофлоры (прежде всего би-фидо- и лактобактерий) до 107—108/г фекалий при нормальном количестве полноценной кишечной палочки; повышением количества условно-патогенной микрофлоры до 103/г; изменением пула КЖК, нарастанием содержания фенилуксусной кислоты и метиламина.
• II степень (субкомпенсированная) отличается снижением количества облигатных бактерий до 105/г и полноценной кишечной палочки — до 104/г; дальнейшим увеличением условно-патогенных видов бактерий (протея, стафилококков, клебсиелл и др.); присутствием псевдомонад, карбоновых и ароматических аминокислот.
• III степень (декомпенсированная, неосложнённая) протекает с дальнейшим сокращением облигатных видов бактерий до 103/г; появлением качественно изменённой (энтеропатогенной) кишечной палочки; увеличением пула условно-патогенных бактерий и грибов рода Candida — до 105—106/г; снижением содержания фенольных соединений; повышением уровня фенил-пропионовой кислоты.
• IV степень (декомпенсированная, осложнённая) отличается резким снижением или полным отсутствием бифидобактерий, лактобацилл и нормальных видов кишечной палочки; доминированием условно-патогенных бактерий и грибов рода Candida, количество которых достигает 108/г фекалий и более; глубокой раз-балансированностью всей бактериальной экосистемы толстой кишки с накоплением в ней энтеро- и цитоток-синов и наличием признаков эндотоксемии [7, 12, 33].
4. При I и II степенях толстокишечного дисбиоза клиническая симптоматика чаще всего отсутствует; иногда наблюдаются отдельные симптомы кишечной диспепсии (метеоризм, неустойчивый стул, снижение аппетита) и начальные признаки гиповитаминоза; при III и VI степенях — появляются отчётливые клинические признаки (абдоминальные боли, отрыжка, изжога, диарея, кожные аллергические сыпи; патологические примеси в кале; симптомы общей интоксикации); воз-
можна бактериемия. В этих случаях толстокишечный дисбиоз трансформируется из сугубо лабораторного понятия в клинико-лабораторный синдром [1, 8].
5. В декомпенсированной (III—IV) степени толстокишечного дисбиоза диагностируют такие заболевания, как антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) и её наиболее тяжёлая форма — псевдомембранозный колит (ПМК), угрожающий жизни. В его этиологии ведущая роль принадлежит Clostridium difficile — спо-рообразующей бактерии, вырабатывающей энтероток-сины А и В с цитотоксическими свойствами, которые повреждают колоноциты, индуцируют образование медиаторов воспаления, повышают проницаемость кишечного клеточного барьера с повреждением слизистой оболочки и образованием васкулитов, некрозов и кровоизлияний [34—37].
Авторитетный «Терапевтический справочник Вашингтонского университета», выдержавший более 30 переизданий, свидетельствует: «Антибиотики угнетают нормальную микрофлору кишечника, что приводит к дисбактериозу, наиболее тяжёлой клинической формой которого является псевдомембранозный колит» [38]. Кроме того, клиническими формами толстокишечного дисбиоза признаются диарея путешественников (туристов) и (с оговорками) синдром раздражённой кишки (СРК) [12, 34, 39].
6. Предрасполагают к развитию толстокишечного дисбиоза:
а) иммунодефицитные состояния [40]; б) эндокринные дисфункции; в) резкое ухудшение экологии окружающей среды [12, 41].
Все перечисленные патогенетические и предрасполагающие факторы приводят к локальным и системным расстройствам в деятельности толстой кишки.
7. Критерии вирулентности микрофлоры: патоген-ность (способность вызывать развитие болезни); ин-фективность (способность колонизировать и внедряться в ткань поражённого органа); токсичность (способность вырабатывать токсичные вещества).
Условно-патогенные и патогенные бактерии, доминирующие в толстой кишке при высоких степенях дисбиоза (III—IV), синтезируют: адгезины, цито- и энтеротоксины; антилизоцимный фактор, обладающие сложными плазмидами резистентности, которые способствуют эндотоксемии.
8. Толстокишечный дисбиоз чаще всего развивается; при язвенном колите; при болезни Крона толстой кишки (гранулематозном колите), при дивертикулёзе толстой кишки, осложнённом дивертикулитом и пери-дивертикулитом и др. [7, 12, 16].
Тонкокишечный дисбиоз
1. Патогенез дисбиоза тонкой кишки. Условно-патогенная микрофлора проникает в тонкую кишку двумя путями:
• из желудка — при ахлоргидрии и желудочной ахилии, когда в нём отсутствует желудочный сок, ко-
торый за счёт высокой кислотности и ферментативной активности обладает бактерицидными (бактериостати-ческими) свойствами; при длительном приёме ингибиторов протонной помпы (ИПП), подавляющих активную желудочную секрецию; после резекции желудка;
• из толстой кишки — при нарушении функции илеоцекального сфинктера Воролиуса (баугиниевой заслонки) вследствие его функциональной недостаточности или резекции.
2. Развитию тонкокишечного дисбиоза способствуют: различные заболевания гепатобилиарной системы и поджелудочной железы, протекающие с нарушением их функций; синдромы мальдигестии и мальабсорбции в тонкой кишке; целиакия (глютеновая энтеропатия); различные воспалительные и инфекционные процессы в тонкой кишке; оперативные вмешательства на тонкой кишке; различные лекарственные препараты и их побочные эффекты; радиационное поражение тонкой кишки.
3. Цитотоксины, вырабатываемые условно-патогенной микрофлорой, проникая в тонкую кишку, повреждают энтероциты, вызывают развитие продуктивного воспаления с последующим атрофическим процессом и нарушением барьерной функции кишечной стенки; при этом следует учитывать, что проницаемость её выше, чем у толстой кишки; ферменты, которые образуют условно-патогенные бактерии, инактивируют и разрушают ферменты пищеварительных соков, вызывая бактериальную ферментацию ну-триентов.
4. Клинические проявления тонкокишечного дис-биоза: а) осмотическая и экскреторная диарея; б) синдромы мальдигестии и мальабсорбции различной выраженности, развивающиеся в результате метаболических расстройств, нарушения гидролиза и всасывания нутриентов, что вызывает процессы брожения и гнилостного разложения, ухудшение всасывания воды и электролитов.
У больных возникает абдоминальный болевой синдром; появляются и нарастают признаки общей интоксикации; возможно образование абсцессов и даже развитие сепсиса.
5. Чаще всего при тонкокишечном дисбиозе обнаруживают: энтеропатогенную кишечную палочку, протей, псевдомонады, бактероиды, энтерококки, фу-зобактерии и др.
6. Предлагается различать следующие градации тонкокишечного дисбиоза:
I степень: увеличение количества аэробной микрофлоры — грамположительной и грамотрицательной (более 105—106/мл при норме менее 105/мл), в основном за счёт стрептококков, микрококков, энтерококков, кишечной палочки и грибов рода Candida;
II степень: повышение контаминации тонкой кишки условно-патогенной микрофлорой до 106—107/мл; появление наряду с аэробами представителей анаэробов (бактероидов, клостридий и др.);
III степень: количество условно-патогенной микрофлоры в тонкой кишке достигает 109/мл и более, причём преобладает анаэробная микрофлора (фузобакте-рии, клостридии и др.) [7, 12, 42—47].
Диагностика
Существуют прямые и косвенные методы диагностики дисбиоза кишечника.
1. В диагностике толстокишечного дисбиоза по-прежнему сохраняет значение классический (прямой) метод бактериологического исследования кала. Важнейшим условием получения достоверных и воспроизводимых результатов является строгое соблюдение методических установок:
• кал нужно собирать в чистую стеклянную посуду с крышкой и немедленно (в течение 15—20 мин) доставлять в бактериологическую лабораторию;
• пробу для исследования отбирать из средней или последней порции кала;
• с помощью стерильного инструмента 0,3—1 г фекалий поместить в стерильную герметически закрывающуюся посуду;
• для изучения анаэробной микрофлоры исследуемую порцию кала внести в пробирки с притёртыми пробками, заполненными газовой смесью определённого состава (углекислый газ, пропан, водород, азот) или в пробирки со специальной питательной средой для выращивания анаэробов (тиогликолевый буфер);
• сделать посев на специальные питательные среды (Эндо, желточно-солевой агар, среду Сабуро, 5% кровяной агар, среду Вильсон—Блера, полужидкие среды МРС, Блоурокка и др.) [41, 48]. Чувствительность метода составляет 81—100 %, а специфичность — 84—95%. Ответ получают через 24—48 ч [49].
2. Разработана косвенная методика исследования кала путём определения КЖК методом газожидкостной хроматографии, позволяющая определять метаболическую активность микрофлоры толстой кишки, в короткие сроки и достаточно точно выявлять присутствие представителей индигенной, условно-патогенной и патогенной микрофлоры.
3. Предложены также дыхательные тесты, которые определяют наличие микробных метаболитов в выдыхаемом воздухе, и другие методики диагностики толстокишечного дисбиоза.
4. Безусловную ценность представляет определение микробного состава толстой кишки с помощью поли-меразной цепной реакции (ПЦР), но она недоступна для повседневной практики.
5. В диагностике тонкокишечного дисбиоза также наиболее информативна прямая методика изучения микробного состава тонкой (тощей) кишки при помощи дуоденоеюноскопии и аспирации содержимого тощей кишки с последующим посевом на бактериальные среды. Если уровень микробной контаминации тощей кишки превышает 105/мл и в аспирате обнаруживают присутствие анаэробных бактерий (бактероидов, кло-
стридий, бифидобактерий и др.), диагностируют тонко -кишечный дисбиоз.
Кроме того, используют нагрузочный водородный тест с лактулозой. Бактерии расщепляют лактулозу, по -вышая концентрацию водорода в выдыхаемом воздухе. Сначала устанавливают базовую концентрацию водорода, затем после приёма внутрь 10 г лактулозы каждые 15 мин в течение 3 ч определяют содержание водорода в выдыхаемом воздухе с построением кривой его концентрации.
Дискуссионные терминологические вопросы
В 1998 г. в рамках ежегодной Российской гастроэнтерологической недели был проведён «круглый стол», по-свящённый синдрому раздражённой кишки, на котором обсуждалась также проблема «дисбактериоза толстой кишки». В 1999 г. в «Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии» была опубликована стенограмма «круглого стола» [50]. Председательствующий (В.Т. Ивашкин) назвал термин «дисбактери-оз» «ужасным», а в качестве образца для подражания сослался на зарубежный термин «синдром избыточного бактериального роста» (bacterial overgrowth syndrome).
Однако, по нашему мнению, это описание кишечного синдрома вряд ли можно признать медицинским термином, который должен отличаться краткостью и точностью. Кроме того, в этом термине отражены только количественные, но не качественные нарушения нормобиоценоза.
С обоснованием позиции В.Т. Ивашкина выступил А.В. Калинин, который привёл следующие аргументы:
1. Термина «дисбактериоз кишечника» в зарубежной литературе не существует.
2. При посеве кала на бактериальные среды удаётся идентифицировать только 14—15 видов бактерий, в то время как микрофлора толстой кишки представлена более чем 500 её видами.
3. При бактериальном исследовании фекалий можно определить только внутрипросветную, но не пристеночную микрофлору, причём локализованную преимущественно в дистальных отделах толстой кишки.
Мы считаем, что ни один из перечисленных аргументов не выдерживает объективной критики, поэтому сочли возможным высказаться в поддержку термина «дисбактериоз» толстой кишки. Нашу позицию поддержал и известный энтеролог И.Л. Халиф [50].
В 2000 г. мы опубликовали в том же журнале дискуссионную статью «О сущности понятия «дисбакте-риоз» (дисбиоз) кишечника и правомерности использования этого термина» [9]. В кратком изложении наша позиция заключается в следующем.
1. В зарубежной медицинской литературе, действительно, редко встречается термин «дисбактериоз», но постоянно рассматривается и обсуждается значение нарушений нормомикробиоза (эубиоза) толстой кишки и необходимость её коррекции с помощью пре- и про-биотиков и кишечных антисептиков [51—55].
Что касается употребления самого термина «дисбактериоз» (дисбиоз), то мы полагаем, что не только российские учёные вправе заимствовать термины, предлагаемые зарубежными учёными, но и они также могли бы перенимать термины, используемые российскими гастроэнтерологами, особенно когда они столь обоснованны и точны, как термин «дисбактериоз (дисбиоз) кишечника».
2. Основной микробный состав толстой кишки (более 90%) формируют 15—20 ассоциаций доминирующих бактерий, поэтому нет необходимости каждый раз определять все 500 видов микроорганизмов, колонизирующих толстую кишку, — достаточно установить количество и присутствие 15—20 представителей доминирующей микрофлоры. Следует учитывать, что в состав микробиоты кишечника входят и некультивиру-емые микроорганизмы.
3. В кишечнике, как уже указывалось ранее, непрерывно происходит обновление эпителиального покрова с отторжением энтероцитов (до 250 г/сут) вместе с расположенными на их наружной мембране микроколониями пристеночных бактерий, а полная замена всего кишечного эпителия наблюдается каждые 3—4 дня. Поэтому при бактериологическом исследовании кала определяют и внутрипросветную, и пристеночную микрофлору.
4. Каловые массы формируются на всём протяжении толстой кишки, поэтому исследование кала «на дисбактериоз» является интегральным отражением бактериального состава всей толстой кишки, а не только её дистального отдела.
5. Зарубежный термин «синдром избыточного бактериального роста» не может служить альтернативой термину «дисбиоз (дисбактериоз)», т. к. относится к исследованию бактериального состава тонкой, а не толстой кишки (об этом свидетельствует и полное его название: small interstinal bacterial overgrowth syndrome — SIBOS).
Принципы лечения
Лечение дисбиоза («дисбактериоза») кишечника должно быть индивидуализированным и комплексным, нужно учитывать его выраженность (степень), преимущественную локализацию (толстая, тонкая кишка), характер преобладающей условно-патогенной микрофлоры, наличие клинической симптоматики и её характерные особенности.
1. Основные задачи лечебных мероприятий: адекватное лечение основного заболевания, ставшего причиной дисбиоза кишечника; восстановление нарушенных функций кишечника, его пристеночного (контактного, мембранного) и полостного пищеварения; повышение общей резистентности организма за счёт восстановления его иммунологической и неспецифической защиты; коррекция собственно дисбиоза толстой и тонкой кишки [7, 13]. Эмпирическое лечение дисбио-за кишечника недопустимо.
2. Функциональное питание. Имеется ввиду использование продуктов растительного, животного и микробного происхождения, способных ликвидировать возникшие нарушения микробиоценоза кишечника и восстановить биохимические параметры макроорганизма.
В состав функционального питания включают: соевое молоко, пектины, протеины, минеральные вещества, витамины, естественные антиоксиданты, которые образно именуют «питательными лекарствами»; они содержат также бифидо- и лактобактерии [56].
Важнейшей составной частью функционального питания являются пищевые волокна. Они увеличивают объём каловых масс; стимулируют двигательную активность толстой кишки, способствуя ликвидации запора; служат источником КЖК, мембранных фосфо-липидов, протеинов и аминокислот (аргинина, глута-мина); повышают абсорбцию воды и натрия, секрецию бикарбонатов; улучшают пролиферацию и трофику ко-лоноцитов, метаболизм холестерина, липогенез и гли-конеогенез; способствуют восстановлению нормобио-ценоза толстой кишки, выполняя функцию матрицы для фиксации облигатных бактерий [57].
3 Пре-, про- и синбиотики.
Пробиотики — это препараты, изготовленные на основе наиболее ценных штаммов живых представителей облигатной микрофлоры толстой кишки. Их выделяют у здоровых людей.
Пребиотики представляют собой вещества, которые служат субстратом для селективного роста популяции облигатных бактерий.
Синбиотики — это препараты, в состав которых входят одновременно про- и пребиотики.
Наиболее часто употребляемые пробиотики — би-фиформ и линекс.
Бифиформ выпускается в капсулах с кишечнора-створимым покрытием и содержит Bifidobacterium longum (>107) и Enterococcus faecium (>107); линекс — Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis и Enterococcus faecium. Доза обоих препаратов: по 2 капсулы 3 раза/день; 3—4 нед.
Из новых препаратов следует назвать бифистим-форте — сбалансированный синбиотик, в состав которого входят: Lactobacillus acidophilus, L. plantarum и L. casei; Bifidobacterium longum, B. bifidum; пребиотики инулин и олигофруктоза; витамины В-комплекса, С, Е, фолиевая и пантотеновая кислоты; биотин и ниацин; яблочный пектин (Европейский патент EP № 1514553). Выпускается в таблетках для жевания. Принимают 1 раз/день, 20—30 дней.
Используют и другие синбиотики: флай'с (fly's) в 4 вариантах; бактистатин, содержащий Bacillus subtilis — 3, бактериоцины, лизоцим, каталазу и сорбент цеолит; пробифор, биспорин и др.
Штаммы облигатных бактерий, включённые в состав про- и синбиотиков, обладают, как правило, широким спектром антагонистической активности в отно-
шении условно-патогенной микрофлоры, восстанавливая эубиоз соответствующего кишечного биотопа; не наносят ущерба нормофлоре кишечника и безопасны для макроорганизма. Кроме того, они синтезируют антиоксиданты, укрепляют кишечный эпителиальный барьер, стимулируют образование противовоспалительных цитокинов, улучшают нутритивный статус, обеспечивая синтез нутриентов [2, 7, 16, 51—55].
Из пребиотиков чаще всего используют лактулозу (дюфалак, нормазе), инулин, хилак-форте [7, 13, 16, 54, 55].
4. При высоких степенях толстокишечного дисбиоза (III—IV), протекающих с клинической симптоматикой, возникает необходимость в предварительном назначении антибактериальных средств, поскольку про- и синбиотики уже не могут самостоятельно восстановить нормомикробиоз кишечника. Начинать следует с кишечных антисептиков, избирательно подавляющих условно-патогенную микрофлору, способствуя тем самым восстановлению нормофлоры. Представители кишечных антисептиков: а) комбинированные антибактериальные препараты: интетрикс и энтероседив; производные 8-оксихинолона: нитроксолин и хлорхи-нальдол; в) нитрофурановые производные: фуразоли-дон и эрсефурил; г) невсасывающийся антибиотик ри-факсимин; д) биологические препараты с антимикробной активностью: энтерол и бактисубтил и др. Чаще других используют интетрикс (по 2 капсулы 3 раза в день; 5—7 дней), энтероседив (по 1—2 таблетки 2—3 раза в день; 7—10 дней) рифаксимин (альфа-нормикс: по 200—400 мг 2—3 раза в день; 5—7 дней), а также энтерол, который содержит лиофилизированные дрожжевые грибы Saccharomyces boulardii, подавляющие рост и размножение патогенной микрофлоры кишечника, включая Clostridium difficile и грибы рода Candida. Доза: 5000—1000 мг/сут; 3—4 нед [58].
5. При клинически манифестных, тяжело протекающих формах толстокишечного дисбиоза назначают коротким курсом антибиотики общерезорбтивного действия, чаще других из группы фторхинолонов (ле-вофлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин); курс 5—7 дней.
При псевдомембранозном колите лечение нужно начинать безотлагательно. Для борьбы с возбудителем этой болезни — Clostridium difficile — используют: ванкомицин (по 125— 500 мг 4 раза в день; 7—10 дней) и/или метронидазол (по 250—500 мг 4 раза в день; 7—10 дней), а при их недостаточной эффективности — резервный антибиотик бацитрацин (по 125 тыс. МЕ 4 раза в день; 7—10 дней). Для предотвращения рецидивов болезни назначают энтерол в обычной дозировке.
6. По показаниям может быть дополнительно назначено адъювантное (вспомогательное) лечение: энте-росорбенты (энтеросгель, энтеродез, смекта); регуляторы моторики (тримебутин — тримедат); препараты, уменьшающие метеоризм (эспумизан, метеоспазмил); противодиарейные препараты (имодиум — лопера-
мид); мукофальк (псиллиум) — препарат из оболочек семян подорожника (plantago ovata), который по действию близок к пищевым волокнам; е) иммуномодуля-торы (имунофан, галавит, гапон) и др. [7, 16, 30, 34].
7. Появилась рекомендация лечить тяжёлые формы кишечного дисбиоза путём трансплантации каловых масс от здоровых людей (New England Journal of Medicine), получившая наименование Intestinal Microbiota Transplantation (IMT). Метод состоит в том, что с помощью назодуоденального зонда вводят в кишечник человека раствор фекалий от здорового донора (1—2 процедуры). Восстановление нормомикробиоза отмечено в 94% случаев. Метод, безусловно, заслуживает внимания, хотя и не очень эстетичен.
Новые направления в учении о дисбиозе кишечника
I. Французские микробиологи из Национального института сельскохозяйственных исследований (INRA) выдвинули в 2009 г. гипотезу о существовании ключевой микробиоты толстой кишки, её филогенетического ядра, представленного доминирующими видами бактерий, которые встречаются у большинства здоровых людей. Это филогенетическое ядро было выделено при исследовании 17 здоровых людей 28—54 лет. В нём были представлены: Bacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium, Clostridium, Faecalibacterium, Streptococcus, Klebsiella, Veilonella, Escherichia, Peptostreptococcus и др. Среди доминирующих видов бактерий преобладали 3 бактериальных типа: 1) Fermicutes (Eubacterium, Faecalibacterium и др.) — 100%; 2) Bacteroides — 100%; 3) Actinobacteria (Bifidobacterium longum) — 82%. Обращает на себя внимание отсутствие в этом перечне Lactobacillus, которые, как известно, колонизируют весь желудочно-кишечный тракт — от желудка до толстой кишки.
Авторы гипотезы полагают, что физиологическая роль филогенетического ядра микробиоты толстой кишки состоит в регуляции метаболических процессов в кишечнике. Эта концепция, обоснованность которой ещё предстоит доказать, нацелена в первую очередь на оценку метаболической активности основных функциональных групп микробиоты. Было показано, например, что при целиакии и язвенном колите повышается количество бутират-продуцирующих бактерий, выполняющих ведущую роль в энергетическом обеспечении кишечного эпителия, в связи с чем в их лечении целесообразно использовать масляную кислоту и инулин как новый класс терапевтических агентов — метабиотиков [59, 60].
II. Концепция о симбионтном пищеварении, выдвинутая в 2013 г., и ее значение в пищеварительном процессе. Авторы этой концепции — российские гастроэнтерологи и микробиологи — полагают, что микрофлора кишечника, прежде всего толстой кишки, обладает про-теолитической, липолитической и амилолитической активностью. Тем самым она вносит существенный вклад в механизм собственного пищеварения, осуществляемого ферментами пищеварительных соков желуд-
ка, поджелудочной железы и тонкой кишки, расширяя возможности переваривания и усвоения ингредиентов пищи в толстой кишке, где собственное пищеварение практически отсутствует. Они считают, что включение симбионтного пищеварения в механизм собственного пищеварения в значительной мере расширяет и дополняет его функциональные возможности.
При различных заболеваниях наблюдаются признаки толстокишечного дисбиоза, сопровождающиеся нарушением симбионтного пищеварения. Основой восстановления эубиоза толстой кишки и симбионтного пищеварения служит применение про-, пре- и синбио-тиков [61, 62].
Обе концепции, безусловно, заслуживают внимания. Однако требуется ещё длительная и кропотливая работа гастроэнтерологов, микробиологов, физиологов и генетиков для подтверждения их достоверности и научной значимости.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника, как клинико-лабораторный синдром; современное состояние проблемы. М., 2007.
2. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. Классификация гастроэнтерологических заболеваний и клинических синдромов. 4е изд. Пермь, 2014.
3. Отраслевой стандарт; «Дисбактериоз кишечника» ОСТ 91.500 11.0004 от 9.06.2003.
4. Билибин А.Ф. Проблема дисбактериоза в клинике. Терапевтический архив. 1967: 11: 21—8.
5. Билибин А.Ф. Дисбактериоз, аутоинфекция и их значение в патологии и клинике человека. Клиническая медицина. 1970; 2: 7—12.
6. Nissle A. Uber die Grundladen einer neuen ursachligen Bekanfung der patologischen Darmflora. Dtsch. Med. Wschr. 1916; 42: 1181—4.
7. Циммерман Я.С. Дисбиоз («дисбактериоз») кишечника и/или синдром избыточного бактериального роста. Клиническая медицина. 2005; 4: 14—22.
8. Циммерман Я.С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии. Клиническая медицина. 2013; (1): 4—11.
9. Циммерман Я.С. О сущности понятия «дисбактериоз» (дисбиоз) кишечника и правомерности использования этого термина. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрок-тологии. 2000; 1: 81—4.
10. Циммерман Я.С. Антибактериальная терапия и ее влияние на эндоэкологическую систему «макроорганизм — эндосимбионт-ные бактерии» (на примере Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний). Клиническая фармакология и терапия. 2015; 2: 5—12.
11. Blaser M.J. Falkow S. Исчезающая микробиота. Клиническая фармакология и терапия. 2014; 23 (4): 7—15.
12. Барышникова Н.В., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.Т. Синдромы избыточного бактериального роста (дисбиоза) в тонкой кишке и дисбиоза толстой кишки. Вестник клуба панкреатологов. 2009; 1: 86—90. (Украина).
13. Macfarlane G.T. Human colonic bacteria; Role in nutrition, phisiology and pathology. CRC — Press, 1995: 1—18.
14. Huse S.M., Ye Y., Zhou Y., Fodor A.A. A core human microbiome as viewed trough 16 Sr RNA sequence clusters. PLoS One. 2012; 7 (6): e34242.
15. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Diversiti of the human intestinal microbial flora. Science. 2005; 308: 1635—8.
16. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. Consilium medicum. 2008; 8:
Обзоры и лекции
86—92.
17. Урсова Н.И. Иммунологическая функция интестинальной микрофлоры, её нарушения и возможности коррекции. Альманах клинической медицины. 2015; 40: 35—46.
18. Tannock G.W. Normal microflora. — London: Chapman, Hall, 1995.
19. Кучумова С.Ю. Полуэктова Е.А., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Физиологическое значение кишечной микрофлоры. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2011; 5: 17—27.
20. Backhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L. et al. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005; 307 (5717): 1915—20.
21. Magalhaes J.G., Tattoli I., Girardin S.E. The intestinal epithelial barrier: How to distanguisth between the microbial flora and pathogens. Semin. Immunol. 2007; 19 (2): 106—15.
22. Guarner F., Malagelada J.R. Gut microflora in health and disease. Lancet. 2003:361 (9356): 512—9.
23. Sekirov I., Russel S.L., Antunes R.C., Finley B.B. Gut microflora in health and disease. Physiol. Rev. 2010; 90 (3): 859—904.
24. Черешнев В.А., Циммерман Я.С., Морова А.А. Причины и последствия разрушения природной экологической системы «макроорганизм — эндосимбионтные бактерии», выработанной в процессе эволюции и естественного отбор. Клиническая медицина. 2001; (9): 4—8.
25. Vinderola G. Proposed model: Mechanisms of immunomodulation induced by probiotic bacteria. Clin. Vaccine Immunol. 2007; 14 (5): 485—92.
26. Kelly D., Konway S., Aminov R. Commensal gut bacteria: Mechanisms of immune modulation. Trends. Immunol. 2005; 26 (6): 326—33.
27. Perdigon G., Fuller R., Roja R. Lactic acid bacteria and their effect in the immune system. Curr. Issues Intest. Microbiol. 2001; 2 (1): 27—42.
28. Quigley E. Microflora modulation of motility. J. Neurogastroenterol. Motil. 2011; 17: 140—7.
29. O'Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006; 7 (7): 688—93.
30. Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современное состояние проблемы. Consilium medicum. 2004; 9 (7): 59—64.
31. Hentges D.J. Human intestinal microflora in health and disease. — New-York: Academic press, 1995.
32. Jernberg C., Lofmark S.,Edlung C., Janssen J. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology. 2010; 156: 3216—23.
33. Митрохин С.Д. Дисбактериоз: современный взгляд на проблему. Инфекция и антимикробная терапия. 2000; 5: 15—7.
34. Циммерман Я.С., Циммерман И.Я. Антибиотико-ассоциирован-ная диарея и псевдомембранозный колит — суть клинически манифестные формы кишечного дисбиоза. Клиническая медицина. 2005; (12): 12—19.
35. Рапопорт С.И. Антибиотико-ассоциированный энтероколит. Клиническая медицина. 2004; (1): 60—1.
36. Berlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. N. Engl. J. Med. 2002; 346 (5): 334—339.
37. Nustrat A., von Eichel — Streiber C., Turner J.R.et al. Clostridium difficile toxsins A and B result in selected movement of teigh, junction-associated proteins from the membrane. Gastroenterology. 1998; 114 (4): 1644—51.
38. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. — 2ое русск. изд. — М., 2000: 439.
39. Codling C., O'Mahony L., Shandahan F. et al. A molecular analysis of fecal- and mucosal communities in irritable bowel syndrome Dig. Dis. Sci. 2010; 55: 392—7.
40. Blum S., Schiffrin E.J. Intestinal microflora and homeostasis of the mucosal immune response: Implication for probiotic bacteria? Curr. Issues Intest. Microbiol. 2003; 4 (2): 53—60.
41. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. — С.-Петербург, 2000.
42. Saltzman I.R., Russel R.M. Nutritional consequences of intestinal bacterial overgrowth. Compr. Ther. 1994; 20: 23—30.
43. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Парфёнов А.И., Мацулевич Т.В. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке: патогенез, клиническое значение и тактика терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005; (6): 51—7.
44. Pimental M., Chow E.V., Lin H.C. Eradication of small intestinal overgrowth reduce symptoms in irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 3501—6.
45. Bouhkik Y., Alain S., Atter A. et al. Bacterial populatians contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial
overgrowth syndrome. Am. J. Gastroenterol. 1999; 94: 1327—31.
46. Robin-Browne R.M. Bacterial infections of the small intestine and colon. Curr. Opin. Gastroenterol. 1996; 10: 68—75.
47. Toskes Ph. P., Kumar A. Enteric bacterial flora and bacterial overgrowth syndrome. — Slesinger. Fordtran's gastrointestinal and liver disease. — Philadelphia—London—Toronto, 1998; 2: 1523— 35.
48. Воробьёв А.А., Абрамов Н.А., Бондаренко В.М., Шендеров Б.А. Дисбактериоз — актуальная проблема медицины. Вестник РАМН. 1997; 3: 4—7.
49. Малов В.А. Антибиотико-ассоциированные поражения кишечника. Врач. 2000; (10): 16—19.
50. Диагностика и лечение синдрома раздражённой кишки (Материалы «круглого стола»). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999; 2: 61—71.
51. Shida K., Nanno M. Probiotics and immunology: Separating the wheat from the chaff. Trands. Immunol. 2008; 29 (11): 565—73.
52. Белоус С.С., Халиф И.Л., Коренева Т.К., Конович Е.А. Влияние пробиотиков на состав микрофлоры толстой кишки и уровень сывороточных цитокинов у пациентов с синдромом раздражённого кишечника. Фарматека. 2015; 15: 44—57.
53. Thornton G., O'Sullivan M., O'Sullivan D. et al. Human intestinal probiotic bacteria — production of antimicrobial factors. Ir. J. Med. Sci. 1993; 162 (9): 363—8.
54. Collins M.D. Probiotics, prebiotics and synbiotics: Approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am. J. Clin. Nutr. 1999; 69 (Suppl): 1052—7.
55. Fuller R., Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: Microflora management for improved gut health. Clin. Microbial. Infect. 1998; 4: 477—80.
56. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. В 2 т. — М., 1998.
57. Михайлова Т.Л., Каминская Т.Ю., Румянцев В.Т. Биопрепараты и пищевые факторы в коррекции дисбактериоза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999; (3): 67—70.
58. McFarland L.V., Bernosconi I.P. Энтерол (Saccharomyces boulardii): свойства нового биотерапевтического агента. Клиническая фармакология и терапия. 1997; 1: 38—45.
59. Top J., Mondot S., Levenez F. et al. Towards the human intestinal microbiota philogenetic core. Environ. Microbiol. 2009; 11 (10): 2574—84.
60. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника. Альманах клинической медицины. 2015; 40: 12—34.
61. Чернин В.В. Симбионтное пищеварение человека. Тверь, 2013.
62 Чернин В.В., Парфёнов А.И., Бондаренко В.М. и др. Симбионтное пищеварение человека: физиология, клиника, диагностика и лечение её нарушений. Тверь, 2013.
REFERENCES
1. Bondarenko V.M., Matsulevich T.V. Intestinal dysbiosis as clinical and laboratory syndrome: modern concepts. Moscow, 2007. (in Russian).
2. Tsimmerman Ya.S., Tsimmerman I.Ya. Classification of gastroenterology diseases and clinical syndromes: 4-th revised and expanded edition. Perm, 2014: 19—25. (in Russian).
3. Industry Standard: «intestinal dysbacteriosis» OST 91500 11.00004, 9.06.2003. (in Russian).
4. Bilibin A.F. The problem of dysbacteriosis in the clinic. Terapew-ticheskiy archiv. 1967; (11): 21—8. (in Russian).
5. Bilibin A.F. Dysbacteriosis, self-infection and their importance in human pathology and clinic. Klinicheskaya meditsina. 1970; (2): 7—12. (in Russian).
6. Nissle A. Uber die Grundladen einer neuen ursachligen Bekanfung der patologischen Darmflora. Dtsch. Med. Wschr. 1916; 42: 1181—4.
7. Tsimmerman Ya.S. Intestinal dysbiosis (dysbacteriosis) and/or «excessive» bacterial overgrowth syndrome. Klinicheskaya meditsina. 2005; (4): 14—22. (in Russian).
8. Tsimmerman Ya.S. Eubiosis and dysbiosis of gastrointestinal tract: myths and reality. Klinicheskaya meditsina. 2013; 1: 4—11. (in Russian)
9. Tsimmerman Ya.S. On the essence of the concept of «dysbacteriosis» (intestinal dysbiosis) and legality of the use of the term. Rossiyskyi zhurnal gastroenteroljgii, gepatologii i koloproktologii. 2000; 1: 81—4. (in Russian).
10. Tsimmerman Ya.S. Effect of antibacterial treatment on interrelation-
ship between human organisms in context of Helicobacter pylori-associated diseases. Klinicheskayapharmakologia i therapia. 2015; 24 (2): 5—12. (in Russian).
11. Blaser M.J., Falkow S. Disappearing microbiota. Klinicheskaja pharmakologia i therapia. 2014; (2): 5—12. (in Russian).
12. Barjishnicova N.V., Tkachenko E.I., Uspenskaiy Yu.T. Bacterial overgrowth syndromes (dysbiosis) in the small intestine and colon dysbiosis. Vestnikklubapankreatologov. 2009; (1): 86—9. (in Ukrainian).
13. Macfarlane G.T. Human colonic bacteria: Role in nutrition, phisiol-ogy and pathology. CRC — Press, 1995: 1—18.
14. Huse S.M., Ye Y., Zhou Y., Fodor A.A. A core human microbiome as viewed trough 16 Sr RNA sequence clusters. PLoS One. 2012; 7 (6): e34242.
15. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Diversiti of the human intestinal microbial flora. Science. 2005; 308: 1635—8.
16. Ardatskaja M.D. Intestinal dysbiosis: definition, diagnosis, therapeutic principles of correction. Consilium medicum. 2008; (8): 86—92. (in Russian).
17. Ursova N.I. Immunological function of the intestinal mictoflora, and its abnormalities and possibilities of correction. Almanach kliniches-koj meditsinu. 2015; 40: 35—46. (in Russian).
18. Tannock G.W. Normal microflora. — London: Chapman, Hall, 1995.
19. Kuchumova S.Yu. Poluektova E.A. Sheptulin A.A., Ivashcin V.T. Physiological role of intestinal microflora. Rossiyskyi zhurnal gas-troenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2001; 5: 17—27 (in Russian).
20. Backhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L. et al. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005; 307 (5717): 1915—20.
21. Magalhaes J.G., Tattoli I., Girardin S.E. The intestinal epithelial barrier: How to distanguisth between the microbial flora and pathogens. Semin. Immunol. 2007; 19 (2): 106—15.
22. Guarner F., Malagelada J.R. Gut microflora in health and disease. Lancet. 2003; 361 (9356): 512—9.
23. Sekirov I., Russel S.L., Antunes R.C., Finley B.B. Gut microflora in health and disease. Physiol. Rev. 2010; 90 (3): 859—904.
24. Cherechnev V.A., Tsimmerman Ya.S., Morova A.A. Destruction of the natural evolutionary environmental system «Macroorganism — endosymbiotic bacteria»: causes and effects. Klinicheskaya medit-sina. 2001; (9): 4—8. (in Russian).
25. Vinderola G. Proposed model: Mechanisms of immunomodulation induced by probiotic bacteria. Clin. Vaccine. Immunol. 2007; 14 (5): 485—492.
26. Kelly D., Konway S., Aminov R. Commensal gut bacteria: Mechanisms of immune modulation. Trends. Immunol, 2005; 26 (6): 326— 333.
27. Perdigon G., Fuller R., Roja R. Lactic acid bacteria and their effect jn the immune system. Curr. Issues Intest. Microbiol. 2001; 2 (1): 27—42.
28. Quigley E. Microflora modulation of motility. J. Neurogastroenterol. Motil. 2011; 17: 140—7.
29. O'Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006; 7 (7): 688—93.
30. Minnushkin O.N. Intestinal dysbiosis: state of the art. Consilium medicum. 2004; 9 (7): 59—64. (in Russian)
31. Hentges D.J. Human intestinal microflora in health and disease. — New-York: Academic press, 1995.
32. Jernberg C., Lofmark S., Edlung C., Janssen J. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology. 2010; 153: 3216—23.
33. Mitrochin S.D. Dysbacteriosis: modern view on the problem. Inftk-cionnaya i antimicrobnaya therapia. 2000; 5: 15—7. (in Russian)
34. Tsimmerman Ya.S., Tsimmerman I.Ya. Antibiotic-associated diarrhea and pseudomembranous colitis are clinical manifest forms of intestinal dysbiosis. Klinicheskaya meditsina. 2005; 12: 12—9. (in Russian).
35. Rapoport S.J. Antibiotic-associated enterocolitis. Klinicheskaya meditsina. 2004; 1: 60—1. (in Russian)
36. Berlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. N. Engl. J. Med. 2002; 346 (5): 334—9.
37. Nustrat A., von Eichel — Streiber C., Turner L.R. et al. Clostridi-
Reviews and lectures
um difficile toxsins A and B result in selected movement of teigh, junction-associated proteins from the membrane. Gastroenterology. 1998; 114 (4): 1644—1651.
38. The Washington Manual of Medical Therpeutics. — 2 russian ed. — Moscow, 2000: 439 (in Russian).
39. Codling C., O'Mahony L., Shandahan F. et al. A molecular analysis of fecal- and mucosal communities in irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci. 2010; 55: 392—397.
40. Blum S., Schiffrin E.J. Intestinal microflora and homeostasis of the mucosal immune response: Implication for probiotic bacteria? Curr. Issues Intest. Microbiol. 2003; 4 (2): 53—60.
41. Baranovskiy A.Yu., Kondrachina E.A. Dysbacteriosis and dysbiosis intestinal tract. — Sankt-Peterburg, 2000 (in Russian).
42. Saltzman I.R., Russel R.M. Nutritional consequences of intestinal bacterial overgrowth. Compr. Ther. 1994; 20: 23—30.
43. Lykova E.A., Bondarenko B.M., Parfenov A.I., Matsulevich T.I. Overgrowth bacterial syndrome in the small intestine: pathogenesis, clinical significance and tactics of therapy. Experimentalnaya i clin-icheskaya gastroenterologia. 2005; 6: 51—7. (in Russian).
44. Pimental M., Chow E.V., Lin H.C. Eradication of small intestinal overgrowth reduce symptoms in irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 3501—6.
45. Bouhkik Y., Alain S., Atter A.et al. Bacterial populatians contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome. Am. J. Gastroenterol. 1999; 94: 1327—31.
46. Robin-Browne R.M. Bacterial infections of the small intestine and colon. Curr Opin. Gastroenterol. 1996; 10: 68—75.
47. Toskes Ph. P., Kumar A. Enteric bacterial flora and bacterial overgrowth .syndrome. — Slesinger / Fordtran's gastrointestinal and liver disease. — Philadelphia—London—Toronto, 1998; 2: 1523—35.
48. Vorobjov A.A., Abramov N.A. Bondarenko V.M., Shenderov B.A. Dysbacteriosis — urgent medical problem. Vestnik RAMN. 1997; 3: 4—7. (in Russian).
49. Malov V.A. Antibiotic-associated bowel lesions. Vrach. 2000; 10: 16—9. (in Russian).
50. Diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome («Round Table Materials»). Rossiyskyi zhurnalgastroenterologii, gepatologii i kolo-proktologii. 1999; 2: 61—72. (in Russian).
51. Shida K., Nanno M. Probiotics and immunology: Separating the wheat from the chaff. Trands. Immunol. 2008; 29 (11): 565—73.
52. Belous S.S., Chaliff I.L., Koreneva T.K., Konovich E.A. Effect of probiotics on the composition of the microbial flora of the colon and the level of serum cytokines in patients with irritable bowel syndrome. Farmateka. 2015; 15: 44—57. (in Russian).
53. Thornton G., O'Sullivan M., O'Sullivan D. et al. Human intestinal probiotic bacteria — production of antimicrobial factors. Ir. J. Med. Sci. 1993; 162 (9): 363—8.
54. Collins M.D. Probiotics, prebiotics and synbiotics: Approaches for modulating the microbial ecology af the gut. Am. J. Clin. Nutz. 1999; 69 (Suppl): 1052—7.
55. Fuller R., Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: Microflora management for improved gut health. Clin. Microbial. Infect. 1998; 4: 477—80.
56. Shenderov V.A. Medical microbial ecology and functional nutrition in 2 volumes. Moscow, 1998 (in Russian).
57. Michajlova T.L., Kaminskaja T.Yu., Rumjanzev V.T. The drugs and nutritional factors in the correction of dysbiosis. Rossiyskyi zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 1999; 3: 67—70. (in Russian).
58. McFarland L.V., Bernosconi I.P. Enterol (Saccharomyces boulardii): Signs of a new biotherapeutic agent. Klinicheskaja pharmakologia i therapia. 1997; 1: 38—45. (in Russian).
59. Top J., Mondot S., Levenez F. et al. Towards the human intestinal microbiota philogenetic core. Environ Microbiol. 2009; 11 (10): 2574—84.
60. Sitkin S.I., Tkachenko E.I., Vakhitov T.Ya. Philametabolic core of intestinal microbiota. Almanach klinicheskoj meditsinu. 2015; 40; 12—34 (in Russian)
61. Chernin V.V. Symbiotic digestion. — Tver, 2013. (in Russian)
62. Chernin V.V., Parfenov A.I., Bondarenko B.M. et al. Symbiotic digestion of human: physiology, clinical features, diagnosis and treatment of its disorders. — Tver, 2013. (in Russian)
Поступила 22.04.16 Принята в печать 20.06.16
