CC BY
156
№ 1 - 2009 г.
14.00.00 медицинские науки
УДК 616-006.04-02:577.152.34
УЧАСТИЕ ЦИСТЕИНОВЫХ ПРОТЕИНАЗ И ИХ ИНГИБИТОРОВ В РАЗВИТИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
О.Н. Потеряева
ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава»
(г. Новосибирск)
Протеолитические ферменты участвуют в различных этапах канцерогенеза. В тканях многих опухолей показано повышение экспрессии мРНК, увеличение активности и содержания цистеиновых протеиназ. Обнаружены различия в составе изоформ протеолитических ферментов, нарушение гликозилирования катепсинов, их способность секретироваться вне клетки в форме зрелого фермента или его предшественника, устойчивого к действию ингибиторов. Активность цистеиновых протеиназ лизосом лимитируется эндогенными внутриклеточными ингибиторами. Ингибиторы являются низкомолекулярными белками и синтезируются практически во всех клетках. Приведена их классификация, структура и механизм ингибирования. Обсуждается роль ингибиторов в развитии злокачественных новообразований у человека, в экспериментальных опухолях. Ингибиторы цистеиновых протеиназ рассматриваются как терапевтические агенты противоопухолевого действия.
Ключевые слова: эндогенные ингибиторы цистеиновых протеиназ,
злокачественные опухоли
Потеряева Ольга Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры общей и биоорганической химии ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», е- mail: Olga Poteryaeva@mail.ru
Введение. Протеолитические ферменты участвуют в различных этапах канцерогенеза. Они вовлечены в сложную цепь взаимоотношений раковой клетки с нормальными близлежащими тканями, регуляторными и защитными системами организма хозяина [22, 29]. С повышенной способностью синтезировать и секретировать протеиназы лизосом опухолевых клеток связывают инвазивный рост, ангиогенез и метастазирование злокачественных опухолей [23, 38].
Протеиназы. Среди протеиназ, связанных со злокачественным ростом, основными считаются цистеиновые протеиназы (катепсины В и L), аспартильная протеиназа катепсин
D и металлопротеиназы опухолей [3, 42]. Секреция протеиназ клетками опухоли приводит к деструкции внеклеточного матрикса (коллагена, эластина, ламинина, фибронектина, коллагена IV типа, протеогликанов) и лизису базальной мембраны, что является необходимым условием для клеточной инвазии опухоли [37]. Показано, что уровень катепсина B отрицательно коррелирует с ламинином - одним из основных компонентов базальной мембраны. Чем выше катепсин B , чем меньше ламинина, тем больше и разрушительнее опухоль [26]. Повышение экспрессии мРНК и активности катепсинов B и L по сравнению с нормальной тканью наблюдается в цитозольной фракции многих опухолей человека: карциномы груди [33], рака легкого [11, 19, 21], желудка [26], прямой кишки [20, 31, 45], меланомы [28]. Активность и экспрессия мРНК катепсинов В и L коррелирует с размером опухоли и значительно выше в группе опухолей, обладающих метастатическими свойствами [49]. У больных раком легких уровень катепсина Н в опухолевой ткани выше, чем у пациентов с доброкачественными заболеваниями легких. Эта разница увеличивается у курящих пациентов. У больных с аденокарциномой легких наблюдается высокий сывороточный уровень катепсина Н по сравнению со здоровыми [41].
Повышение активности катепсинов В и L обнаружено в экспериментальных моделях опухолей мышей: при HA -1 гепатоме, LS лимфосаркоме и аденокарциноме легких Льюис [27]. В клеточных культурах опухоли простаты отмечен высокий уровень катепсинов В, L, Ни увеличение отношения катепсины/ингибиторы по сравнению с культурой нормальных клеток [16]. Клетки карциномы грудной железы человека секретируют в культуральную среду в 11 раз больше катепсина В, чем клетки фиброаденомы и нормальной ткани. Протеолитический фермент отличается более высокой молекулярной массой, менее подвержен инактивации в нейтральной и щелочной среде [1].
Таким образом, в тканях многих опухолей показано повышение экспрессии мРНК, увеличение активности и содержания цистеиновых протеиназ. Обнаружены различия в составе изоформ протеолитических ферментов по сравнению с нормальной тканью, эти изменения наступают уже на начальных этапах инвазивного роста [35]. В карциноме толстого кишечника обнаружено преобладание гликозилированной формы катепсина В, в то время как в нормальной слизистой существует негликозилированная форма. В некоторых исследованиях не удавалось выявить увеличение содержания цистеиновых протеиназ, однако низкая экспрессия мРНК катепсинов компенсировалась их высокой активностью, при этом деградация субстратов ферментом шла в 10 раз быстрее [8]. Некоторые опухолевые клетки способны секретировать лизосомальные ферменты во внеклеточную среду в виде предшественников, которые значительно более стабильны и менее подвержены действию эндогенных ингибиторов, чем зрелые ферменты. В опухолевой ткани мышиной HA -1 гепатомы катепсин В синтезируется в виде незрелого предшественника, содержание его проформы увеличивается в 1500-2000 раз [3]. Множественные формы катепсина В, выделенные из карциномы легких, более устойчивы к инактивации Е-64 (синтетический ингибитор лизосомальных цистеиновых протеиназ), чем катепсин В из нормальной легочной ткани [30]. Перечисленные изменения в структуре лизосомальных ферментов, наряду со снижением рН среды в клетке, приводят к возможности перемещения катепсинов из лизосом, их ассоциации с мембраной опухолевой клетки и способности секретироваться из клетки [35]. В физиологических условиях катепсины В, Н и L не секретируются и обнаруживаются внутриклеточно, преимущественно в лизосомах (гепатоцитах, макрофагах, фибробластах). Цистеиновые протеиназы также участвуют в активации других протеиназ (матриксных металлопротеиназ, урокиназы, протеиназы фибринолиза и свертывания крови), способных разрушать внеклеточный матрикс и облегчать рост и метастазирование опухоли [32].
Ингибиторы. Патологическая секреция протеиназ при новообразованиях сопровождается потреблением специфических эндогенных ингибиторов и приводит к нарушению соотношения протеиназы/ингибиторы протеиназ, снижение последних ведет к неконтролируемому росту опухоли [52]. До настоящего времени хорошо изученными являются внеклеточные ингибиторы протеиназ, прежде всего, ai-антитрипсин, ai-антихимотрипсин, С1-инактиватор. Они отвечают за 70-90 % антипротеолитической активности в плазме крови млекопитающих [2]. Роль сывороточных ингибиторов в инвазии злокачественных опухолей подробно обсуждается в обзоре [4].
Роль внутриклеточных специфических ингибиторов протеиназ в настоящее время интенсивно изучается Исследование эндогенных ингибиторов, которые отвечают за внелизосомальную регуляцию активности цистеиновых протеиназ лизосом, стало возможным с применением иммуноферментной техники. Выделены и охарактеризованы основные семейства ингибиторов: стефины, цистатины, кининогены [29]. Все
перечисленные ингибиторы являются низкомолекулярными белками.
Стефины - преимущественно внутриклеточные ингибиторы цистеиновых протеиназ. Стефины имеют одну полипептидную цепь с молекулярной массой 11-12 к Da , состоящую примерно из 100 аминокислотных остатков без дисульфидных мостиков и углеводов. Наиболее изучены стефины А и В человека. Стефин А является кислым белком с р H 4,5-5,0, а стефин В относится к нейтральным соединениям, имеющим р H 5,9-6,5 [39]. Обнаружено, что стефин А проявляет более высокое сродство к цистеиновым протеиназам, особенно к катепсину В [34]. Стефин А локализован преимущественно в эпителиальной и лимфоидной тканях, тогда как стефин В найден в различных клетках [50].
Цистатины - в основном внеклеточные ингибиторы цистеиновых протеиназ. Среди них известен человеческий цистатин С. Цистатины имеют одну полипептидную цепь, состоящую из 120 аминокислотных остатков с молекулярной массой 13-14 к Da . Пептидная цепь содержит два дисульфидных мостика вблизи карбокситерминального конца. Цистатины, в отличие от стефинов, имеют сигнальный пептид, который позволяет им функционировать вне клетки. Поэтому они находятся в относительно высоких концентрациях во многих биологических жидкостях организма [13]. Цистатин С человека является наиболее выраженным и сильным ингибитором цистеиновых протеиназ [52].
Кининогены относятся к гликопротеинам с одной полипептидной цепью. Идентифицировано два типа кининогенов: высокомолекулярный - Н, низкомолекулярный
- L . Кининогены L и H имеют 3 сегмента с аминокислотной последовательностью, напоминающей семейство цистатинов. Кининогены были изучены ранее, как молекулы-предшественники вазоактивных кининов. H -кининоген играет роль пускового механизма при активации коагуляционного каскада [6].
Механизм ингибирования протеиназ полно изучен на примере кристаллической структуры куриного цистатина. Цистатин С является наиболее выраженным и сильным ингибитором папаина и эволюционно связанных цистеиновых протеиназ, принадлежащих к семейству папаина, включая катепсины В, Н и L человека. Кроме того, цистатин С ингибирует цистеиновую экзопептидазу, дипептидилпептидазу. Важную роль в процессе ингибирования играют три аминокислотных остатка: Gly 11, Gln 55, Gly 59; любая мутация в этом районе приводит к снижению аффинности ингибитора более чем в 1000 раз [15].
Цистатин С впервые был найден в спинномозговой жидкости, его электрофоретическая подвижность совпадала с областью у-глобулинов, почему и был назван у-цереброспинальный флюид. Впоследствии ингибитор обнаружили в моче у пациентов с протеинурией, в плазме крови, в асцитной и плевральной жидкостях. В 1982 году была расшифрована полная аминокислотная последовательность цистатина С, изолированного из мочи человека. Его молекула состоит из пяти в-складок и пяти а-спиральных участков. Располагающиеся последовательно четыре остатка цистеина формируют два дисульфидных мостика, что приводит к образованию двух петель ближе к С-терминальному концу. Клонирование ДНК, кодирующей цистатин С, было произведено в 1987 году из плаценты человека [54]. Изучения последовательности ДНК позволили обнаружить, что ингибитор синтезируется как пробелок с гидрофобным сигнальным пептидом, состоящим из 26 аминокислотных остатков. Ген состоит из трех экзонов и двух интронов с общим размером 5 kBas. Ген цистатина С находится в 20-й хромосоме [6].
В нормальных условиях незначительное количество каталитически активных протеаз, высвобождающихся из лизосом поврежденных и умирающих клеток, эффективно блокируется их эндогенными ингибиторами [25]. Увеличение секреции протеиназ опухолевой тканью приводит к ослаблению синтеза или функционирования эндогенных ингибиторов, что приводит к неконтролируемому протеолизу [43]. У пациентов с карциномой тканей головы и шеи наблюдалось снижение концентрации стефинов на поздних стадиях заболевания и в случаях протекания заболевания с более агрессивным течением. Высокий уровень стефинов коррелировал с большей продолжительностью жизни больных и являлся благоприятным прогностическим фактором [47, 48]. В тканях фолликулярной лимфомы, рака из плоскоклеточного эпителия и опухоли молочной железы обнаружено снижение иммуногистохимической окраски на стефин А. При опухолях мозга наблюдалось повышение экспрессии катепсина В и снижение уровня стефина А, что коррелировало с неблагоприятным исходом опухоли. Экспрессия мРНК для стефина А обнаруживалась только в нормальной ткани и отсутствовала в ткани опухоли [14]. Иммуногистохимическая окраска на стефин А была слабой как в доброкачественных, так и в злокачественных опухолях мозга. Предполагают, что одного стефина А недостаточно для баланса протеолитической активности катепсина В при развитии опухолей. В ткани рака пищевода обнаружено снижение количества стефина В, что коррелирует с метастазами в лимфоузлы и поздней стадией заболевания. Предполагается, что стефин В может быть использован в качестве маркера для прогнозирования развития рака пищевода человека [44]. У пациентов с раком прямой кишки наблюдается обратная корреляция между уровнем мРНК цистатина С и мРНК катепсина В и Н в опухолевой ткани [20, 51].
В экспериментальных исследованиях показано снижение уровня мРНК стефина А при трансформации доброкачественной папилломы в карциному у мышей [18]. При развитии мышиной НА-1-гепатомы, LS -лимфосаркоме и аденокарциноме легких Льюис обнаружено снижение содержания ингибиторов - цистатина С и стефина А как в опухолевых клетках, так и в сыворотке крови. Под влиянием противоопухолевой терапии увеличивалось содержание цистатина С в сыворотке крови экспериментальных животных, стефина А в тканях опухоли и в печени или селезенке, в органах, не вовлеченных в опухолевых процесс [40].
В опухолевой линии эмбриональных фибробластов крыс по сравнению с неопухолевыми фибробластами наблюдается значительное снижение (в 4-15 раз) ингибиторов цистеиновых протеиназ [46]. Культура опухолевых клеток с низким метастатическим потенциалом синтезирует почти в 5 раз больше ингибитора, чем клетки с высоким потенциалом [36]. Инвазивная способность клеток мышиной 8СС-УП
плоскоклеточной карциномы значительно подавляется Е-64 (ингибитор СА-074, специфичный только для катепсина В), что свидетельствует об основной роли данной протеиназы в деградации внеклеточного матрикса. Введение гена цистатина С в клетки карциномы мыши снижало инвазивную способность опухоли [9]. Введение мышам per os синтетического ингибитора цистеиновых протеиназ низкомолекулярного Z - Phe - Arg -флюорометилкетона значительно подавляло развитие дифференцированной опухоли поджелудочной железы, увеличивало объем стромы и снижало количество опухолевых клеток [53]. Применение фитоцистатинов CaneCHI -4, полученных из сахарного тростника (Saccharum officinarnm), ингибирует катепсин В (константа ингибирования составляет 0,83 нМ) и катепсин L (константа ингибирования составляет 0,021 нМ), при этом значительно снижалась инвазивная способность клеток MDA - MB -231 опухоли легкого человека [17].
Молекулярные механизмы регуляции активности цистеиновых протеиназ их эндогенными ингибиторами при развитии опухоли остаются неизвестными до сих пор. Увеличение или снижение уровня ингибиторов является следствием не только изменения экспрессии мРНК и синтеза белка, но и нарушения их взаимодействия с протеиназами. Посттрансляционные изменения в синтезе протеиназ и нарушение клеточной локализации фермента может также менять их чувствительность к ингибиторам. Выявлено, что синтетический ингибитор цистеиновых протеиназ Z-Phe-Gly-NHO-Bz индуцирует апоптоз устойчивых к лучевой терапии и к лекарственным препаратам опухолевых клеток человека независимо от гена р53, каспаз и протеинкиназ [12]. Обнаружено, что при введении мышам BALB / с куриного цистатина наблюдается шестикратное увеличение продукции оксида азота макрофагами, активированными у-интерфероном. Механизм воздействия цистатина на синтез оксида азота не ясен, однако известно, что этот эффект не связан с ингибированием цистеиновых протеиназ и осуществляется при участии g -интерферона и фактора некроза опухоли- а, продукция которых также усиливается под влиянием цистатина [10]. Известно, что цистатин С секретируется макрофагами. Количество секретируемого ингибитора увеличивалось под влиянием сывороточных липопротеинов и различных стимуляторов макрофагов [5]. Недавно впервые были описаны иммуномодулирующие свойства цистатина С [55]. Показано, что in vitro ЦС блокирует репликацию вируса Herpes simplex [7].
С помощью компьютерно-графического моделирования на основе стереоструктур катепсинов созданы их специфические ингибиторы, получившие название CLIK-группы ^atepsin L Inhibitor Katunuma). Производные эпоксисукцинатпептида in vitro
_'j
специфически ингибируют катепсин L в концентрации 10 М, практически не влияя на катепсин B. CLIK-060 и CLIK-164 содержат альдегидную группу и специфически ингибируют катепсины S и К соответственно. Обнаружено, что синтетитические производные пиридоксаля (активная форма витамина В6) CLIK-071 и CLIK-072 являются мощными ингибиторами внутриклеточных катепсинов. Это позволило изучить роль отдельных катепсинов в развитии опухоли [24].
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о бесспорном участии цистеиновых протеиназ в развитии злокачественных новообразований у человека, в экспериментальных опухолях и культуре опухолевых клеток. Однако увеличение активности протеиназ, сопровождающее неопластическую трансформацию многих типов клеток, обусловлено не только усилением биосинтеза ферментов, но и нарушением регуляции их активности. Исследования in vivo и in vitro роли эндогенных ингибиторов при развитии опухоли подтверждают противоопухолевый эффект цистатинов и стефинов. Дальнейшее изучение способности эндогенных ингибиторов задерживать метастазирование и инвазию опухолей является важной задачей экспериментальной и клинической онкологии. Перспективным является дальнейшее исследование ингибиторов
как регуляторов цистеиновых протеиназ, маркеров опухолевого роста, участников процесса апоптоза и терапевтических агентов для лечения многих злокачественных опухолей.
Список литературы
1. Веремеенко К. Н. Протеолиз и злокачественный рост (обзор) / К. Н.
Веремеенко, О. П. Голобородько // Вопр. мед. химии. - 1986. - № 6. - С. 17-24.
2. Зорин Н. А. Универсальный регулятор - а 2 -макроглобулин (обзор
литературы) / Н. А. Зорин [и др.] // Клин. лаб. диагностика. - 2004. - № 11. - С. 18-22.
3. Короленко Т. А. Цистеиновые протеиназы лизосом и ингибиторы : роль в
воспалении и развитии опухоли / Т. А. Короленко // Фундаментальные и прикладные аспекты биохимии : труды науч. конф. 15-17 октября, 1998. - СПб., 1998. - Т. 1. - С. 180187.
4. Оглоблина О. Г. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в инвазии злокачественных опухолей (обзор литературы) / О. Г. Оглобина, Т. И. Арефьева // Биохимия. - 1994. - Т. 59, вып. 3. - С. 340-352.
5. Потеряева О. Н. Влияние полисахаридов и липопротеинов плазмы крови на
секрецию цистатина С перитонеальными макрофагами мыши в норме и в условиях
опухолевого роста / О. Н. Потеряева [и др.] // Биохимия. - 2004. - № 3. - С. 367-371.
6. Abrahamson M. Human cystatin C. An overview of a cysteine proteinase inhibitor in health and disease / М . Abrahamson // Biol. molekular. - 1990. - Vol. 19. - P. 127-136.
7. Bjorck L. Cystatin C, a human cysteine proteinase inhibitor, blocks replication of herpes simplex virus / L. Bjorck [et al.] // J. Virol. - 1990. - Vol. 64. - P. 941-943.
8. Budihna M. Prognostic value of catepsins B, H, L, D and their endogenous inhibitors stefins A and B in head and neck carcinoma / М . Budihna [et al.] // Biol. Chem. - 1996. - Vol. 377. - P. 385 - 390.
9. Coulibaly S. Modulation of invasive properties of murine squamous carcinoma cells by heterologous expression of cathepsin B and cystatin C / S. Coulibaly [et al.] // Int. J. Cancer. -
1999. - Vol. 83, N 4. - P. 526-531.
10. Das L. Successful therapy of lethal murine visceral leishmaniasis with cystatin involves up-regulation of nitric oxide and a favorable T cell response / L. Das [et al.] // J. Immunology. - 2001. - Vol. 166. - P. 4020-4028.
11. Decock J. Cathepsin B, cathepsin H, cathepsin X and cystatin C in sera of patients with early-stage and inflammatory breast cancer / J. Decock [et al.] // Int. J. Biol. Markers . -2008. - Vol. 23, N 3. - P. 161-168.
12. De-Min Zhu. Z-Phe-Gly-NHO-Bz, an inhibitor of cysteine cathepsins, induced apoptosis in human cancer cells / De-Min Zhu, Fatih M. Uckun // Clin. Cancer Res. - 2000. -Vol. 6. - P. 2064-2069.
13. Dubin G. Proteinaceous cysteine protease inhibitors / G. Dubin // Cell. Mol. Life Sci.
- 2005. - Vol. 62. - P. 685-700.
14. Ebert E. Expression cysteine proteinase inhibitors stefin A, stefin B and cystatin C in human lung tumor tissue / Е . Ebert [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 1997. - Vol. 421. - P. 259265.
15. Estrada S. The contribution of N-terminal region residues of cystatin A( stefin A) to the affinity and kinetics of inhibition of papain, cathepsin B and cathepsin L / S. Estrada [et al.] // Biochemistry. - 1999. - Vol. 38. - P. 7339-7344.
16. Friedrich B. Cathepsins B, H, L and cysteine protease inhibitors in malignant prostatic lines, primary cultured prostatic cells and prostatic tissue / В . Friedrich [et al.] // Eur. J. Cancer. - 1999. - Vol. 35. - N 1. - P. 138-144.
17. Gianotti A. Inhibitory effect of the sugarcane cystatin CaneCPI-4 on cathepsins B and L and human breast cancer cell invasion / А . Gianotti [et al.] // Biol. Chem. - 2008. - Vol. 389, N 4. - P. 447 - 453.
18. Hawley-Nelson P. Molecular cloning of mouse epidermal cystatin A and detection regulated expression in differentiation and tumoregenesis / Р . Hawley-Nelson [et al.] // Mol. Carcinog. - 1989. - Vol. 1. - P. 202-211.
19. Heidtmann H. H. Catepsin B and cysteine proteinase inhibitors in human lung cancer cell lines / Н . Heidtmann [et al.] // Clin. Exp. Metastasis. - 1997. - Vol. 15, N 4. - P. 368-381.
20. Hirai K., Yokoyama M., Asano G., Tanaka S. Expression of cathepsin B and cystatin C in human colorectal cancer / K. Hirai [et al.] // Hum. Pathol. - 1999. - Vol. 30 , N 6. - P. 680686.
21. Jagodic M. Prognostic and predictive value of cathepsins D and L in operable breast cancer patients / М . Jagodic [et al.] // Neoplasma. - 2005. - Vol. 52, N 1. - P. 1-9.
22. Jedinak A. Inhibitors of proteases as anticancer drugs (Review) / А . Jedinak, Т . Maliar // Neoplasma. - 2005. - Vol. 52, N 3. - P. 185-92.
23. Jedeszko C. Cysteine cathepsins in human cancer / С . Jedeszko, B. F. Sloane // Biol. Chem. - 2004 . - Vol. 85, N 11. - P. 1017-27.
24. Katunuma N. Structure, properties, mechanisms, and assays of cysteine protease inhibitors : cystatins and E-64 derivatives / N. Katunuma [et al.] // Adv. Enzyme Regul. - 1999.
- Vol. 39. - P. 247-260.
25. Keppler D . Towards novel anti-cancer strategies based on cystatin functions / D. Keppler // Cancer Letters. - 2006. - Vol. 235. - P. 159-176.
26. Khan A. Cathepsin B expression and correlation with tumor-associated laminin and tumor progression in gastric cancer / А . Khan [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1998. - Vol. 122, N 2. - P. 172-177.
27. Korolenko T. A. С ysteine proteinases as tumor malignancy and invasiveness markers in murine HA-I hepatoma and lymphoma LS / Т . А . Korolenko [et al.] // Ann. Hematology. - 1998. - Vol. 77. - Suppl. 1. - P. 80-83.
28. Kos J. Cathepsins B, H, and L and their inhibitors Stefin A and cystatin C in sera of melanoma patients / J. Kos [et al.] // Clinic. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3. - P. 1815-1822.
29. Kos J. С ysteine proteinases and their inhibitors in extracellular fluids: markers for diagnosis and prognosis in cancer / J. Kos [et al.] // Int. J. Biol. Markers. - 2000. - Vol. 15 , N 1.
- P. 84-89.
30. Krepela E. Cysteine proteases and cysteine protease inhibitors in non-small cell lung cancer / Е . Krepela [et al.] // Neoplasma. - 1998. - Vol. 45, N 5. - P. 318-331.
31. Kuester D. The cathepsin family and their role in colorectal cancer (Review) / D. Kuester [et al.] // Pathol Res Pract. - 2008. - Vol. 204, N 7. - P. 491-500.
32. Kute T. E. Prognostic markers in node-negative breast cancer : a prospective study / Т . Е . Kute [et al.] // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2004. - Vol. 59, N 1. - 24-31.
33. Lah T. T. Cathepsin B, a prognostic indicator in lymph node-negative breast carcinoma patients : comparison with cathepsin D, cathepsin L, and other clinical indicators / Т . Т . Lah [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6, N 2. - P. 578-584.
34. Li W. Overexpression of stefin A in human esophageal squamous cell carcinoma cells inhibits tumor cell growth, angiogenesis, invasion, and metastasis / W. Li [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 15, N 11. - P. 8753-8762.
35. Moin K. Tumor cell membrane cathepin B / К . Moin [et al.] // Biol. Chem. - 1998. -Vol. 379, N 8-9. - P. 1093-1099.
36. Neri A. Differential release of active proteinase inhibitors by two rat mammary adenocarcinoma variants possessing different metastatic potentials / А. Neri [et al.] // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51, N 4. - P. 1318-1325.
37. Nomura T. Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and proliferation of cancer cells / Т . Nomura, N. Katunuma // J. Med. Invest. - 2005. - Vol. 52, N 1-2. - P. 1-9.
38. Palermo C. Cysteine cathepsin proteases as pharmacological targets in cancer / C . Palermo , J. A. Joyce // Trends Pharmacol. Sci. - 2008. - Vol. 29, N 1. - P. 22 - 28.
39. Parker B. S. Primary tumour expression of the cysteine cathepsin inhibitor Stefin A inhibits distant metastasis in breast cancer / B. S. Parker [et al.] // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214, N 3. - P. 337 - 346.
40. Poteryeva O. N. Cysteine proteinase inhibitor level in tumor and normal tissues in control and cured mice / O. N. Poteryeva [et al.] // Drugs. Clin Exp. Res. - 2000. - Vol. 26, N 5
- 6. - P. 137 - 142.
41. Schweiger A. C ysteine proteinase cathepsin H in tumours and sera of lung cancer patients : relation to prognosis and cigarette smoking / A . Schweiger [et al.] // Br. J. Cancer. -
2000. - Vol. 82, N 4. - P. 782 - 788.
42. Schweiger A. Serum cathepsin H as a potential prognostic marker in patients with colorectal cancer / A . Schweiger [et al.] // Int. J. Biol. Markers . - 2004. - Vol. 19, N 4. - P. 289
- 294.
43. Séronie-Vivien S.Cystatin C : current position and future prospects / S. Séronie-Vivien [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - Vol. 46, N 12. - P. 1664 - 1686.
44. Shiraishi T. Idetification of cystatin B in human esophageal carcinoma, using differential displays in which the gene expression is related to lymph-node metastasis / T . Shiraishi [et al.] // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 79, N 2. - P. 175 - 178.
45. Skrzydlewska E. Evaluation of serum cathepsin B and D in relation to clinicopathological staging of colorectal cancer / E . Skrzydlewska [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11, N 27. - P. 4225-4229.
46. Sloane B. F. Cysneine endopeptidases and their inhibitors in malignant progression of rat embrio fibroblasts / B. F. Sloane [et al.] // Biol. Chem. Hoppe Seyler. - 1992. - Vol. 373, N 7. - P. 589 - 594.
47. Strojan P. Prognostic significance of cysteine proteinases catepsins B and L and their endogenous inhibitors stefins A and B in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck / P. Strojan [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - P. 1052 - 1062.
48. Strojan P. Cysteine proteinase inhibitor cystatin C in squamous cell carcinoma of the head and neck : relation to prognosis / P . Strojan [et al.] // Br. J. Cancer. - 2004 . - Vol. 90, N
10. - P. 1961 - 1968.
49. Thomssen C. Prognostic value of the cysteine proteases cathepsins B and cathepsin L in human breast cancer / C . T homssen [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1995. - Vol. 1, N 7. - P. 741 - 746.
50. Trinkaus M. Cathepsins B and L and their inhibitors stefin B and cystatin C as markers for malignant progression of benign meningiomas / M . Trinkaus [et al.] // Int. J. Biol. Markers. - 2005. - Vol. 20, N 1. - P. 50 - 59.
51. Tumminello F. M., Flandina C, Crescimanno M, Leto G. Circulating cathepsin K and cystatin C in patients with cancer related bone disease : clinical and therapeutic implications / F. M. Tumminello [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2008. - Vol. 62, N 2. - P. 130-135.
52. Turk V., Stoka V, Turk D. Cystatins : biochemical and structural properties, and medical relevance / V. Turk [et al.] // Front Biosci. - 2008. - Vol. 1, N 13. - P. 5406-5420.
53. Van Noorden C. J. In vivo inhibition of cystein proteinases delays the onset of growth of human pancreatic cancer explant / C. J. Van Noorden [et al.] // Br. J. Cancer. - 2000. -Vol. 82, N 4. - P. 931 - 936.
54. Vigneswaran N. Expression analysis of cystatin C and M in laser-capture microdissectioned human breast cancer cells / N. Vigneswaran [et al.] // Pathol. Res. Pract. -2005. - Vol. 200, N 11 - 12. - P. 753 - 762.
55. Vray B. Immunomodulatory properties of cystatins. Review / B. Vray [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2002. - Vol. 59. - P. 1503 - 1512.
CYSTEIC PROTEINASE AND ITS INHIBITORS ROLE IN MALIGNANT TUMORS DEVELOPMENT (LITERATURE PREVIEW)
O.N. Poteriaeva
SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth» (c. Novosibirsk)
Proteolytic enzymes take part in different stages of cancer. The mRNK evaluation expression in tissues and cysteic proteinases elevation is observed. Differences in isoform structure of proteolytic enzymes, glycosylation of catensins and its out-cellular secretion in the form of mature enzyme or predecessor are found out. The cysteic proteinases lisosom activity is limited by endogens inter-cellular inhibitors. Inhibitors are low molecular proteins, and are synthesized in all cells. Their classification, structure and mechanism of inhibition are given. In experimental tumors development, the role of inhibitors is discussed. Inhibitors of cysteic proteinas are considered to be therapeutic agencies of anti-malignant action.
Keywords: endogens inhibitors of systemic proteinas, malignant tumors
About authors:
Poteriaeva Olga Nikolaevna - doctor of medical sciences, professor of general and bioorganic chemistry department SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», e- mail: Olga_Poteryaeva@mail.ru
List of the Literature:
1. Veremeenko K.N. Proteolis and malignant growth (review) / K.N. Veremeenko, O.P.Goloborod'ko, // Medical chemistry quest. - 1986. - № 6. - P. 17-24.
2. Zorin N.A. Universal regulator - a 2 - macroglobulin (literature preview) / N.A. Zorin [et.al.]. // Clin. lab. Diagnosis. - 2004. - №11. - P. 18-22.
3. Korolenko T.A. Cysteic proteinases lisosom and inhibitors: the role in tumor inflammation and development / T.A. Korolenko // Biochemistry fundamental and applied aspects: scient. conf. works. October, 15-17, 1998. - SPb., 1998. - V.1. - P. 180187.
4. Oglobina O.G. Role of proteolytic enzymes and their inhibitors , in malignant tumors (literature preview) / O.G. Oglobina, T.I. Arefjeva // Biochemistry. - 1994. - V. 59, iss. 3 . - P. 340-352.
5. Poteriaeva O.N. Polysugar and lypoproteins of blood plasma influence on cyctatin C by peritoneal mouse malignant macrophages / O.N. Poteriaeva [et.al.]. // Biochemistry. -
2004. - №3. - P. 367-371.
6. Abrahamson M. Human cystatin C. An overview of a cysteine proteinase inhibitor in health and disease / М . Abrahamson // Biol. molekular. - 1990. - Vol. 19. - P. 127-136.
7. Bjorck L. Cystatin C, a human cysteine proteinase inhibitor, blocks replication of herpes simplex virus / L. Bjorck [et al.] // J. Virol. - 1990. - Vol. 64. - P. 941-943.
8. Budihna M. Prognostic value of catepsins B, H, L, D and their endogenous inhibitors stefins A and B in head and neck carcinoma / М . Budihna [et al.] // Biol. Chem. - 1996.
- Vol. 377. - P. 385 - 390.
9. Coulibaly S. Modulation of invasive properties of murine squamous carcinoma cells by heterologous expression of cathepsin B and cystatin C / S. Coulibaly [et al.] // Int. J. Cancer. - 1999. - Vol. 83, N 4. - P. 526-531.
10. Das L. Successful therapy of lethal murine visceral leishmaniasis with cystatin involves
up-regulation of nitric oxide and a favorable T cell response / L. Das [et al.] // J.
Immunology. - 2001. - Vol. 166. - P. 4020-4028.
11. Decock J. Cathepsin B, cathepsin H, cathepsin X and cystatin C in sera of patients with early-stage and inflammatory breast cancer / J. Decock [et al.] // Int. J. Biol. Markers . -2008. - Vol. 23, N 3. - P. 161-168.
12. De-Min Zhu. Z-Phe-Gly-NHO-Bz, an inhibitor of cysteine cathepsins, induced apoptosis in human cancer cells / De-Min Zhu, Fatih M. Uckun // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol.
6. - P. 2064-2069.
13. Dubin G. Proteinaceous cysteine protease inhibitors / G. Dubin // Cell. Mol. Life Sci. -
2005. - Vol. 62. - P. 685-700.
14. Ebert E. Expression cysteine proteinase inhibitors stefin A, stefin B and cystatin C in human lung tumor tissue / Е . Ebert [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 1997. - Vol. 421. -P. 259-265.
15. Estrada S. The contribution of N-terminal region residues of cystatin A(stefin A) to the affinity and kinetics of inhibition of papain, cathepsin B and cathepsin L / S. Estrada [et al.] // Biochemistry. - 1999. - Vol. 38. - P. 7339-7344.
16. Friedrich B. Cathepsins B, H, L and cysteine protease inhibitors in malignant prostatic lines, primary cultured prostatic cells and prostatic tissue / В . Friedrich [et al.] // Eur. J. Cancer. - 1999. - Vol. 35. - N 1. - P. 138-144.
17. Gianotti A. Inhibitory effect of the sugarcane cystatin CaneCPI-4 on cathepsins B and L and human breast cancer cell invasion / А . Gianotti [et al.] // Biol. Chem. - 2008. - Vol. 389, N 4. - P. 447 - 453.
18. Hawley-Nelson P. Molecular cloning of mouse epidermal cystatin A and detection regulated expression in differentiation and tumoregenesis / Р . Hawley-Nelson [et al.] // Mol. Carcinog. - 1989. - Vol. 1. - P. 202-211.
19. Heidtmann H. H. Catepsin B and cysteine proteinase inhibitors in human lung cancer cell lines / H . Heidtmann [et al.] // Clin. Exp. Metastasis. - 1997. - Vol. 15, N 4. - P. 368381.
20. Hirai K., Yokoyama M., Asano G., Tanaka S. Expression of cathepsin B and cystatin C in human colorectal cancer / K. Hirai [et al.] // Hum. Pathol. - 1999. - Vol. 30 , N 6. - P. 680-686.
21. Jagodic M. Prognostic and predictive value of cathepsins D and L in operable breast cancer patients / М . Jagodic [et al.] // Neoplasma. - 2005. - Vol. 52, N 1. - P. 1-9.
22. Jedinak A. Inhibitors of proteases as anticancer drugs (Review) / А . Jedinak, Т . Maliar // Neoplasma. - 2005. - Vol. 52, N 3. - P. 185-92.
23. Jedeszko C. Cysteine cathepsins in human cancer / С . Jedeszko, B. F. Sloane // Biol. Chem. - 2004 . - Vol. 85, N 11. - P. 1017-27.
24. Katunuma N. Structure, properties, mechanisms, and assays of cysteine protease inhibitors : cystatins and E-64 derivatives / N. Katunuma [et al.] // Adv. Enzyme Regul. -1999. - Vol. 39. - P. 247-260.
25. Keppler D . Towards novel anti-cancer strategies based on cystatin functions / D. Keppler // Cancer Letters. - 2006. - Vol. 235. - P. 159-176.
26. Khan A. Cathepsin B expression and correlation with tumor-associated laminin and tumor progression in gastric cancer / А . Khan [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1998.
- Vol. 122, N 2. - P. 172-177.
27. Korolenko T. A. C ysteine proteinases as tumor malignancy and invasiveness markers in murine HA-I hepatoma and lymphoma LS / T . A . Korolenko [et al.] // Ann. Hematology. - 1998. - Vol. 77. - Suppl. 1. - P. 80-83.
28. Kos J. Cathepsins B, H, and L and their inhibitors Stefin A and cystatin C in sera of melanoma patients / J. Kos [et al.] // Clinic. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3. - P. 18151822.
29. Kos J. C ysteine proteinases and their inhibitors in extracellular fluids: markers for diagnosis and prognosis in cancer / J. Kos [et al.] // Int. J. Biol. Markers. - 2000. - Vol. 15 , N 1. - P. 84-89.
30. Krepela E. Cysteine proteases and cysteine protease inhibitors in non-small cell lung cancer / E . Krepela [et al.] // Neoplasma. - 1998. - Vol. 45, N 5. - P. 318-331.
31. Kuester D. The cathepsin family and their role in colorectal cancer (Review) / D. Kuester [et al.] // Pathol Res Pract. - 2008. - Vol. 204, N 7. - P. 491-500.
32. Kute T. E. Prognostic markers in node-negative breast cancer : a prospective study / T . E . Kute [et al.] // Cytometry B. Clin. Cytom. - 2004. - Vol. 59, N 1. - 24-31.
33. Lah T. T. Cathepsin B, a prognostic indicator in lymph node-negative breast carcinoma patients : comparison with cathepsin D, cathepsin L, and other clinical indicators / T . T . Lah [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6, N 2. - P. 578-584.
34. Li W. Overexpression of stefin A in human esophageal squamous cell carcinoma cells inhibits tumor cell growth, angiogenesis, invasion, and metastasis / W. Li [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 15, N 11. - P. 8753-8762.
35. Moin K. Tumor cell membrane cathepin B / K . Moin [et al.] // Biol. Chem. - 1998. -Vol. 379, N 8-9. - P. 1093-1099.
36. Neri A. Differential release of active proteinase inhibitors by two rat mammary adenocarcinoma variants possessing different metastatic potentials / A. Neri [et al.] // Cancer Res. - 1991. - Vol. 51, N 4. - P. 1318-1325.
37. Nomura T. Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and proliferation of cancer cells / T . Nomura, N. Katunuma // J. Med. Invest. - 2005. - Vol. 52, N 1-2. - P. 1-9.
38. Palermo C. Cysteine cathepsin proteases as pharmacological targets in cancer / C . Palermo , J. A. Joyce // Trends Pharmacol. Sci. - 2008. - Vol. 29, N 1. - P. 22 - 28.
39. Parker B. S. Primary tumour expression of the cysteine cathepsin inhibitor Stefin A inhibits distant metastasis in breast cancer / B. S. Parker [et al.] // J. Pathol. - 2008. -Vol. 214, N 3. - P. 337 - 346.
40. Poteryeva O. N. Cysteine proteinase inhibitor level in tumor and normal tissues in control and cured mice / O. N. Poteryeva [et al.] // Drugs. Clin Exp. Res. - 2000. - Vol. 26, N 5
- 6. - P. 137 - 142.
41. Schweiger A. C ysteine proteinase cathepsin H in tumours and sera of lung cancer patients : relation to prognosis and cigarette smoking / A . Schweiger [et al.] // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 82, N 4. - P. 782 - 788.
42. Schweiger A. Serum cathepsin H as a potential prognostic marker in patients with colorectal cancer / A . Schweiger [et al.] // Int. J. Biol. Markers . - 2004. - Vol. 19, N 4. -P.289 - 294.
43. Séronie-Vivien S.Cystatin C : current position and future prospects / S. Séronie-Vivien [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - Vol. 46, N 12. - P. 1664 - 1686.
44. Shiraishi T. Idetification of cystatin B in human esophageal carcinoma, using differential displays in which the gene expression is related to lymph-node metastasis / T . Shiraishi [et al.] // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 79, N 2. - P. 175 - 178.
45. Skrzydlewska E. Evaluation of serum cathepsin B and D in relation to clinicopathological staging of colorectal cancer / E . Skrzydlewska [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005.
- Vol. 11, N 27. - P. 4225-4229.
46. Sloane B. F. Cysneine endopeptidases and their inhibitors in malignant progression of rat embrio fibroblasts / B. F. Sloane [et al.] // Biol. Chem. Hoppe Seyler. - 1992. - Vol. 373, N 7. - P. 589 - 594.
47. Strojan P. Prognostic significance of cysteine proteinases catepsins B and L and their endogenous inhibitors stefins A and B in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck / Р. Strojan [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. - P. 1052 - 1062.
48. Strojan P. Cysteine proteinase inhibitor cystatin C in squamous cell carcinoma of the head and neck : relation to prognosis / Р . Strojan [et al.] // Br. J. Cancer. - 2004 . - Vol. 90, N 10. - P. 1961 - 1968.
49. ^omssen C. Prognostic value of the cysteine proteases cathepsins B and cathepsin L in human breast cancer / С . Т homssen [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1995. - Vol. 1, N 7. -P. 741 - 746.
50. Trinkaus M. Cathepsins B and L and their inhibitors stefin B and cystatin C as markers for malignant progression of benign meningiomas / М . Trinkaus [et al.] // Int. J. Biol. Markers. - 2005. - Vol. 20, N 1. - P. 50 - 59.
51. Tumminello F. M., Flandina C, Crescimanno M, Leto G. Circulating cathepsin K and cystatin C in patients with cancer related bone disease : clinical and therapeutic implications / F. M. Tumminello [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2008. - Vol. 62, N 2.
- P.130-135.
52. Turk V., Stoka V, Turk D. Cystatins : biochemical and structural properties, and medical relevance / V. Turk [et al.] // Front Biosci. - 2008. - Vol. 1, N 13. - P. 5406-5420.
53. Van Noorden C. J. In vivo inhibition of cystein proteinases delays the onset of growth of human pancreatic cancer explant / C. J. Van Noorden [et al.] // Br. J. Cancer. - 2000. -Vol. 82, N 4. - P. 931 - 936.
54. Vigneswaran N. Expression analysis of cystatin C and M in laser-capture microdissectioned human breast cancer cells / N. Vigneswaran [et al.] // Pathol. Res. Pract. - 2005. - Vol. 200, N 11 - 12. - P. 753 - 762.
55. Vray B. Immunomodulatory properties of cystatins. Review / В. Vray [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2002. - Vol. 59. - P. 1503 - 1512.
