CC BY
62
УДК 616.988.25-002-036.1-06
о.н. сумливая, н.н. воробьева, ю.в. каракулова
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера, 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26
Участие серотонинергической системы в формировании церебрастенического синдрома при клещевом энцефалите и его коррекция
Сумливая ольга Ииколаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (342) 236-45-66, e-mail: son-2005@yandex.ru
Воробьева Иаталья Ииколаевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (342) 236-45-66, e-mail: infect-perm@mail.ru
Каракулова Юлия Владимировна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии лечебного факультета, тел. (342) 236-45-66, e-mail: julia.karakulova@mail.ru
В статье представлены результаты обследования 97 пациентов в период ранней реконвалесценции после перенесенного клещевого энцефалита. Для выявления признаков психовегетативных изменений реконвалесцентов тестировали с использованием визуальной аналоговой шкалы астении, шкалы субъективной оценки астении MFI-20, шкалы депрессии Бека, теста Спилбергера — Ханина. Концентрацию тромбоцитарного серотонина крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа. Полученные данные свидетельствуют о развитии у реконвалесцентов дефици-тарного состояния серотонинергической системы, способствующего формированию тревожно-депрессивных и астенических проявлений. Для коррекции данных нарушений проведено лечение адамантифениламином. Установлена клиническая эффективность препарата, проявляющаяся антиастеническим, анксиолитическим, вегетостабилизирующим свойствами, что позволяет рекомендовать его назначение в реабилитационный период пациентам, перенесшим клещевой энцефалит с остаточными явлениями в виде постэнцефалитической соматогенной астении.
Ключевые слова: клещевой энцефалит, постэнцефалитическая церебрастения, адамантилфениламин.
O.N. SUMLIVAYA, N.N. V0R0BYEVA, Yu.V. KARAKUL0VA
Perm State Medical Academy named after acad. E.A. Vagner, 26 Petropavlovskaya St., Perm, Russian Federation, 614990
Participation of the serotoninergic system in the formation of cerebral asthenic syndrome in tick-borne encephalitis and its correction
Sumlivaya O.N. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (342) 236-45-66, e-mail: son-2005@yandex.ru Vorobyeva N.N. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. (342) 236-46-39, e-mail: infect-perm@mail.ru Karakulova Yu.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology of the Medical Faculty, tel. (342) 239-40-31, e-mail: julia.karakulova@mail.ru
The article presents the results of a survey of 97 patients in the early recovery period after tick-borne encephalitis. To identify the symptoms of psycho-vegetative changes, the convalescents were tested using the visual analogue scale of asthenia, the scale of subjective evaluation of asthenia MFI-20, the Beck scale of depression, the Spilberger — Khanin test. The concentration of platelet serotonin blood was determined by the method of solid-phase immunoenzyme analysis. The obtained data indicate the development of deficit state of serotonergic systems in convalescents, contributing to the formation of disturbing-depressive and asthenic manifestations. These dasmages were treated by adamantifenilamin. The clinical efficiency of the drug was manifested by antiastenic, anxiolytic, vegetal stabilizing properties that allows to recommend it in the rehabilitation period for patients after tick-borne encephalitis with residual effects in the form of post-encephalitic somatogenic asthenia.
Key words: tick-borne encephalitis, post-encephalitic encephalasthenia, adamantifenilamin.
Введение
Патогенетические механизмы поражения центральной нервной системы (ЦНС) при клещевом энцефалите (КЭ), в основе которых лежит нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, обусловлены как особенностями возбудителя, так и ответными патофизиологическими реакциями организма [1]. При этом существенным звеном в реакции головного мозга на повреждение является изменение метаболизма нейромедиаторов, в том числе серотонина. К настоящему времени известно, что серотонинергическая нейромедиаторная система одна из активно функционирующих нейротранс-миттерных систем, обеспечивает множественные физиологические эффекты в организме [2]. Она активно включается в патогенетические процессы при различных заболеваниях нервной системы: эпилепсии, паркинсонизме, рассеянном склерозе, инсульте, мигрени, черепно-мозговой травме, мышечной дистонии [3]. Доказана роль серотонинер-гической системы в развитии психоэмоциональных нарушений, депрессии, астении, боли, инсомнии.
Аналогом серотонинергического нейрона по ряду морфологических, цитологических, биохимических и фармакологических характеристик является тромбоцит [4]. Он находится за пределами ЦНС, в кровеносном русле, и поэтому может служить удобной периферической моделью серотонинергиче-ского синапса. Наши исследования показали, что в остром периоде у больных КЭ отмечается дефи-цитарное состояние серотонинергической системы, причем более выраженное при тяжелых паралитических формах [3, 5].
После перенесенного КЭ нередко формируется состояние, диагностируемое как постинфекционный астенический синдром. По данным А.П. Иерусалимского (2001), «постинфекционная (постэнце-фалитическая) церебрастения» различной степени выраженности развивается у 59,3% переболевших, причем у трети из них купируется в течение первого года после заболевания, у половины в период двух лет, а у остальных держится еще длительнее [1]. Проявления астенических расстройств характеризуются общей слабостью, быстрой утомляемостью, раздражительностью, снижением памяти, расстройствами сна, головными болями, вегетативными нарушениями. Данная патология тяжело переносится пациентами и отрицательно влияет на качество жизни и производительность труда.
При лечении подобных расстройств используются различные группы лекарственных препаратов: но-отропы, психостимуляторы, актопротекторы, транквилизаторы и антидепрессанты [6]. В процессе поиска новых средств терапии в ГУ нИи фармакологии им. В.В. Закусова РАМН был разработан препарат — производное адамантана — адамантилфенила-мин [7]. В спектре его действия сочетаются психостимулирующие, анксиолитические, иммуностимулирующие эффекты и элементы актопротекторной активности. Препарат обладает антирадикальным действием, активирует процессы высвобождения дофамина и блокирует обратный синаптосомальный захват серотонина, норадреналина и дофамина.
Цель исследования — изучить количественное содержание серотонина в тромбоцитах крови (ТС) и психовегетативный статус у пациентов после перенесенного КЭ, оценить клиническую эффективность препарата адамантилфениламина при лечении постэнцефалитической астении.
Материалы и методы
На базе Краевой клинической инфекционной больницы г. Перми в 2012-2013 гг. обследовано 97 пациентов в период ранней реконвалесценции после КЭ. Их них 54 мужчины и 43 женщин в возрасте от 18 до 71 года (44,3±15,8 года). Контрольную группу составили 20 здоровых лиц.
Концентрацию ТС крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора Serotonin ELISA Fast Track (LDN, Германия).
Реконвалесценты тестировались с использованием визуальной аналоговой шкалы астении (ВАШ-А), шкалы субъективной оценки астении MFI-20, госпитальной шкалы с целью обнаружения тревоги и депрессии в общесоматической практике, шкалы депрессии Бека, теста Спилбергера — Ханина с определением ситуационной тревоги, опросника для выявления признаков вегетативных изменений, шкалы общего клинического впечатления.
На следующем этапе работы было проведено открытое сравнительное клиническое рандомизированное исследование в двух параллельных группах больных с развившейся постэнцефалитической соматогенной астенией. Первая группа состояла из 27 реконвалесцентов КЭ, получивших препарат «Ада-мантилфениламин» в суточной дозе 100 мг в течение 25 дней. Вторая группа сравнения включала 18 реконвалесцентов КЭ, которые находились под наблюдением без назначения адамантилфениламина.
Исследование выполнено на базе Пермского краевого центра профилактики клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов, где после выписки из стационара проводилось диспансерное наблюдение за реконвалесцентами с физикальным осмотром и оценкой критериев включения/исключения.
Критерии включения: астенические расстройства в соответствии с диагностическими критериями по МКБ-10; оценка выраженности астении по визуальной аналоговой шкале астении (ВАШ-А) — 3 и более баллов; возраст — от 18 до 75 лет; информированное согласие больных.
Критерии исключения: тяжелые соматические и неврологические заболевания; функциональная недостаточность печени и почек; алкоголизм, лекарственная и наркотическая зависимости; беременность; индивидуальная непереносимость препарата; отказ больного от участия.
Обследование проводилось дважды: первое — при выписке из стационара (1-й день), второе — после проведенного курса терапии препаратом «Адаман-тилфениламин» (28-30-й день). При первичном осмотре осуществлялся контроль соответствия критериям включения/исключения, затем рандомизация пациентов методом конвертов с целью обеспечения подбора больных, при котором основная группа отличалась от группы сравнения только приемом препарата.
Адамантилфениламин назначался в таблетках по 50 мг х 2 раза в день, курсом 25 дней. До и после курса лечения всем реконвалесцентам проводилось комплексное обследование с использованием психовегетативного тестирования.
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась при помощи набора прикладных программ MS Excel 2007 и STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, USA) с применением методов непараметрической статистики. Выявление статистически значимых различий выборок по количественным показа-
1ИНФЕЩИ0ННЫ Е Б 0ЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ Я
телям в независимых группах выполнено с помощью ^критерия Манна — Уитни, в зависимых — по критерию Вилкоксона. Различия приняты значимыми при р<0,05.
Протокол исследования одобрен независимым локальным Комитетом по этике Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера.
Результаты и обсуждение
В период ранней реконвалесценции уровень ТС в крови у больных КЭ в целом составил 281,6±138,2 нг/мл (рис. 1), что было в два раза ниже, чем в группе контроля 585,4 нг/мл (р<0,05).
Рисунок 1.
Уровень ТС у больных КЭ в период ранней реконвалесценции
данных нарушений проведено лечение адаманти-фениламином больных с постэнцефалитической соматогенной астенией.
Анализ результатов выраженности астении по визуальной аналоговой шкале свидетельствовал о том, что количество баллов ВАШ-А в обеих группах пациентов на момент начала исследования (рис. 2) не различалось (р=0,720). После приема адаман-тилфениламина у пациентов первой группы отмечено достоверное уменьшение баллов (р=0,001) — показатель ВАШ-А снизился в 2,5 раза. Подобная динамика наблюдалась и во второй группе — группе сравнения (без назначения препарата), однако показатель уменьшился лишь в 1,4 раза (р=0,007).
Рисунок 2.
Динамика показателя ВАШ-А в группах реконвалесцентов КЭ
У всех пациентов отмечено достоверное снижение параметров эмоционально-личностных нарушений (табл. 1). Показатели опросников госпитальной шкалы тревоги и депрессии, самооценки депрессии Бека, Спилбергера — Ханина, уровень астении по визуальной аналоговой шкале были высокими относительно показателей контроля ^<0,05).
Таблица 1.
Показатели психоэмоционального реконвалесцентов КЭ
Показатель (в баллах) Больные КЭ Контрольная группа
Самоопросник Бека 8,6±5,2* 2,4±1,4
Госпитальная шкала: тревога 6,6±3,2* 3,4±2,1
Госпитальная шкала: депрессия 8,3±4,1* 2,5±1,7
Опросник Спилбергера — Ханина: реактивная тревожность 46,3±5,5* 35,6±7,6
ВАШ астении 5,8±2,4* 1,3±0,4
статуса
Примечание: * — p<0,05
Количество тромбоцитарного серотонина имело отрицательную корреляцию с уровнем реактивной тревожности по опроснику Спилбергера — Ханина (r=-0,375; p<0,05), показателем шкалы депрессии Бека (r=-0,375; p<0,05) и величиной депрессии по госпитальной шкале (r=-0,461; p<0,05).
Полученные данные свидетельствовали об участии серотонинергической системы в формировании постэнцефалитической астении. Для коррекции
Средние значения суммарного группового балла по шкале оценки астении 1^Ь20 (табл. 2) в обеих группах пациентов при первом обследовании были сопоставимы (р=0,099). После терапии ада-мантилфениламином данный показатель достоверно уменьшился с 88,1±11,2 до 35,4±10,7 балла (р=0,001). В группе сравнения отмечалась менее выраженная положительная динамика: 78,6±14,4 балла исходно и 71,8±14,8 — при повторном осмотре (р=0,01).
После курса терапии достоверно снизились баллы по шкалам общей астении (р=0,0001), понижения активности (р=0,0001), снижения мотивации (р=0,0001), физической астении (р=0,0001), психической астении (р=0,0001). В группе сравнения при повторном осмотре установлено достоверное изменение среднего показателя лишь по двум шкалам — общая астения (р=0,014) и пониженная активность (р=0,041).
На фоне приема адамантилфениламина у всех пациентов с постэнцефалитической соматогенной астенией отмечено достоверное снижение показателей эмоционально-личностных нарушений. При анализе данных шкалы депрессии Бека установлено, что в процессе лечения уменьшались как общий показатель опросника (с 22,9±7,0 до 6,7±7,4 балла; р=0,001), так и его составляющие — показатели когнитивно-аффективной шкалы (с 12,9±4,4 до 3,9±,39 балла; р=0,001) и шкалы соматизации ^ 10,2±3,2 до 2,8±3,6 балла; р=0,001).
Ситуационная тревога по тесту Спилбергера — Ханина в первой группе больных достоверно (р=0,002) снизилась с 49,2±3,5 до 43,8±2,0 балла к окончанию лечения, в отличие от группы сравнения, где не наблюдалось изменения данного показателя (46,0±3,3 и 44,4±4,1 балла; р=0,134).
ИНФЕКЦИОННЫЫЕ БОЛЕЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
Таблица 2.
Динамика показателей шкалы субъективной астении MFI-20 в группах реконвалесцентов КЭ
Показатель Первая группа Вторая группа
До лечения (баллы) После лечения (баллы) До лечения (баллы) После лечения (баллы)
Общая астения 18,6±1,8 7,4±2,4* 16,7±2,7 15,1±3,0
Пониженная активность 18,3±2,4 7,5±2,7* 16,8±2,8 15,2±3,3
Снижение мотивации 16,0±3,3 6,6±2,2* 14,8±3,6 13,3±3,4
Физическая астения 19,0±1,3 7,7±2,4* 16,8±2,9 15,8±2,9
Психическая астения 16,2±3,2 6,1±2,1* 13,5±3,6 12,4±3,7
Примечание: * — р<0,05
За время терапии адамантилфениламином уменьшилась степень выраженности вегетативных расстройств. Средние значения по «Опроснику для выявления признаков вегетативных изменений» на момент первого обследования были сопоставимы и составили в первой группе 40,9±11,2 балла, во второй — 36,2±14,4 балла (р=0,228). В динамике обследования достоверное снижение показателей отмечено лишь в первой группе — до 14,9±8,2 (р=0,001), а во второй значимых изменений не выявлено 32,6±12,5 (р=0,088). В ходе терапии адамантилфениламином нежелательных явлений установлено не было.
После приема адамантилфениламина уровень ТС увеличился и составил 362,2 нг/мл, что достоверно выше, чем в группе без приема препарата 298,4 нг/ мл. Однако данный показатель в сравнении с контролем имел более низкое значение, что, вероятно, требует продолжения коррекции серотонинергиче-ской системы.
Проведенное исследование показало, что ада-мантилфениламин является эффективным сред-
ЛИТЕРАТУРА
1. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. — Новосибирск: Государственная медицинская академия МЗ РФ, 2001. — 360 с.
2. Бархатова В.П., Завалишин И.А. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного мозга в норме и патологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2004. — № 8. — С. 77-80.
3. Karakulova U.V., Selyanina N.V., Sumlivaya O.N., Vorobyeva N.N., Okishev M.A. Involvement of Peripheral Unit of Serotonin Energetic System in Brain Lesions of Different Types // World Applied Sciences Journal. — 2013. — № 26 (3). — Р. 374-376.
4. Stahl S.M. Platelets as pharmacological models for the receptors and biochemistry of monoaminergic neurons the platelets //
REFERENCES
1. Ierusalimskij A.P. Kleshhevoj jencefalit. Rukovodstvo dlja vrachej [Tick-borne encephalitis. Guide for physicians]. Novosibirsk: Gosudarstvennaja medicinskaja akademija MZ RF, 2001. 360 p.
2. Barhatova V.P., Zavalishin I.A. Neurotransmitter organization of the motor systems of the brain in health and disease. Zhurnal nevrologii ipsihiatrii im. S.S. Korsakova, 2004, no. 8, pp. 77-80 (in Russ.).
3. Karakulova U.V., Selyanina N.V., Sumlivaya O.N., Vorobyeva N.N., Okishev M.A. Involvement of Peripheral Unit of Serotonin Energetic System in Brain Lesions of Different Types. World Applied Sciences Journal, 2013, no. 26 (3), rr. 374-376.
4. Stahl S.M. Platelets as pharmacological models for the receptors and biochemistry of monoaminergic neurons the platelets. Physiology and Pharmacology, Academic Press, INC, 1985. Pp. 308-334.
ством для реабилитационной терапии пациентов с постэнцефалитической соматогенной астенией. Выявлено его выраженное антиастеническое действие в виде уменьшения общей, физической и психической астении, понижения активности и мотивации, а также позитивное влияние на вегетативные и тревожно-депрессивные расстройства.
Заключение
Исследование нейротрансмиттера серотонина у реконвалесцентов КЭ в период ранней реконвалес-ценции позволило определить его дефицитарное состояние, способствующее формированию тревожно-депрессивных и астенических проявлений. Установлена клиническая эффективность адамантилфениламина, проявляющаяся антиастеническим, анксиолитическим, вегетостабилизирующим свойствами, что позволяет рекомендовать его назначение в реабилитационный период пациентам, перенесшим КЭ с остаточными явлениями в виде постэнцефалитической соматогенной астении.
Physiology and Pharmacology. — Academic Press, INC, 1985. — P. 308-334.
5. Сумливая О.Н. Состояние гуморального звена серотонинерги-ческой системы у больных клещевым энцефалитом // Медицинская наука и образование Урала. — 2013. — № 1. — С. 56-58.
6. Аведисова А.С., Ястребов Д.В. Оценка диагностики и терапии астенических расстройств по результатам анкетирования врачей общей практики // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2010. — № 2. — С. 56-60.
7. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Новый подход к терапии неврастении и соматогенной астении (результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности Ладастена®) // Психиатрия и психофармакология. — 2009. — № 1. — С. 3-10.
5. Sumlivaja O.N. Status of humoral serotonergic system in patients with tick-borne encephalitis. Medicinskaja nauka i obrazovanie Urala, 2013, no. 1, pp. 56-58 (in Russ.).
6. Avedisova A.S., Jastrebov D.V. Evaluation of diagnosis and therapy of asthenic disorders as a result of the survey of general practitioners. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 2010, no. 2, pp. 56-60 (in Russ.).
7. Smulevich A.B., Andrjushhenko A.V., Beskova D.A. A new approach to the treatment of neurasthenia and somatogenic asthenia (results of a multicenter study of the efficacy and safety Ladastena®). Psihiatrija i psihofarmakologija, 2009, no. 1, pp. 3-10 (in Russ.).
ИНФЕКЦИОННЫЫ Е Б ОЛЕ ЗНИ. АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИ
я
