CC BY
33
напряжения. В легких дыхание везикулярное. Живот мягкий, безболезненный. Печень не пальпируется. Периферических отеков нет.
Общий анализ крови: СОЭ - 3 мм/ч, л. - 6,6 . 1СР/л, Hb—138 г/л, эр. - 4,4ЧС12/л, цв. показатель - С,9. Общий анализ мочи патологических изменений не выявил. Биохимический анализ крови: содержание общего ХС - 4,С ммоль/л, ß-липопротеи-дов - 52 усл. ед.; АСТ - С,23, АЛТ - С,27 ммоль/л; протромбиновый индекс-86%, СК—С,11С ед. опт.пл., С-РБ - отр., уровень фибриногена - 288,6 мг/дл, глюкозы - 3,3 ммоль/л.
ЭКГ от 23.С2.С1 г.: синусовый ритм, ЧСС -66 уд. в 1 мин, единичные желудочковые экстрасистолы. От 26.С2.С1 г.: синусовый ритм, ЧСС— 75 уд. в 1 мин. Отклонение электрической оси сердца влево и вверх во фронтальной плоскости, угол а - 8°. Rv5>Rv4.
С 13.С3 по 14.С3.С1 г. проведено холтеровское мониторирование ЭКГ: ритм синусовый, средняя ЧСС - 73 уд. в 1 мин. На всем протяжении регистрируются нечастые предсердные экстрасистолы, изредка сгруппированные. В дневное и ночное время отмечены нечастые желудочковые экстрасистолы. Динамики ST, Т не выявлено. В дневное время снижены показатели общей вариабельности сердечного ритма.
ЭхоКГ от 13.С3.С1 г. : конечно-диастоличес-кий размер - 5,С см, конечно-систолический размер - 3,1 см, толщина задней стенки левого желудочка - 1,1 см, толщина межжелудочковой перегородки - 1,38 см, размеры левого предсердия - 3,5 см, ударный объем - 38 мл, фракция выброса - 59%. Пик Е - 43 см/с, пик А - 65 см/с. Отношение Е/А - С,7. Нарушена диастолическая функция левого желудочка.
УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы каких-либо особенностей не выявило.
Рентгеноскопия желудочно-кишечного тракта: аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (АГПОД) с пролабированием абдоминального отрезка пищевода (состояние после ушивания АГПОД в 1996 г.); дискинезия пищевода; дивертикулы двенадцатиперстной кишки больших размеров (3S4 и 2S2 см), признаки ди-вертикулита, гастродуоденита.
Учитывая длительный анамнез пароксизмов МА (16 лет), безуспешность операции по поводу АГПОД (предполагалось, что пароксизмы МА провоцировала АГПОД), рецидив АГПОД, неэффективность лечения МА различными антиаритмическими препаратами, постоянный страх перед ожиданием пароксизма МА и трудность его купирования, больного направили в Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (отделение хирургического лечения тахиаритмий) на операцию эндоскопической радиочастотной катетерной абляции ат-риовентрикулярного соединения (ЭРЧКА) с последующей установкой электрокардиостимулятора (ЭКС).
19.С7.С1 г. выполнены ЭРЧКА АУ-соединения, имплантация ЭКС (BIOTRONIK KAIROS DR) в режиме УУ1-75 (первая буква У означает детектируемую камеру сердца - правый желудочек, вторая У - стимулируемую камеру и I - режим ингибирования), то есть был навязан ритм на
правый желудочек с ЧСС, равной 75 уд. в 1 мин. Предложенный более физиологический режим DDI (D - детектируемые и стимулируемые камеры: правое предсердие и правый желудочек, I -режим ингибирования) пациент перенес плохо -отмечал сердцебиение, чувство страха.
После операции больной чувствовал себя относительно удовлетворительно, пароксизмы сердцебиения и страх исчезли, физические нагрузки (самообслуживание, ходьба в спокойном темпе) переносит удовлетворительно.
В дальнейшем (спустя 6 месяцев и через год) при повторных ЭКГ мониторированиях в течение суток пароксизмы МА не регистрировались. Больного, как уже указывалось, перестал беспокоить многолетний страх перед возможным возникновением аритмии, в то же время провоцирующий фактор, вызывающий пароксизмы МА, а именно АГПОД, сохранялся.
Описанный случай приведен с целью демонстрации следующих моментов:
1. Этиологию пароксизмов МА распознать довольно трудно (диагноз ИБС с учетом возраста больного возможен, но не доказан: 1) нет стенокардии, нет повышения уровня холестерина и р-липопротеидов; 2) отсутствуют изменения сегмента ST; 3) на Эхо-КГ не обнаружены гипертрофия левого желудочка, расширение камер сердца, зоны гипокинеза). У больного выявлены признаки церебрального атеросклероза, но их роль в генезе пароксизмов МА неочевидна. Влияние АГПОД в развитии пароксизмов МА также оставалось недостаточно ясным.
2. Операция по поводу АГПОД оказалась бесполезной (рецидив грыжи возник даже после состоявшейся ее коррекции), пароксизмы МА по-прежнему возникали, сохранялись отрыжка воздухом, метеоризм.
3. Существует радикальная возможность помощи определенной группе больных, у которых генез пароксизмов МА полиэтиологичен и во многом неясен, нет перехода в постоянную форму МА, отсутствует эффект медикаментозной профилактики и имеются трудности в купировании пароксизмов; у таких больных может развиваться психогения. В этих случаях вмешательство, подобное тому, которое было проведено у больного М. (ЭРЧКА с имплантацией постоянного ЭКС) избавляет больного от страданий и существенно улучшает качество его жизни и прогноз.
Можно предположить, что в развитии пароксизмов МА у данного больного большое значение имел психогенный фактор — само ожидание пароксизма (вероятно, в качестве триггера).
УДК 577.175.859+546.175]—02:57.052.6—084:618.214
А.У. Зиганшин, Ю.Т. Зефирова, А.П. Зайцев (Казань). Участие простагландинов и оксида азота в АТФ-индуцируемых сокращениях матки у беременной
В 70-е годы прошлого столетия было установлено, что в автономной нервной системе наряду с норадреналином и ацетилхолином роль нейро-медиаторов играет еще ряд веществ, в том числе аденозинтрифосфорная кислота (АТФ). Позднее было показано наличие на поверхности клеток
специальных рецепторов для АТФ, которые получили наименование Р2-пуринорецепторы (Р1- пуринорецепторами были названы рецепторы для аденозина).
В соответствии с современной классификацией, рецепторы АТФ сейчас именуются Р2-рецеп-торами, которые подразделяются на два семейства — Р2Х и Р2У-рецепторы, каждое из которых включает несколько подтипов. В большинстве гладкомышечных тканей стимуляция Р2Х-рецеп-торов вызывает сократительный ответ, а стимуляция Р2 Y-рецепторов - расслабление гладких мышц.
Влияние пуриновых производных на сократительную активность матки было показано ранее на различных видах животных.
До появления наших публикаций данные о наличии Р2-рецепторов в матке человека в литературе отсутствовали. Мы впервые показали появление сокращений, вызванных Р2-рецептора-ми, в миометрии женщин в поздние сроки беременности, тогда как у небеременных подобные сокращения не регистрировались.
Целью настоящего исследования была оценка возможного опосредования эффектов АТФ простагландинами и оксидом азота (NO). Для этого мы использовали соответственно ингибитор синтеза простагландинов - индометацин и ингибитор синтеза NO - метиловый эфир NQ-нитро-Ь-аргинин (L-NAME).
Исследования были проведены на образцах миометрия от 35 беременных. Материал получали во время плановых операций кесарева сечения, которые выполняли на сроке 38—41 нед беременности. Образец миометрия иссекали из верхнего края операционного разреза матки в области ее нижнего сегмента. Ткань немедленно помещали в модифицированный раствор Кребса при t= 4 - 6°С и хранили так не более 3—5 часов до начала экспериментов. Затем из образца ткани выделяли и готовили 4—8 препаратов циркулярного слоя миометрия размером примерно 2х10 мм, которые помещали вертикально в термостатируемые стаканчики с раствором Кребса для изометрической регистрации механических ответов (t = 37° С). При начальной нагрузке в 1 г ткань оставляли в покое примерно на 1 час для адаптации к среде. Модифицированный раствор Кребса имел следующий состав (в мМ): NaCI (133), КС1 (4,7), NaHCO3 (16,3), MgCl2 (0,6), Na2HP04 (1,35), СаС^
(2,5) и глюкоза (7,8). Раствор аэрировался постоянно газовой смесью из 95% О2 и 5% СО2 (рН 7,3 - 7,4). Сокращения регистрировали с помощью датчика механической активности FSG-01 (Linton, Великобритания) и записывали на компьютере при помощи программы и интерфейса, разработанных фирмой "Biopack" (Великобритания). Агонисты Р2-рецепторов (АТФ, АДФ и а, ß-ме-тилен-АТФ) добавляли в различных концентрациях непосредственно в стаканчик с тканью и после получения максимального сокращения промывали ткань несколько раз свежим раствором Кребса. Кроме того, оценивали сократительные ответы ткани на АТФ до и после инкубации с индометацином (104 М) или L-NAME (104 М). Сократительные ответы рассчитывали как про-
125
|д[С], м
Рис. 1. Сократительные ответы изолированной матки у беременной женщины в ответ на добавление агонистов Р2-рецепторов.
По оси абсцисс — отрицательный десятичный логарифм концентраций агонистов, по оси ординат — проценты от сокращения на KCl в концентрации 240 тМ (п=8).
цент от максимального ответа ткани на раствор KC1 в концентрации 240 мМ, который добавляли в конце эксперимента. Все результаты обработаны статистически с применением t-крите-рия Стьюдента. Разница в 0,05 и меньше была принята за достоверную.
Все использованные нами агонисты р2-рецеп-торов вызывали четкие концентрационно зависимые сокращения изолированной матки у беременной женщины (рис. 1). Наибольшую активность проявляла а, ß-метилен-АТФ, которая вызывала значительно большие по амплитуде сократительные ответы матки, чем АТФ или АДФ. Например, в концентрации 10-5 М а, ß-метилен-АТФ вызывала сокращения, равные 77,4 9,5% (п=8), тогда как сократительный ответ на АТФ был равен 32,4 9,7% (п=8), а на АДФ - 28,0 14,9% (п=8; р<0,05 в обоих случаях).
Известно, что молекула АТФ в организме легко гидролизуется под действием многочисленных АТФаз и фосфатаз, поэтому АТФ является биологически очень нестойким соединением. От АТФ а^-метилен-АТФ отличается наличием метиле-новой вместо кислородной связи между двумя атомами фосфора в трифосфатном фрагменте молекулы, что делает это вещество значительно более устойчивым к ферментативному распаду. Можно поэтому предположить, что в ткани матки беременной женщины также имеется эффективная ферментативная система, обеспечивающая распад внеклеточных АТФ и АДФ. Этим, вероятно, и объясняется б льшая эффективность энзима-тически устойчивой а, ß-метилен-АТФ в наших экспериментах по сравнению с другими агонис-тами Р2-рецепторов, что было ранее показано и на других тканях.
Установлено, что а, ß-метилен -АТФ является наиболее эффективным агонистом Р2Х1 и Р2Х3-подтипов рецепторов, из которых в гладкомы-шечной ткани встречается преимущественно Р2Х^подтип. Поэтому можно предположить, что сократительные ответы матки беременной жен-
Рис. 2. Сокращения изолированной матки у беременной, вызванные АТФ в двух концентрациях — до (светлые столбики) и после (темные столбики) добавления индометацина (Ю-4 М). Результаты представлены в процентах от сокращения на КС1 в концентрации 240 тМ (п=12). * р<0,05.
Рис. 3. Сокращения изолированной матки у беременной, вызванные АТФ в двух концентрациях — до (светлые столбики) и после (темные столбики) добавления L-NAME (Ю-4 М). Результаты представлены в процентах от сокращения на KCl в концентрации 240 mM (п=12). * р<0,05.
щины, вызываемые агонистами Р2-рецепторов, вероятнее всего, опосредуются именно Р2Х^под-типом рецепторов.
В следующей серии экспериментов мы оценивали эффект ингибитора циклооксигеназы индометацина на сокращения изолированной матки беременной женщины, вызванные АТФ. Мы установили, что после инкубации ткани с индометацином в концентрации 10-4 М сокращения матки на АТФ снижаются примерно на 50—60% (рис. 2). Например, до инкубации с индометацином АТФ в концентрации 10-5 М вызывала сокращения, равные 20,4 5,8% (п=12), а на фоне индометацина в этой же концентрации —
8,9 2,6% (п=12; р<0,05).
Индометацин является эффективным противовоспалительным препаратом и одним из наиболее широко используемых в экспериментальных исследованиях неселективных ингибиторов циклооксигеназы. Ингибирование циклооксиге-назы ведет к снижению синтеза ряда биологически активных веществ, в первую очередь простагландинов. Известна важная роль проста-гландинов Е2 и Е2а в стимуляции сократительной активности матки, на основании этого лекарственные препараты с простагландинами широко используются в акушерской практике. Выявленный нами антагонизм АТФ с индометаци-ном свидетельствует о том, что по крайней мере частично влияние агонистов Р2-рецепторов опосредуется простагландинами. Аналогичные взаимоотношения простагландинов и агонистов Р2-ре-цепторов были ранее установлены в матке некоторых животных, однако до настоящего исследования это было неизвестно в отношении матки человека.
В следующей серии экспериментов нами оценивалось влияние N0 на АТФ-индуцированные сокращения матки. Для этого был использован ингибитор N0-синтетазы Ь^АМЕ. Мы выявили, что Ь^АМЕ достоверно повышает сократительную активность матки, вызванную введени-
ем АТФ (рис. 3). Например, до инкубации с Ь^АМЕ АТФ в концентрации 10-4М вызывала сокращения, равные 39,2 9,9% (п=12), а на фоне Ь^АМЕ в этой же концентрации —
75,1 9,7% (п=12; р<0,05).
В настоящее время общепризнанным фактом является важное биологическое значение N0 в регуляции функции многих клеток и тканей. Установлено, в частности, что в гладкомышеч-ных органах и тканях (кровеносные сосуды, кишечник, моче- и желчевыводящие пути, матка) N0 вызывает расслабление или снижение тонуса мускулатуры. Поэтому многими авторами N0 рассматривается как тормозной нейромедиатор автономной нервной системы.
В наших экспериментах мы выявили видимый синергизм АТФ с ингибитором фермента, ответственного за синтез N0 в организме, то есть оказалось, что чем меньше образуется N0, тем сильнее проявляется сократительный ответ матки на АТФ. Следовательно, можно предположить, что внесение АТФ в раствор, омывающий ткань, вызывает не только сокращение, но и расслабление, происходящее в результате стимуляции образования и/или высвобождения N0 из клеток миометрия. Конечный результирующий ответ ткани на АТФ складывается из них обоих, а в условиях блокады синтеза N0, которую мы воспроизводили внесением Ь^АМЕ, обнаруживается только сократительный ответ.
Известно, что АТФ является эффективным агонистом как Р2Х-, так и Р2У-рецепторов, при этом установлено, что влияние АТФ на Р2У-ре-цепторы во многих случаях приводит к высвобождению N0. Можно предположить, что и в миометрии человека имеются Р2У-рецепторы, стимулируя которые АТФ приводит к выделению N0, а он, в свою очередь, вызывает расслабление гладкомышечных элементов матки.
Таким образом, мы установили, что изолированная матка беременной отвечает сокращениями в ответ на введение экзогенных агонистов
Р2-рецепторов. Наибольшая эффективность а, ß-метилен-АТФ свидетельствует в пользу участия в основном Р2Х1-подтипа в этом сократительном ответе матки. Вместе с тем ослабление АТФ индуцированных сокращений матки индометаци-ном и усиление их L-NAME свидетельствует о вероятном вовлечении простагландинов и NO в механизм развития ответа миометрия на действие агонистов Р2-рецепторов. Результаты нашего исследования открывают новые перспективы в поиске лекарственных препаратов, которые влияют на сократительную активность миомет-рия, имея оригинальный механизм действия, опосредуемый Р2-рецептором.
УДК 618. 3 : 577. 175. 329 : 616 — 006. 5 — 08
A.A. Хасанов, H.A. Нигматуллина (Казань). К вопросу о ведении беременности при пролактиноме
До сих пор не выработана единая тактика ведения беременности, родов, послеродового периода у женщин с пролактиномой, которая является самой распространенной гормонально-активной опухолью гипофиза. Опухоли диаметром менее 10 мм (микроаденомы) и более 10 мм (макроаденомы) встречаются одинаково часто. С целью диагностики пролактиномы гипофиза вне беременности проводят рентгенологическое исследование черепа в двух проекциях, причем в качестве первого этапа обследования делают латеральную рентгенограмму черепа. В качестве второго этапа обследования предложены компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), которые позволяют дифференцировать органические изменения гипофиза - микропролактиномы, макропролактино-мы, кистозные опухоли, "пустое" турецкое седло. Лечение обычно проводят по трафаретной схеме: бромокриптин назначают в дозе 1,25—2,5 мг 2—3 раза в день. В очень редких случаях суточную дозировку повышают до 10—15 мг.
Разрешение зачатия и пролонгирование беременности несут определенный риск для жизни самой женщины, так как во время беременности происходит увеличение размеров пролактиномы. Считается, что у больных, забеременевших после лечения бромокриптином, под влиянием плацентарных эстрогенов происходит гиперплазия лактотропных клеток аденогипофиза. Не исключен и другой путь стимуляции секреции пролак-тина (ПРЛ) - через допаминергические системы гипоталамуса. Клинически значимое усиление роста микропролактином наблюдается редко (у 3—5% больных). У беременных с макропролак-тиномой риск осложнений несколько выше, опухоль увеличивается, вызывая нарушение зрения. Показанием к прерыванию беременности является рост опухоли, сопровождающийся головными болями и нарушениями зрения, сужением полей зрения. Однако наблюдение нескольких сотен беременных показало, что рост опухоли во время беременности наблюдается очень редко. Кроме того, его можно остановить возобновив
прием бромокриптииа. На сегодняшний день нет данных о том, что применение бромокриптина до или во время беременности увеличивает частоту самопроизвольных абортов, мертворождений и аномалий развития плода. Поскольку он не оказывает влияния на плод, препарат можно принимать на протяжении всей беременности. Если беременность установлена, бромокриптин обычно отменяют, поэтому возможно возобновление роста пролактиномы. В процессе дородового наблюдения у больных необходимо регулярно определять уровень пролактина и проверять поля зрения. Значительное повышение содержания пролактина (более 500 нг/мл) свидетельствует о росте опухоли. У части пациенток с интрасел-лярной пролактиномой беременность после соответствующего лечения нередко протекает без осложнений, а бессимптомное развитие инфарктов в ткани опухоли у ряда женщин может способствовать спонтанному восстановлению овуля-торного цикла.
Приводим клиническое наблюдение.
Г., 30 лет, поступила в отделение патологии беременности клиники медицинского университета 14 августа 2002 г. с направительным диагнозом: беременность 38 нед, микроаденома гипофиза (пролактинома), отягощенный акушерский анамнез (2 искусственных аборта), возрастная первородящая в 30 лет, миопия средней степени, ангиопатия сосудов сетчатки (диагноз "про-лактинома" выставлен эндокринологом на основании данных МРТ и повышенного уровня про-лактина).
Из анамнеза: менструации с 14 лет, регулярные, по 5 дней, через 30 дней, умеренные, безболезненные. Начало половой жизни с 16 лет. Беременностей - 3, первые две беременности закончились искусственными абортами на сроках до 12 недель в 1990 и в 1992 гг., третья беременность - настоящая. С 1992 г. - оральная контрацепция в течение 7 лет без перерыва (5 лет — прием тризистона, 2 года - микрогенона).
В декабре 1999 г. женщина обратилась к гинекологам по поводу галактореи, уровень ПРЛ -542 ММЕ/мл (норма для небеременных - от 57 до 900 ММЕ/мл). Произведена рентгенограмма черепа: размеры турецкого седла - 10S10 мм, структура не изменена. В марте 2000 г. (через 3 мес) галакторея усилилась, уровень ПРЛ - 1023 ММЕ/мл. От приема бромокриптина женщина отказалась. При повторном исследовании уровень ПРЛ (май 2000 г.) - 26,2 мг/мл, то есть в 2 раза выше нормы. КТ головного мозга показала неоднородность структуры гипофиза. Для уточнения изменений в паренхиме гипофиза 6 июля 2000 г. была проведена МРТ: гипофиз в размере не увеличен, высота - 8 мм, переднезадний размер - 13 мм, латеральный - 13 мм. Структура передней доли гипофиза неоднородная, отмечается небольшая приподнятость левых отделов. Заключение: признаки микроаденомы гипофиза, показан контроль в динамике. Женщина начала принимать бромокрип-тин по схеме: по 1/4 тбл 10 дней, 1/2 тбл 10 дней и т.д.
