CC BY
48
нгиотензинобои системы ІИ тканевого гомеостаза їх клеточных популяциях
Е.Ю. Животова, к.м.н., доцент, старший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории;
С.С. Тимошин, д.м.н., профессор, зав. Центральной научно-исследовательской лаборатории
Дальневосточный государственный медицинский университет, Хабаровск
Представлены данные об участии ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в поддержании структурного гомеостаза в культуре клеток в эксперименте и клинических условиях. Приведены результаты, подтверждающие воздействие этой системы на процессы клеточного деления непосредственно, а не за счет изменения артериального давления. Отмечена универсальность ответных реакций на введение эффекторного пептида РАС различных популяций клеток, в том числе не имеющих отношения к сердечно-сосудистой системе и не являющихся органами-мишенями для компонентов РАС. Показана способность компонентов РАС нормализовать нарушения процессов пролиферации слизистой оболочки желудка в эксперименте и на клиническом материале. Обсуждается роль РАС в поддержании структурного гомеостаза.
Ключевые слова: ангиотензин II, пролиферация, ренин-ангиотензиновая система.
Contribution of rennin-angiotensin system to the maintenance of tissue hemostasis in various cell populations
Е.Y. Zhivotova, PhD, Associate Professor, Senior Research Worker, Central Scientific Research Laboratory;
s.s. Timoshin, D.Med.Sc., Professor, Head of Central Scientific Research Laboratory
Far East State Medical University, Khabarovsk
There have been presented the data of rennin-angiotensin system (RAS) contribution to the maintenance of tissue hemostasis in various cell populations in an experiment and clinical conditions. There have been given the findings confirming the effect of the system on the processes of cell division directly, and not on account of arterial pressure change. There have been observed universal responses on the administration of RAS effector peptides of various cell populations including those being unrelated to cardiovascular system and those being other than target organs for RAS components. There has been shown the ability of RAS components to normalize the proliferation of gastric mucosa in an experiment and on clinical material. RAS role in maintaining structural hemostasis has been discussed.
Key words: angiotensin II, proliferation, renin-angiotensin system.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) осуществляет контроль вазоконстрикции, регуляцию артериального давления, жажды, баланса электролитов. Основной гормон этой системы — ангиотензин II (АТ II) играет детерминирующую роль в регуляции кровяного давления и гомеостаза жидкости [1], кроме того, является центральным компонентом многих патологических состоя-
ний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца [2].
Долгое время АТ II считался системным гормоном, однако в настоящее время этот медиатор определен как локальный фактор, функционирующий на тканевом уровне в мозге [3], почках, сердце [4], костной ткани [5], поджелудочной железе [6] и печени [7]. Такие
Для контактов: животова Елена Юрьевна, т. +7 924-201-63-46; e-mail: elenajivotova@yandex.ru
локальные или «местные» РАС участвуют в регуляции клеточного роста, процессов регенерации, апоптоза и ангиогенеза [5].
Исходно пептид рассматривался как регулятор пролиферативных процессов в тканях, являющихся мишенями для РАС: он стимулирует пролиферацию гладких миоцитов [8], эндотелиоцитов сосудов [9], влияет на ремоделирование сердца [10].
Накопилось много данных о вовлечении пептида в пролиферативные процессы в органах и тканях, не имеющих отношения к сердечно-сосудистой системе и не являющихся органами-мишенями для компонентов РАС: клетках костного мозга [11, 12], кератиноци-тах [13, 14], фибробластах свода черепа новорожденных крыс [15]. В эксперименте на крысах отмечена его способность путем активации остеобластов ускорять остеопороз [16]. Это дает основание считать пептид активным регулятором тканевого гомеостаза.
Участие АТ II в поддержании тканевого гомеостаза подтверждают эксперименты, выполненные на культурах ткани: пептид стимулирует пролиферацию в культурах гладкомышечных клеток сосудов [2, 17] и изолированных кардиомиоцитов [18], повышает уровни матричной рибонуклеиновой кислоты и белка на модели ткани предсердия человека [19].
Свои эффекты АТ II реализует посредством двух главных изоформ трансмембранных G-протеин-связан-ных рецепторов: АТ1 и АТ2 [20]. АТ1 широко экспрессированы в разнообразных тканях взрослого организма, включая печень, почки, надпочечники, мозг, легкие, сердце и сосуды [21]. Их активация ведет к возбуждению рецепторов факторов роста и индуцирует далее клеточный рост, миграцию, а также участвует в процессах апоптоза [22-24]. АТ2 экспрессированы в эмбриональной ткани, включая эмбриональную аорту, в мезенхиме желудочно-кишечного тракта, костной ткани, мозге, надпочечниках. В большинстве дифференцированных тканей (почки, легкие, печень) популяция АТ2 немногочисленна [21]. Экспрессия АТ2 может модулироваться при различных патологических состояниях, сопровождающихся реконструкцией ткани или воспалением [2, 25]. Участие данного типа рецепторов в ремоделировании и воспалении составляющих сердечно-сосудистой системы неоднозначно. In vitro стимуляция АТ2-рецепторов ингибирует процессы роста и пролиферации клеток сердца, гладких миоцитов сосудов и усиливает апоптоз. In vivo, в зависимости от фоновой ситуации, возможны как стимуляция гипертрофии миокарда, так и отсутствие данного эффекта [2]. Считается, что АТ2 проявляют по отношению к АТ, антагонистические свойства [26], ингибируя клеточный рост и ангиогенез [27, 28], индуцируя апоптоз [29].
АТ II-индуцированный апоптоз в культуре эпителиальных и эндотелиальных клеток коронарной артерии опосредуется АТ1-рецепторами [30, 31]. Аналогичная ситуация имеет место в сердечных фибробластах взрослых крыс [32]. Однако в литературе указывают на доминирующую роль АТ2-рецепторов в АТ II-индуциро-ванном апоптозе [33]. Проапоптотическая роль АТ2-ре-цепторов признана в сердечно-сосудистой системе [34,
35]. АТ2-зависимый апоптоз реализуется различными механизмами в зависимости от типа клеток, что может быть связано с активацией эндогенных АТ2 и блокадой «антиростового» сигналинга [36]. В культурах фиброб-ластов, эмбриональных гладкомышечных клеток, эндотелиальных клеток пупочной вены человека и PC12W-клеток апоптоз связан с активацией АТ2. Финалом стимуляции АТ1 в этих же культурах клеток является пролиферативный и антиапоптотический ответ [37, 38]. Противоречивые свойства АТ II в отношении процессов апоптоза можно охарактеризовать как рецептор-подтип- и тип клеток-подтип-зависимые [39].
Один из путей реализации эффектов АТ II — индукция активных метаболитов кислорода — это активация редокс-зависимых сигнальных каскадов, являющихся основой многих патологических процессов [40-42]. Вызванное активацией АТ1 образование активированных кислородных метаболитов оказывает выраженное про-воспалительное, профибротическое действие, проявляя положительный эффект обратной связи в клетках сердечно-сосудистой системы, лейкоцитах и моноцитах [43].
АТ II, обладая провоспалительными свойствами, индуцируя апоптоз, ангиогенез и сосудистое перемо-делирование [44], вовлекается в развитие некоторых проонкологических и онкологических процессов [45, 46]. Активация АТ1 может повлечь за собой прогрессивное развитие опухоли и образование метастазов [43], в то же время применение блокаторов АТ1-рецепторов и ингибиторов ангиотензин-превращающих ферментов (АПФ) способствует регрессии опухолей в различных тканях [47-49].
Предполагается, что РАС играет важную роль в развитии рака желудка, в связи с чем ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-рецепторов могут рассматриваться в качестве профилактической терапии данного заболевания [50].
Морфогенетическая функция АТ II в системе органов пищеварения исследована недостаточно. Известно, что пептид способен регулировать транспорт воды и электролитов, осуществлять контроль активности мышечной стенки в кишечнике [51]. Так, интравеноз-ная инфузия АТ II ведет к дозозависимой гипертензии и редукции тока крови в слизистой оболочке желудка [52]. Обе изоформы рецепторов пептида представлены в различных клетках слизистой оболочки желудка, что определяет важную роль пептида в физиологических и патологических эффектах этого органа [53]. Описан гастропротективный (противовоспалительный) эффект АТ1-блокаторов [54]. В культуре кишечных эпителиальных клеток С2ВВе1 установлена возможность регуляции экспрессии АТ1, что дает возможность также регулировать биологические эффекты АТ II в пищеварительной системе [51].
При анализе характера влияния РАС на тканевый гомеостаз основная часть работ выполнялась на культурах ткани, что обусловливало необходимость изучения характера влияния РАС в условиях целостного организма. Прежде всего это касается тканей-мишеней. Наши исследования [55] показали, что однократное
введение АТ II в дозе 100 мкг/кг стимулирует процессы синтеза ДНК в клетках миокарда новорожденных крыс, статистически значимо изменяя количество ДНК-син-тезирующих ядер. Индекс меченых ядер статистически значимо повышался в левом предсердии — в 1,44 раза, левом желудочке — в 1,32, межжелудочковой перегородке — в 1,22 и правом желудочке — в 1,38 раза. Наряду с увеличением ДНК-синтезирующих ядер установлен рост интенсивности метки, свидетельствующий о повышении скорости прохождения клетками синтетического периода клеточного цикла.
Активация физиологической регенерации имела место не только в миокарде. Сходные изменения в отношении ДНК-синтетических процессов наблюдались и в тканях, не являющихся органами-мишенями для РАС. При изучении влияния АТ II на процессы синтеза ДНК в эпителиях экто- и энтодермального происхождения новорожденных крысят установлено, что однократное введение пептида в дозе 100 мкг/кг приводит к статистически значимому увеличению количества ДНК-синтезирующих ядер в эпителии слизистой оболочки желудка. Наряду с изменением количества ДНК-син-тезирующих ядер отмечалось изменение прохождения клетками S-фазы клеточного цикла: интенсивность метки увеличивается в 1,2 раза. Аналогичная картина наблюдается в эпителии двенадцатиперстной кишки, а также в эпителиальных тканях эктодермального (ушная раковина, язык) происхождения. Таким образом, на ранних этапах постнатального развития АТ II проявляет себя как стимулятор ДНК-синтетических процессов в различных популяциях клеток [55].
Характер влияния АТ II на процессы клеточного деления в энтодермальном эпителии слизистой оболочки желудка половозрелых животных был сходен с тем, который имел место в экспериментах на новорожденных крысятах [55]. При однократном введении пептида в дозе 100 мкг/кг индекс меченых ядер в слизистой оболочке желудка увеличивается, при этом интенсивность метки (время прохождения клетками S-фазы клеточного цикла) не изменяется. Аналогичные данные были получены и при изучении влияния АТ II на процессы синтеза ДНК в эпителии двенадцатиперстной кишки. Кроме того, введение пептида половозрелым крысам повлекло за собой стимуляцию клеточного роста эпи-телиев эктодермального (роговица, язык) происхождения. Это выражалось в увеличении пролиферативного пула в исследуемых популяциях клеток.
Введение АТ II животным разных возрастных групп (новорожденным и половозрелым особям) способно активировать ДНК-синтетические процессы в тканях различного происхождения, в том числе и не связанных непосредственно с функционированием сердечнососудистой системы. Таким образом, можно говорить об универсальности ответных реакций различных популяций клеток на введение эффекторного пептида РАС.
Влияние АТ II на процессы синтеза ДНК подтверждают и данные экспериментов, выполненных с использованием ингибитора АПФ — Эднита.
Многократное введение с помощью зонда изотонического раствора поваренной соли и сопровождающая
этот процесс манипуляция приводят к повышению количества ДНК-синтезирующих клеток. Введение Эднита в дозе 10 мг/кг вызвает статистически значимое уменьшение индекса меченых ядер по сравнению с группой животных, которым вводился 0,9% раствор хлорида натрия. Интенсивность метки претерпевает аналогичные изменения. Фактически можно говорить о том, что ингибитор АПФ нормализует вызванную стрессом пролиферацию в эпителиальных клетках желудка [56].
При проведении морфометрических исследований в эксперименте на крысах с многократным воздействием Эднита, предшествующим зондовому введению этанола, установлено следующее. Средняя площадь язвенно-эрозивного поражения у животных, получавших этанол без предварительного введения ингибитора АПФ, была в 1,5 раза выше, чем у животных, получавших этанол на фоне многократного действия Эднита (этанол — 10,32±0,96 мм2; этанол+Эднит — 6,77±1,66 мм2). У интактных животных нарушений целостности слизистой оболочки желудка не выявлено. Это свидетельствует о том, что ингибитор АПФ способен оказывать протективное действие.
Однократное введение с помощью зонда этанола и сопровождающая этот процесс манипуляция приводят к уменьшению количества ДНК-синтезирующих клеток в 2,37 раза (интактный контроль — 8,01±0,49%; этанол — 3,37±0,15%). Введение Эднита также вызывает статистически значимое уменьшение индекса меченых ядер по сравнению с интактными животными — в
1,33 раза (интактный контроль — 8,01±0,49%; Эднит — 5,99±0,44%). В группе животных, получавших этанол на фоне многократного применения Эднита, индекс меченных тимидином ядер был меньше, чем у интакт-ных животных, но больше, чем в группе «этанол» (в группе интактных — 8,01±0,89%; этанол — 3,37±0,15%; этанол+Эднит — 4,88±0,23%).
Уменьшение интенсивности метки, косвенно свидетельствующее о снижении скорости синтеза ДНК, является еще одним важным показателем нарушения пролиферативных процессов. Под воздействием этанола отмечено снижение данного показателя с последующим его восстановлением до контрольных значений.
Исследования, выполненные с использованием клинического материала [57], подтверждают способность компонентов РАС нормализовать нарушения структурного гомеостаза. Под наблюдением находилось 136 больных с мягкой и умеренной гипертензией, у которых отмечен сопутствующий гастрит. Больные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли пациенты (п=66), получавшие эналаприл (ингибитор АПФ), во 2-ю (п=48) — лизиноприл (ингибитор АПФ), в 3-ю (п=22) — амлодипин (блокатор кальциевых каналов). Контрольную группу составили 12 человек, которым в связи с диспептическими явлениями проводилось углубленное обследование, включая гаст-родуоденоскопию с прицельной биопсией слизистой оболочки желудка. Исследование выполнялось до начала лечения и спустя 12 нед. Все три препарата нормализовали показатели артериального давления как при офисном, так и при суточном мониторировании.
При иммуногистохимическом анализе состояния пролиферации по экспрессии Ю-67-антигена установлено, что индекс меченых ядер в фундальном отделе желудка у пациентов с неизмененной слизистой оболочкой (контрольная группа) составил 16,8%, что соответствует данным литературы [58].
До начала лечения в слизистой оболочке фундального отдела желудка в I и II группах имела место ги-перрегенераторная реакция, характерная для хронического гастрита [59, 60]. Трехмесячный курс лечения эналаприлом (1-я группа) и лизиноприлом привел к нормализации индекса меченых ядер в слизистой оболочке желудка. Таким образом, применение ингибиторов АПФ способствует нормализации процессов пролиферации и сопровождается уменьшением гис-томорфологических и эндоскопических проявлений гастрита, что служит благоприятным прогностическим признаком его дальнейшего течения [61]. Положительный эффект терапии не связан с нормализацией артериального давления: у больных 3-й группы, принимавших амлодипин, индекс меченых ядер не изменялся. Не выявлено также положительной динамики в гистоморфологической и эндоскопической картинах. Результаты исследования подтверждают не только данные об участии РАС в формировании тканевого гомеостаза, но и способность ингибиторов АПФ нормализовать пролиферативные процессы слизистой оболочки желудка, что дает основание использовать их как средство лечения при сочетании гипертонической болезни и хронического гастрита, важным патогенетическим звеном которого является нарушение процессов пролиферации [57].
Представленные данные свидетельствуют о том, что регуляторный пептид АТ II не только принимает участие в контроле артериального давления, но и способен оказывать воздействие на структурный гомеостаз в различных клеточных популяциях. Другой пептид, принимающий участие в контроле кровообращения, — эндотелин-1 — индуцирует изменения морфогенетических процессов в различных тканях [62, 63], что проявляется в его способности стимулировать пролиферативные процессы в эпителиях и миокарде, а также в гладких миоцитах двенадцатиперстной кишки новорожденных крыс. Характер влияния эндо-телина-1 на синтез ДНК, как и в случае АТ II, зависит от субпопуляции рецепторов, с которой взаимодействует пептид.
Активное участие в регуляции процессов пролиферации и апоптоза принимают опиоидные пептиды [64], эффект которых также зависит от субпопуляции рецепторов, с которой пептид взаимодействует.
В исследованиях на экспериментальной модели и в клинических условиях [65-67] продемонстрирована способность лиганда опиоидных рецепторов — Далар-гина — нормализовать тканевый гомеостаз при гастропатиях, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами.
В регуляцию тканевого гомеостаза вовлечены также и натрийуретические пептиды.
Представленные данные свидетельствуют, что
структурные изменения вызываются не меняющейся функцией, а главным образом непосредственным воздействием пептида, регулирующим эту функцию, и обусловливают необходимость представления о механизмах гипертрофии и ремоделирования миокарда.
Знание данных о вовлеченности регуляторных пептидов в формирование структурного гомеостаза открывает новые пути для поиска возможностей терапии различных заболеваний. Например, перспективным направлением представляется модификация структуры регуляторного пептида для улучшения воздействия на структурный гомеостаз.
Литература
1. Touyz R.M. Reactive oxygen species and angiotensin II signaling in vascular cells — implications in cardiovascular disease. Braz J Med Biol Res 2004 August; 37(8): 1263-1273.
2. Lemarié C.A., Schiffrin E.L. The angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2010 Mar; 11(1): 19-31.
3. Jenrow K.A. et al. Ramipril mitigates radiation-induced impairment of neurogenesis in the rat dentate gyrus. Radiat Oncol 2010 Feb; 1(5): 6.
4. Tsai C.T. et al. Interaction of gender, hypertension, and the angiotensinogen gene haplotypes on the risk of coronary artery disease in a large angiographic cohort. Atherosclerosis 2009 Mar; 203(1): 249-256.
5. Garcia P. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme stimulates fracture healing and periosteal callus formation — role of a local rennin-angiotensin system. Br J Pharmacol 2010 Apr; 159(8): 1672-1680.
6. Bindom S.M. et al. Angiotensin I-converting enzyme type 2 (ACE2) gene therapy improves glycemic control in diabetic mice. Diabetes 2010 Oct; 59(10): 2540-2548.
7. Paizis G. et al. Up-regulation of components of the rennin-angiotensin system in the bile duct-ligated rat liver. Gastroenterology 2002; 123: 1667-1676.
8. Ibrahim J., Hughes A.D., Sever P.S. Action of angiotensin II on DNA synthesis by human saphenous vein in organ culture. Hypertension 2000; 36(5): 917-921.
9. Diep Q.N. et al. Struture, endothelial fanction, cell growth and inflammation in blood vessels of angiotensin II-infused rats: role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Circulation 2002; 105(19): 2296-2302.
10. Hong H.J., Liu J.C., Cheng T.H., Chan P. Tanshinone IIA attenuates angiotensin II-induced apoptosis via Akt pathway in neonatal rat cardiomyocytes. Acta Pharmacol Sin
2010 Dec; 31(12): 1569-1575.
11. Rodgers K.E., Xiong S., Steer R., diZerega G.S. Effect of angiotensin II on hematopoietic progenitor cell proliferation. Stem Cells 2000; 18(4): 287-294.
12. Vlahakos D.V., Marathias K.P., Madias N.E. The role of the renin-angiotensin system in the regulation of erythro-poiesis. Am J Kidney Dis 2010 Sep; 56(3): 558-565.
13. Steckelings U.M. et al. Angiotensin II stimulates proliferation of primary human keratinocytes via a non-AT1, non-AT2 angiotensin receptor. Biochem Biophys Res Commun
1996 Dec 4; 229(1): 329-333.
14. Zeeli T. et al. Vitamin D inhibits captopril-induced cell detachment and apoptosis in keratinocytes. Br J Dermatol
2011 Jan; 164(1): 62-67.
15. Hiruma Y., Inoue A., Hirose S., Hagiwara H. Angiotensin II stimulates the proliferation of osteoblast-rich populations of cells from rat calvariae. Biochem Biophys Res Commun
1997 Jan 3; 230(1): 176-178.
16. Shimizu H. et al. Angiotensin II accelerates osteoporosis by activating osteoclasts. FASEB J 2008 Jul; 22(7): 24652475.
17. Meijering B.D. et al. TGF-beta inhibits Ang II-induced MAPK p44/42 signaling in vascular smooth muscle cells by Ang II type 1 receptor downregulation. J Vasc Res 2009; 46(5): 459-468.
18. Marsh S.A., Dell’italia L.J., Chatham J.C. Activation of the hexosamine biosynthesis pathway and protein O-GlcNAc-ylation modulate hypertrophic and cell signaling pathways in cardiomyocytes from diabetic mice. Amino Acids 2011 Mar; 40(3): 819-828.
19. Goette A. et al. Angiotensin II receptor blockade reduces tachycardia-induced atrial adhesion molecule expression. Circulation 2008 Feb 12; 117(6): 732-742.
20. Timmermans P.B. et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993; 45(2): 205-251.
21. Mehta P.K., Griendling K.K. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol 2007 Jan; 292(1): 82-97.
22. Berry C. et al. Angiotensin receptors: signaling, vascular pathophysiology, and interactions with ceramide. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 281(6): H2337-H2365.
23. Hunyady L., Catt K.J. Pleiotropic AT1 receptor signaling pathways mediating physiological and pathogenic actions of angiotensin II. Mol Endocrinol 2006 May; 20(5): 953970.
24. Fyhrquist F., Saijonmaa O. Renin-angiotensin system revisited. J Intern Med 2008; 264(3): 224-236.
25. Pickel L. et al. Overexpression of angiotensin II type 2 receptor gene induces cell death in lung adenocarcinoma cells. Cancer Biol Ther 2010 Feb 16; 9(4): 277-285.
26. AbadirP.M. The frail rennin-angiotensin system. Clin Geri-atr Med 2011 Feb; 27(1): 53-65.
27. Fujiyama S. et al. Angiotensin AT(1) and AT(2) receptors differentially regulate angiopoietin-2 and vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis by modulating heparin binding-epidermal growth factor (EGF)-me-diated EGF receptor transactivation. Circulation research 2001; 88(1): 22-29.
28. Silvestre J.S. et al. Antiangiogenic effect of angiotensin II type 2 receptor in ischemia-induced angiogenesis in mice hindlimb. Circulation research 2002; 90(10): 1072-1079.
29. Stoll M. et al. The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. The journal of clinical investigation 1995; 95(2): 651-657.
30. Bachelor M.A., Bowden G. Ultraviolet A-induced modulation of Bcl-XL by p38 MAPK in human keratinocytes: post-transcriptional regulation through the 3'-untranslated region. J Biol Chem 2004. 279: 42658-42668.
31. Alvarez S.E. et al. Involvement of c-Src tyrosine kinase in
SHP-1 phosphatase activation by Ang II AT2 receptors in rat fetal tissues. J Cell Biochem 2008; 105: 703-711.
32. Aránguiz-Urroz P. et al. Differential participation of angiotensin II type 1 and 2 receptors in the regulation of cardiac cell death triggered by angiotensin II. Am J Hypertens 2009 May; 22(5): 569-576.
33. Song H. et al. Angiotensin II-mediated apoptosis on human vascular smooth muscle cells. J Cardiothorac Ren Res 2006; 1: 135-139.
34. Levy B.I. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease? Implications for therapeutic blockade of the rennin-angiotensin system. Circulation 2004; 109: 8-13.
35. Tan N.Y., Li J.M., Stocker R., Khachigian L.M. Angiotensin II-inducible smooth muscle cell apoptosis involves the angiotensin ii type 2 receptor, GATA-6 activation, and FasL-Fas engagement. Circulation Research 2009; 105: 422.
36. Li H. et al. Angiotensin type 2 receptor-mediated apopto-sis of human prostate cancer cells. Mol Cancer Ther 2009 Dec; 8(12): 3255-3265.
37. Horiuchi M., Akishita M., Dzau V.J. Molecular and cellular mechanism of angiotensin II-mediated apoptosis. Endocr Res 1998; 24: 307-314.
38. Cui T. et al. Pivotal role of tyrosine phosphatase SHP-1 in AT2 receptor-mediated apoptosis in rat fetal vascular smooth muscle cell. Cardiovasc Res 2001; 49: 863-871.
39. Lee Y.H., Marquez A.P., Mungunsukh O, Day R.M. He-patocyte growth factor inhibits apoptosis by the profibrotic factor angiotensin II via extracellular signal-regulated kinase 1/2 in endothelial cells and tissue explants. Mol Biol Cell 2010 Dec; 21(23): 4240-4250.
40. Dhalla N.S., Temsah R.M. Sarcoplasmic reticulum and cardiac oxidative stress: an emerging target for heart disease. Expert Opin Ther Targets 2001 Apr; 5(2): 205-217.
41. Wu L.Y., Dang X.Q., He X.J., Yi Z.W. Effects of clearance of superoxide anion by catechin on the expression of NO and eNOS and apoptosis in endothelial progenitor cells induced by angiotensin II. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2009 Jun; 11(6): 476-480.
42. Schiffrin E.L. Antioxidants in hypertension and cardiovascular disease. Mol Interv 2010 Dec; 10(6): 354-362.
43. Hunyady L., Catt K.J. Pleiotropic AT1 receptor signaling pathways mediating physiological and pathogenic actions of angiotensin II. Mol Endocrinol 2006 May; 20(5): 953-970.
44. Kosaka T. et al. Angiotensin II type 1 receptor antagonist as an angiogenic inhibitor in prostate cancer. Prostate 2007; 67(1): 41-49.
45. Deshayes F., Nahmias C. Angiotensin receptors: a new role in cancer? Trends Endocrinol Metab 2005; 16(7): 293-299.
46. Ager E.I., Neo J., Christophi C. The rennin-angiotensin system and malignancy. Carcinogenesis 2008; 29(9): 1675-1684.
47. Yasumatsu R. et al. Effects of the angiotensin-I converting enzyme inhibitor perindopril on tumor growth and angio-genesis in head and neck squamous cell carcinoma cells. J Cancer Res Clin Oncol 2004; 130: 567-573.
48. Ronquist G. et al. Association between captopril, other antihypertensive drugs and risk of prostate cancer. Prostate 2004; 58: 50-56.
уттжтжтжтжттттжтжтжтжтттт^ттттжтттт^ттттитттттітттттг/' 124 СТМ J 2011 - 4 Е.Ю. Животова, С.С. Тимошин
49. Herath C.B. et al. Upregulation of hepatic angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and angiotensin-(1-7) levels in experimental biliary fibrosis. J Hepato 2007; 47: 387-395.
50. Sugimoto M. et al. Role of angiotensinogen gene polymorphism on Helicobacter pylori infection-related gastric cancer risk in Japanese. Carcinogenesis 2010; 8(9): 2036-2040.
51. Sansom S.E. et al. miR-802 regulates human angiotensin II type 1 receptor expression in intestinal epithelial C2BBe1 cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010 Sep; 299(3): 632-642.
52. Heinemann A. et al. Effect of angiotensin II and telmisar-tan, an angiotensin1 receptor antagonist, on rat gastric mucosal blood flow. Aliment Pharmacol Ther 1999 Mar; 13(3): 347-355.
53. Hallersund P., Elfvin A, Helander H.F., Fiendriks L. The expression of rennin-angiotensin system components in the human gastric mucosa. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2011 Mar; 12(1): 54-64.
54. Laudanno O.M., Cesolari J.A. Angiotensin II AT1 receptor antagonists as antiinflammatory and gastric protection drugs. Acta Gastroenterol Latinoam 2006 Jun; 36(2): 76-80.
55. Животова Е.Ю., Тимошин С.С., Гончарова Е.Н., Флейш-ман М.Ю. Влияние ангиотензина II на синтез ДНК в миокарде и эпителиальных тканях новорожденных крыс. Бюл эксп биол и мед 1998; 126(12): 643-645.
56. Тимошин С.С., Животова ЕЮ. Участие компонентов системы ангиотензина II в регуляции синтеза ДНК в эпителии пилорического отдела желудка белых крыс. Бюл эксп биол и мед 2000; 129(2): 214-216.
57. Avilova A., Fleishman M., Jivotova E. et al. Does angiotensin II affect cellular growth in gastric mucosa? Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 447-448.
58. Mac D., Willis P., Lamonby S., Lynch D. Cellproliferation in
type C gastritis affecting the intact stomach. J Clin Pathol 2000; 53(10): 784-787.
59. Алексеенко С.А., Тимошин С.С. Влияние блокаторов Н2-рецепторов гистамина и даларгина на репаратив-ные процессы в слизистой оболочке гастродуоденальной системы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Клин мед 1996; 9: 52-54.
60. Rubio C.A. Plugs clog the glandular outlets in fundic gland polyps. Int J Clin Exp Pathol 2009 Sep; 10; 3(1): 69-74.
61. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфогенетическая диагностика болезней желудка и кишечника. М: Триада; 1998: 174.
62. Сазонова Е.Н., Животова ЕЮ. и др. Влияние регуляторных пептидов на синтез ДНК в гладкой мышечной ткани двенадцатиперстной кишки белых крыс в раннем постнатальном периоде. Бюл эксп биол и мед 1999; 6: 288-291.
63. Мельникова Н.П., Тимошин С.С. Влияние эндотели-на-1 и предсердного натрийуретического пептида-II на морфогенез сердца белых крыс. Бюл эксп биол и мед 2002; 134(7): 188-191.
64. Животова ЕЮ. и др. Влияние даларгина на процессы синтеза ДНК в слизистой оболочке желудка белых крыс. Бюл эксп биол и мед 2007; 9: 288-291.
65. Болоняева Н.А., Животова Е.Ю. и др. Применение да-ларгина для профилактики и лечения НПВП-гастропа-тий. Дальневосточн мед журнал 2005; 2: 62-66.
66. Животова Е.Ю. и др. Гастропротективный эффект даларгина при гастропатии, вызванной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Бюл эксп биол и мед 2009; 4: 422-426.
67. Флейшман М.Ю., Животова Е.Ю. и др. Протективное действие аналога дерморфина седатина на индуцируемое индометацином повреждение слизистой оболочки желудка. Бюл эксп биол и мед 2009; 7: 72-75.
