CC BY
40
УДК 616.1
DOI 10.21685/2072-3032-2020-1-13
А. М. Чаулин
УЧАСТИЕ ПРОПРОТЕИН-КОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН/КЕКСИН ТИПА 9 В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Аннотация.
Пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) в настоящее время считается важным участником патогенеза атеросклероза. Описывается история открытия PCSK9, структура, функции и этапы биосинтеза данной молекулы. PCSK9, способствуя лизосомальной деградации печеночного рецептора липопротеинов низкой плотности, может снижать клиренс липопротеи-нов низкой плотности в плазме, приводя к гиперлипидемии и, как следствие, к формированию атеросклеротических бляшек. PCSK9 - новая терапевтическая мишень для лечения гиперхолестеринемии. Новые гиполипидемические препараты - ингибиторы PCSK9 - являются более эффективными, чем стати-ны. Некоторые исследования свидетельствуют о вовлечении PCSK9 в воспалительные механизмы атеросклероза.
Ключевые слова: пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), атеросклероз, холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), рецепторы липопротеинов низкой плотности (рЛПНП). воспаление.
A. M. Chaulin
THE INVOLVEMENT PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN OF TYPE 9 IN THE PATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS (LITERATURE REVIEW)
Abstract.
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is now considered an important contributor to the pathogenesis of atherosclerosis. The article describes the history of the discovery of PCSK9, the structure, functions and stages of biosynthesis of this molecule. PCSK9, through promoting lysosomal degradation of hepatic low-density lipoprotein receptor (LDLR), can decrease the clearance of plasma LDL, leading to hypercholesterolemia and formation atherosclerotic plaque formation. PCSK9 is a new therapeutic target for the treatment of hypercholesterole-mia. New lipid-lowering drugs - PCSK9 inhibitors - are more effective than statins. Some studies have shown the involvement of PCSK9 in the inflammatory mechanisms of atherosclerosis.
Keywords: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), atherosclerosis, cholesterol, low-density lipoproteins (LDL), low-density lipoprotein receptors (LDLR), inflammation.
© Чаулин А. М., 2020. Данная статья доступна по условиям всемирной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая дает разрешение на неограниченное использование, копирование на любые носители при условии указания авторства, источника и ссылки на лицензию Creative Commons, а также изменений, если таковые имеют место.
История открытия PCSK9
Первые доказательства важной роли гиперлипидемии в патогенезе ате-росклеротического поражения сосудов представили отечественные исследователи А. И. Игнатовский и Н. Н. Аничков (1908-1913). В экспериментальных исследованиях на кроликах высокохолестериновая диета приводила к выраженному атеросклерозу аорты. Однако далеко не все ученые по началу признавали липидную теорию. Прежде всего это связано с тем, что далеко не во всех экспериментах на разных животных удалось зафиксировать атеро-склеротическое поражение сосудов, так как тогда еще не были известны особенности метаболизма липидов у отдельных видов животных [1]. Признание липидной гипотезы развития атеросклероза произошло после завершения крупного исследования Национальным институтом сердца в 1984 г. В нем окончательно доказано, что снижение концентрации холестерина и липопро-теинов низкой плотности (ЛПНП) значительно снижает риск возникновения инфаркта миокарда.
Длительный период времени американские биологи Д. Гольдштейн и М. Браун занимались изучением метаболизма холестерина в организме больных семейной гиперхолестеринемией (СГХС) - наследственным заболеванием, при котором возникает рефрактерное к гиполипидемической терапии повышение концентраций сывороточного холестерина и атерогенных липопро-теинов низкой плотности, что приводило к раннему развитию ишемической болезни сердца (ИБС), смерти в детском и молодом возрасте от сердечнососудистых катастроф (инфаркта и инсульта). Эти ученые в 1973 г. открыли рецепторы липопротеинов низкой плотности (рЛПНП), а в 1984 г. установили нуклеотидную последовательность гена, кодирующего рЛПНП. Они также описали несколько мутаций в гене рЛПНП у пациентов, страдающих СГХС. Изучив молекулярные механизмы регуляции обмена холестерина, исследователи пришли к выводу, что скорость синтеза рЛПНП в гепатоцитах, а в последующем численность (плотность) рЛПНП на поверхности гепатоцитов зависит от внутриклеточной концентрации холестерина: при снижении интрак-леточного холестерина активируется синтез рЛПНП, а при повышении холестерина - замедляется. За эти важнейшие открытия в 1985 г. Goldstein и Brown были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [2].
Одними из главных вопросов, волновавших многих исследователей ли-пидного метаболизма, были механизмы элиминации (удаления, обновления) уже синтезированных рЛПНП с клеточной мембраны гепатоцитов, а также возможности его регуляции, что, в свою очередь, позволило бы открыть новые мишени для терапевтического воздействия.
Регуляция многих биохимических процессов осуществляется на разных уровнях. Большинство из синтезированных белков остаются в неактивной форме до взаимодействия с посредниками (медиаторами), которые осуществляют их активацию. В результате постоянных усилий по поиску ферментов, ответственных за созревание неактивных предшественников белка, в 1990 г. было открыто семейство пропротеин-конвертаз, или субтилизин-подобных пропротеин-конвертаз (PC). За 1990-2003 гг. идентифицировано 8 представителей данного семейства: PC1, PC2, Фурин, PC4, PC5, PACE4, PC7, субти-лизин/кексин-изофермент-1 - все они являются белками-ферментами, ответственными за посттрансляционные изменения (дозревание) неактивных
предшественников белка. В ряде исследований демонстрируется важная роль представителей семейства РС в этиопатогенезе онкологических, нейродеге-неративных заболеваний (болезни Альцгеймера), сахарного диабета, атеросклероза, а также вирусных и бактериальных инфекций. Благодаря этим открытиям РС стали перспективными мишенями для лечения различных патологий [3].
Девятый представитель семейства РС - пропротеин конвертаза субти-лизин кексин типа 9 (РСБК9) - идентифицирован канадскими исследователями Seidah N. G. et а1. в 2003 г. Это название было дано ввиду функциональной схожести с восемью остальными представителями семейства РС. Второе название (синоним), которое используется реже, - конвертаза 1, регулирующая апоптоз нейронов (NARC-1), - было дано вследствие участия данного белка в инициации апоптоза в нейрональных клетках [3, 4]. В экспериментальном исследовании сообщается о важной роли PCSK9 (NARC-1) в развитии центральной нервной системы (ЦНС) у мышей и рыбок Данио. Специфическое нокаутирование (инактивирование) гена PCSK9 приводило к апопто-тическим изменениям, общей дезорганизации нейронов ЦНС и гибели эмбрионов через 96 ч после оплодотворения [5].
Первые предположения о важной роли фермента PCSK9 в метаболизме липидов и этиопатогенезе атеросклероза сделали французские исследователи под руководством М. Abifade1 (2003). Они провели генетические исследования у пациентов с гиперхолестеринемией и обнаружили ряд мутаций. К этому времени было известно, что мутации, вызывающие СГХС, возникали только в двух генах: гене рЛПНП и гене атерогенного аполипопротеина В (ароВ). Однако у некоторых пациентов с СГХС мутации в двух данных генах отсутствовали, исходя из чего исследователи предположили наличие мутаций в других генах, которые могут быть ответственны за данное заболевание. В результате секвенирования генома у таких пациентов были обнаружены две точечные мутации в гене PCSK9, сопровождающиеся заменами одного нуклеотида на другой (6250 > Т, 890Т > С), что приводило к соответствующей замене одной аминокислоты на другую в 127 и 216 положениях полипептидной последовательности PCSK9 (Б127Я, ¥2161) при трансляции. Эти две мутации в гене PCSK9 идентифицированы у 12,5 % семей с аутосомно-доминантной СГХС [6].
После данного исследования ген, кодирующий PCSK9, стал считаться третьим геном, ответственным за возникновение СГХС, уступая по частоте встречаемости и распространенности генам рЛПНП и ароВ.
За этими данными последовали сообщения других исследователей об обнаруженных мутациях в гене PCSK9 (D374Y, Ш57К) и развитии вследствие этого СГХС у пациентов из Норвегии, Юты, Великобритании [7-9]. Общее известное на сегодня количество мутаций в гене PCSK9, приводящих к значимым изменениям сывороточных параметров липидного спектра, более 50. Условно их можно подразделить на две группы:
- мутации, вызывающие усиление активности РСБК-9, что сопровождается повышением концентрации холестерина и ЛПНП в сыворотке крови и, как следствие, увеличение риска возникновения кардиоваскулярных патологий;
- мутации, вызывающие снижение активности РСБК-9, что сопровождается гипохолестеринемией и снижением риска возникновения атеро-склеротического поражения сосудов [10, 11].
Важно также отметить, что распространенность, лабораторно-функ-циональные показатели и клиническое течение многих мутаций PCSK9 могут отличаться в зависимости от региональных, расовых и популяционных особенностей. Так, точечная мутация в гене PCSK9 (1420G>A), вызывающая усиление активности PCSK9, у жителей Японии ассоциирована с гиперхоле-стеринемией, однако в большинстве других популяций при этой мутации не отмечались изменения уровней ЛПНП [12]. Еще одним примером является мутация гена PCSK9 (23968A>G), сопровождающаяся усилением функции: в итальянском регионе наблюдалась положительная ассоциация с уровнем ЛПНП, повышенным риском развития ишемической болезни сердца и толщиной интима-медиа общей сонной артерии, однако у жителей Тайвани данный полиморфизм не был связан с повышенными уровнями ЛПНП и риском возникновения ИБС [13, 14]
Cohen J. с соавт. обнаружили две мутации гена PCSK9 (Y142X, C679X), вызывающие ослабление активности PCSK9 и снижение концентрации ЛПНП примерно на 40 %. Примечательно, что обе мутации гораздо чаще встречались у «темнокожих» афроамериканцев (2 %) по сравнению с «белыми» европейскими американцами (0,1 %) [15]. При проведении крупного генетического исследования выявлено: из 3363 обследованных «темнокожих» пациентов 2,6 % имели мутации в гене PCSK9, которые были связаны с 28 % снижением концентрации ЛПНП и 88 % снижением риска развития ИБС. А из 9524 обследованных «белых» пациентов 3,2 % имели мутацию PCSK9, которая ассоциировалась с 15 % снижением сывороточных уровней ЛПНП и 47 % снижением риска ИБС [16].
Актуальность дальнейшего изучения функций и раскрытие механизмов действия молекулы PCSK9 были обусловлены необходимостью создания новых классов гиполипидемических средств и улучшения терапии при атеросклерозе. Так, у наиболее распространенных в клинической практике гиполи-пидемических препаратов - ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статины) -в ряде случаев отмечали слабую эффективность. При использовании максимально переносимых доз статинов у некоторых пациентов не удавалось достигнуть снижения резидуального сердечно-сосудистого риска. Кроме того, при использовании значительных дозировок статиновых препаратов возникают побочные эффекты со стороны поперечно-полосатых мышц и печени. Также статины были абсолютно бесполезны при лечении СГХС [17-19].
Биологическая роль, механизм действия, регуляция биосинтеза PCSK9 подробно изучены на экспериментальных животных моделях и культивируемых клетках.
Строение и регуляция биосинтеза PCSK9
PCSK9 - белок (фермент), состоящий из 692 аминокислотных остатков. По химическому строению представляет собой сложный белок - гликопроте-ин [20].
Ген, в котором зашифрована информация о строение PCSK9, локализован на коротком плече 1-й хромосомы в позиции 1p.32.3 и включает в себя 12 экзонов и 11 интронов. Процесс биосинтеза PCSK9 контролируется на уровне транскрипции с помощью факторов транскрипции - SREBP2 (белка,
связывающего стерол-регуляторный элемент-2) и HNF-1a (ядерного фактора гепатоцитов-1а).
Основные этапы биосинтеза PCSK9 включают:
1) транскрипцию;
2) процессинг (посттранскрипционные модификации);
3) трансляцию;
4) посттрансляционные модификации (созревание белка).
Первые два этапа протекают в ядре клеток, преимущественно гепато-цитов. В результате транскрипции гена PCSK9 образуется прематричная РНК PCSK9, которая в ходе процессов посттранскрипционных модификаций, важнейшим из которых является сплайсинг (вырезание интронов и сшивание экзонов), превращается в матричную РНК (мРНК) PCSK9.
В ходе третьего этапа (на рибосомах) - трансляции - происходит перевод нуклеотидной последовательности мРНК в полипептидную последовательность и образование незрелого белкового предшественника - пре-про-PCSO. Он состоит из 4 доменов [сигнальный пептид (1-30), продомен (31-152), каталитический домен (153-451), С-концевой домен (453-692)] и имеет молекулярную массу 74кДа. С-концевой домен ввиду особенностей химического строения называют также доменом, богатым цистеином и ги-стидином. В С-концевом домене выделяют три модуля: М1 (453-531), М2 (530-605) и М3 (606-692). Гистидином наиболее богат М2, который содержит 9 из 14 данных аминокислотных остатков по всему С-домену [21, 22].
Четвертый этап - посттрансляционные модификации - включает несколько важнейших событий: фолдинг (сворачивание, формирование пространственной структуры), частичный протеолиз (отщепление пептидных фрагментов - сигнального пептида и продомена), гликозилирование (присоединение углеводного фрагмента), которые происходят в эндоплазматиче-ской сети и комплексе Гольджи и заканчиваются формированием зрелого белка-фермента PCSK9.
В эндоплазматическом ретикулуме происходит аутокаталитическое отщепление сигнального пептида и продомена. Однако затем продомен неко-валентно связывается с каталитическим доменом, образуя комплекс PCSK9-продомен. При этом продомен выполняет важные роли: аллостерически блокирует действие других доменов PCSK9, в частности каталитического домена, и обеспечивает правильное формирование пространственной структуры белка (фолдинг), что является одним из условий для последующего транспорта PCSK9 из эндоплазматической сети в комплекс Гольджи.
В экспериментальных исследованиях показано, что удаление продоме-на приводит к десятикратному увеличению сродства PCSK9 к рЛПНП и четырехкратному увеличению скорости деградации рЛПНП. Следовательно, продомен является важным фактором, который модулирует действие PCSK9 путем высвобождения каталитического домена [23, 24]. Высокая частота мутаций в области продомена у людей (34 %) при СГХС также свидетельствует о важности нормального аминокислотного строения продомена для обеспечения правильной (оптимально-необходимой) активности PCSK9 [25].
Strom T. B. et. al. (2014) установили, что в эндоплазматическом ретику-луме частицы пре-про-PCSO взаимодействуют с белковыми молекулами рЛПНП, которые также после синтеза на рибосомах находятся на стадии по-
сттрансляционных модификаций. При этом рЛПНП способствуют аутоката-литическому отщеплению продомена от пре-про-PCSK9, а аутокаталитически расщепленный PCSK9 играет роль шаперона для нормального фолдинга белковых молекул рЛПНП [26]. Из этих данных следует, что некоторые межбелковые взаимодействия PCSK9 и рЛПНП, происходящие внутри клетки, являются взаимовыгодными.
Из эндоплазматической сети комплекс PCSO-продомен транспортируется в аппарат Гольджи, при этом продомен, присоединенный к каталитическому домену, блокирует присоединение других белковых молекул, ингиби-рует ферментативную активность и защищает PCSK9 от расщепляющего действия других ферментов, в частности от фурина. Обнаружено, что из-за двух мутаций (A443T и C679X) устойчивость PCSK9 к действию фурина снижается, что уменьшает продолжительность жизни молекулы PCSK9. При этом концентрация PCSK9 в сыворотке крови и риск возникновения атеросклероза снижены. Поэтому исследователи считают, что препараты, модулирующие действие фурина, могут оказаться полезными для терапии гиперли-пидемии. При некоторых мутациях (S462P, C679X) нарушается фолдинг белка PCSK9 и его транспортировка из эндоплазматической сети к аппарату Гольджи [27, 28].
В комплексе Гольджи с PCSK9 взаимодействует белок сортилин. По мнению исследователей, сортилин необходим для транспортировки PCSK9 к клеточной мембране и последующей секреции в кровь. Основанием для подобного мнения послужило наличие тесной корреляции между плазменными уровнями PCSK9 и сортилина. Кроме того, у экспериментальных мышей с нокаутом гена сортилина SORTI, а также при использовании фармакологических ингибиторов сортилина плазменные концентрации PCSK9 снижались, в то время как при гиперэкспрессии SORTI концентрация PCSK9 в плазме крови была повышена. Принимая во внимание корреляцию между PCSK9 и сортилином, авторы считают, что сортилин может также использоваться в качестве биомаркера [29]. У сортилиндефицитных животных также отмечалось снижение концентрации триглицеридов в печени и ослабление стеатоза. Таким образом, ингибиторы сортилина являются новым перспективным классом гиполипидемических средств, что нуждается в дальнейшем изучении и уточнении [30, 31].
Молекулярные механизмы регуляции биосинтеза PCSK9 установлены благодаря экспериментальным исследованиям на животных моделях и изолированных гепатоцитах человека. Центральным регулятором транскрипции гена PCSK9 является SREBP2.
Состояние голода и сытости, внутриклеточные концентрации холестерина являются решающими факторами в активации или угнетении SREBP2. В случае возникновения внутриклеточной гипохолестеринемии происходит активация SREBP2, который проникает в ядро клетки, где взаимодействует с промотором (область SRE1) PCSK9 и рЛПНП, что приводит к усилению транскрипции генов PCSK9 и рЛПНП [32-34]. Кроме того, SREBP2 активирует гены ферментов, катализирующих реакции биосинтеза и метаболизма холестерина: Р-гидрокси-Р-метилглутарил-КоА-синтаза (ГМГ-КоА-синтаза), 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) (рис. 1). Высокохолестриновая диета, напротив, приводит к снижению экспрессии
PCSK9 в печени [35]. Данные механизмы регуляции направлены на поддержание внутриклеточного липидного гомеостаза.
Dubuc G. с соавт. обнаружили значительное влияние статинов на экспрессию PCSK9. Статины повышали уровни мРНК PCSK9 в человеческих гепатоцитах, при этом наблюдался дозозависимый эффект. При добавлении одного из предшественников холестерина - мевалоната (мевалоновой кислоты), происходило уменьшение экспрессии PCSK9. Механизм статин-индуцированного повышения PCSK9 авторы связывают с развитием внутриклеточной гипохолестеринемии и последующей активацией в данных условиях фактора транскрипции SREBP-2, который и усиливает экспрессию PCSK9 (рис. 1). Данное обстоятельство имеет важное клиническое значение, поскольку объясняет механизмы развития рефрактерности и слабой эффективности от проводимой статиновой терапии [36]. Так, увеличение дозы ста-тина в 2 раза не сопровождается пропорциональным (удвоенным) снижением сывороточных уровней ЛПНП. В клиническом исследовании Careskey Н. Е. каждое удвоение дозы приводило к снижению концентрации ЛПНП только на 6 %: 10 мг аторвастина снижали уровни ЛПНП на 30 %, а при использовании 20 и 40 мг аторвастатина концентрация ЛПНП уменьшалась на 36 и 42 % соответственно [37].
Рис. 1. Механизм усиления экспрессии РС8К9 под действием статинов
Еще одним активатором транскрипции PCSK9, характерным, как правило, для печени, является НОТ-1а. В нескольких исследованиях сообщается, что статины стимулируют экспрессию НОТ-1а, который, в свою очередь, активирует транскрипцию гена PCSK9, что ведет к увеличению продукции белка PCSK9 [38, 39].
Из вышесказанного очевидно, что изучение этапов образования PCSK9, молекулярных механизмов регуляции биосинтеза PCSK9 имеет важнейшее значение. Необходимы дальнейшие исследования потенциальных мишеней для ингибирования PCSK9 и поиска биомаркеров для ранней диагностики атеросклеротического поражения.
На данный момент на стадии доклинических и клинических испытаний находятся группы препаратов, ингибирующие биосинтез PCSK9 на этапах транскрипции и постранскрипционных модификаций: антисмысловые нук-леотиды, малые интерферирующие РНК (миРНК), низкомолекулярные пептиды и др. [40].
Новые гиполипидемические препараты - ингибиторы PCSK9 - в силу своей способности угнетать статин-индуцированное повышение активности PCSK9 могут использоваться совместно со статинами, т.е. являются синерги-стами. В клинических исследованиях показана значительная эффективность ингибиторов PCSK9 и отсутствие побочных эффектов, свойственных стати-нам. В 2015 г. в США и странах Европы после успешного прохождения клинических испытаний для практического использования одобрено два препарата, которые являются моноклональными антителами против PCSK9: алиро-кумаб (Regeneron/Sanofi), эволокумаб (Amgen). В 2016 г. эти препараты разрешены в Российской Федерации. Они могут использоваться как в виде монотерапии (дополнение к диете), так и виде комплексной липидснижающей терапии (в дополнение к статинам/фибратам [41, 42].
Влияние PCSK9 на липидный метаболизм
Основная функция PCSK9 заключается в регуляции плотности (численности) рЛПНП на клеточной поверхности гепатоцитов, которые необходимы для элиминации избытка холестерина по маршруту: гепатоцит-желчь-кишечник-кал. Синтезированная молекула PCSK9 взаимодействует с рЛПНП на поверхности печеночных гепатоцитов с образованием комплекса PCSK9-рЛПНП, который потом погружается внутрь клетки посредством эндоцитоза. Дальше этот комплекс захватывается лизосомами и подвергается деградации. Чем выше концентрация/активность PCSK9, тем большее число рЛПНП подвергнется деградации (инактивированию), что приведет к снижению численности рЛПНП на клеточной мембране гепатоцитов. Также есть предположения, что PCSK9, помимо деградации зрелых рЛПНП, нарушает образование рЛПНП на уровне посттрансляционных модификаций (в эндоплазматической сети и комплексе Гольджи) и на этапе транспортировки синтезированных рЛПНП к поверхности гепатоцита [43, 44].
Снижение плотности рЛПНП на плазматической мембране гепатоци-тов, опосредованное усиленной активностью PCSK9, сопровождается более длительной циркуляцией частиц ЛПНП в крови и возникновением гиперхо-лестеринемии. В таких условиях возникает дисбаланс между скоростью доставки холестерина в стенки сосудов и скоростью его уборки макрофагами-скевенджерами. В результате возникает перегруженность макрофагов холестерином, трансформация их в пенистые клетки, что является одним из ключевых моментов развития и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов. Помимо рЛПНП, мишенями для действия PCSK9 служат и другие рецепторы: рецептор липопротеинов очень низкой плотности (рЛПОНП) и лектиноподобный рецептор окисленных липопротеинов низкой плотности ^ОХ-1) [45-47].
PCSK9 способствует деградации рЛПОНП в гепатоцитах, фибробла-стах и нейроцитах. Roubtsova А. с соавт. (2011) исследовали роль PCSK9 в метаболизме жировой ткани. Мыши, нокаутированные по гену PCSK9,
накапливали на 80 % больше жировой ткани, чем мыши дикого типа. Это свидетельствует о том, что PCSK9 регулирует уровни рЛПОНП в жировой ткани и ограничивает висцеральный адипогенез [45].
LOX-1 экспрессируется в моноцитах, сосудистых гладких миоцитах и играет важную роль в формировании пенистых клеток и миграции гладких миоцитов. У мышей, нокаутированных по LOX-1, уменьшается воспаление, снижается миграция макрофагов, что ослабляет течение атеросклероза. PCSK9 же, напротив, способствует повышенной активации LOX-1 и формированию атеросклероза[46, 47].
Учитывая взаимосвязь повышенных концентраций PCSK9 с гиперли-пидемией, рядом авторов обсуждали возможность использования PCSK9 в качестве диагностического маркера при атеросклерозе. Повышенные сывороточные уровни PCSK9 связаны с увеличенным риском возникновения ИБС [48, 49].
Almontashiri N. A. et al. (2014) сообщили, что плазменные уровни PCSK9 у пациентов с острым инфарктом миокарда выше, чем у пациентов с ИБС, но без инфаркта (363,5 ± 140,0 нг/мл против 302,0 ± 91,3 нг /мл, р = 0,004). Эти результаты свидетельствуют о том, что концентрация PCSK9 повышается либо перед инфарктом миокарда, либо во время инфаркта [50].
Cariou B. et al. (2017) в проспективном исследовании обнаружили, что у пациентов с ОКС (n = 174) сывороточные уровни PCSK9 связаны c тяжестью поражения коронарных артерий по шкале SYNTAX независимо от концентрации ЛПНП [51].
В недавнем исследовании показано наличие корреляции плазменных концентраций PCSK9 с субклиническими сосудистыми изменениями сонной артерии по данным ультразвуковой диагностики: толщиной интима-медиа, скоростью пульсовой волны и индексом жесткости р. Отсюда исследователи предполагают, что возможно использование PCSK9 в качестве биомаркера раннего сосудистого поражения до появления манифестного атеросклероза [52].
Нелипидные функции PCSK9
Некоторые исследователи направили свои усилия на изучение нели-пидных эффектов PCSK9. На данный момент накоплено немало сообщений, свидетельствующих, что функции PCSK9 выходят за рамки регуляции метаболизма липидов. Ниже описываются наиболее значимые исследования, демонстрирующие наличие нелипидных эффектов у PCSK9, которые могут играть роль в патогенезе атеросклероза.
Li S. et al. (2014) отметили ассоциацию между плазменными уровнями PCSK9 и количеством лейкоцитов (r = 0,167; p = 0,008) у пациентов (n = 251) со стабильной ИБС. При помощи многовариантного регрессионного анализа показано, что концентрация PCSK9 в плазме достоверно и независимо связана как с количеством лейкоцитов (Р = 0,217; р < 0,001), так и с их субпопуляциями (нейтрофилами - Р = 0,152; р < 0,05 и лимфоцитами - Р = 0,241; р < 0,001). На основании этого авторы выдвинули предположение, что PCSK9 участвует в развитии хронического воспаления у пациентов с ИБС, которое, вероятно, играет роль в прогрессировании атеросклероза [53].
Экспериментальные исследования Walley К. Я. et а1. [54-56] свидетельствуют об участии PCSK9 в регуляции воспалительных реакций. Лабораторным мышам внутрибрюшинно вводили эндотоксин кишечной палочки [липо-полисахарид (ЛПС)]. При этом в группе мышей, нокаутированных по гену PCSK9, плазменные концентрации воспалительных цитокинов [интерлей-кина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), моноцитарного хе-мотаксического белка-1 (MCP-1)] были значительно ниже по сравнению с мышами дикого типа [54]. Снижение активности PCSK9 приводит к увеличению элиминации патогенных липидов (ЛПС), снижению воспалительного ответа, улучшению клинических показателей и выживаемости у септических мышей. Увеличение элиминации связывают со свойством ЛПС адсорбироваться на частицах ЛПНП, которые затем транспортируются к рЛПНП печеночных гепатоцитов, откуда попадают в желчь, кишечник и удаляются из организма. Избыточная активность PCSK9 в данном случае уменьшает численность рЛПНП на гепатоцитах, что снижает клиренс ЛПС и способствует эн-дотоксинемии. Исследователи полагают, что блокирование PCSK9 может стать полезной терапевтической стратегией у пациентов с сепсисом и нуждается в дальнейшем изучении [55, 56].
В другом экспериментальном исследовании также показано, что повышенная активность PCSK9 усугубляет патологию многих органов, течение воспалительных (повышение концентрации воспалительных цитокинов) и гиперкоагуляционных состояний при сепсисе [57].
Ferri N. et а1. (2012) сообщили о наличии экспрессии PCSK9 в гладких миоцитах сосудов и атеросклеротических бляшках человека. PCSK9, секре-тируемый гладкомышечными клетками, способен снижать экспрессию рЛПНП в макрофагах [58].
Учитывая, что PCSK9 способствует повышению концентраций воспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а, MCP-1 и др.), играющих важную роль в этиопатогенезе атеросклероза, а также наличие экспрессии PCSK9 в атеро-склеротической бляшке, весьма вероятно, что PCSK9 усиливает воспалительные реакции в атеросклеротической бляшке, а это является дополнительным патофизиологическим механизмом. Однако при всем этом подобные исследования немногочисленны и представляют только косвенные сведения об участии PCSK9 в патогенезе атеросклеротического воспаления.
Недавно Gencer В. с коллегами в крупном проспективном исследовании, включившем 2030 пациентов, установили, что концентрации PCSK9 связаны с концентрацией маркера острофазового воспаления (С-реактивного белка) и гиперхолестеринемией [59].
В крупном исследовании АТНЕЯОЯЕМО-1У^ представлены доказательства прямого участия PCSK9 в патогенезе атеросклеротического воспаления. Пациентам провели внутрисосудистое ультразвуковое исследование с виртуальной гистологией и измерили концентрацию PCSK9 в сыворотке крови. Наблюдалась взаимосвязь между сывороточными уровнями PCSK9 и количеством ткани некротического ядра в пораженных атеросклерозом венечных сосудах независимо от сывороточных уровней холестерина, ЛПНП и использования пациентами статинов. Это говорит о том, что PCSK9 напрямую и независимо от параметров липидного спектра усиливает воспалительные реакции в атеросклеротической бляшке коронарных сосудов [60].
Заключение
Из вышеизложенного можно сделать вывод о важной роли PCSK9 в патогенезе атеросклероза. Основное патогенетическое влияние PCSK9 заключается в усилении деградации рецепторов липопротеинов низкой плотности (рЛПНП). Эти открытия сделали возможным создание нового класса эффективных противолипидемических препаратов - ингибиторов PCSK9. Помимо значимого влияния на липидный метаболизм, есть доказательства участия PCSK9 в воспалительных реакциях, которые являются еще одним важным звеном в этиопатогенезе атеросклероза. PCSK9 также может использоваться в качестве биомаркера для диагностики и прогнозирования ИБС, оценки тяжести поражения коронарных артерий и выявления субклинических атеро-склеротических изменений в сосудах. Однако с учетом немногочисленности подобных исследований есть необходимость дальнейшего изучения.
Библиографический список
1. Buja, L. M. Nikolai N Anitschkow and the lipid hypothesis of atherosclerosis / L. M. Buja // Cardiovascular Pathology. - 2014. - Vol. 23, № 3. - P. 183-184.
2. Goldstein, J. L. The LDL receptor. / J. L. Goldstein, M. S. Brown // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2009. - Vol. 29. - P. 431-438.
3. Basak, A. Inhibitors of proprotein convertases / A. Basak // Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany). - 2005. - Vol. 83, № 11. - P. 844-855.
4. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation / N. G. Seidah, S. Benjannet, L. Wickham, J. Marcinkiewicz, S. B. Jasmin, S. Stifani, A. Basak, A. Prat, M. Chretien // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2003. - Vol. 100 (3). - P. 928-933.
5. Implication of the proprotein convertase NARC-1/PCSK9 in the development of the nervous system / S. Poirier, A. Prat, E. Marcinkiewicz, J. Paquin, B. P. Chitramuthu, D. Baranowski, B. Cadieux, H. P. Bennett, N. G. Seidah // Journal of Neurochemistry. -2006. - Vol. 98 (3). - P. 838-850.
6. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia / M. Abifadel, M. Varret, J. P. Rabes, D. Allard, K. Ouguerram, M. Devillers, C. Cruaud, S. Benjannet, L. Wickham, D. Erlich, A. Derre, L. Villeger, M. Farnier, I. Beucler, E. Bruckert, J. Chambaz, B. Chanu, J. M. Lecerf, G. Luc, P. Moulin, J. Weissenbach, A. Prat, M. Krempf, C. Junien, N. G. Seidah, C. Boileau // Nature Genetics. - 2003. - Vol. 34. -P. 154-156.
7. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree / K. M. Timms, S. Wagner, M. E. Samuels, K. Forbey, H. Goldfine, S. Jam-mulapati, M. H. Skolnick, P. N. Hopkins, S. C. Hunt, D. M. Shattuck // Human Genetics. - 2004. - Vol. 114, № 4. - P. 349-353.
8. Leren, T. P. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia / T. P. Leren // Clinical Genetics. - 2004. - Vol. 65, № 5. - P. 419-422.
9. Severe hypercholesterolemia in four British families with the D374Y mutation in the PCSK9 gene: longterm follow-up and treatment response / R. P. Naoumova, I. Tosi, D. Patel, C. Neuwirth, S. D. Horswell, A. D. Marais, C. van Heyningen, A. K. Soutar // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2005. - Vol. 25, № 12. -P. 2654-2660.
10. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease / M. Abifadel, J. P. Rabes, M. Devillers, A. Munnich, D. Erlich, C. Junien, M. Varret, C. Boileau // Human Mutation. - 2009. -Vol. 30 (4). - P. 520-529.
11. Identification and characterization of new gain-of-function mutations in the PCSK9 gene responsible for autosomal dominant hypercholesterolemia / M. Abifadel, M. Guerin, S. Benjannet, J. P. Rabes, W. Le Goff, Z. Julia, J. Hamelin, V. Carreau, M. Varret, E. Bruckert, L. Tosolini, O. Meilhac, P. Couvert, D. Bonnefont-Rousselot, J. Chapman, A. Carrie, J. B. Michel, A. Prat, N. G. Seidah, C. Boileau // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 223 (2). - P. 394-400.
12. Genetic variants in PCSK9 in the Japanese population: rare genetic variants in PCSK9 might collectively contribute to plasma LDL cholesterol levels in the general population / Y. Miyake, R. Kimura, Y. Kokubo, A. Okayama, H. Tomoike, T. Yamamura, T. Miyata // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196 (1). - P. 29-36.
13. Effects of PCSK9 variants on common carotid artery intima media thickness and relation to ApoE alleles / G. D. Norata, K. Garlaschelli, L. Grigore, S. Raselli, S. Tramontana, F. Meneghetti, R. Artali, D. Noto, A. B. Cefalu, G. Buccianti, M. Averna, A. L. Catapano // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 208 (1). - P. 177-182.
14. The PCSK9 gene E670G polymorphism affects low-density lipoprotein cholesterol levels but is not a risk factor for coronary artery disease in ethnic Chinese in Taiwan / L. A. Hsu, M. S. Teng, Y. L. Ko, C. J. Chang, S. Wu, C. L. Wang, C. F. Hu // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2009. - Vol. 47 (2). - P. 154-158.
15. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9 / J. C. Cohen, A. Pertsemlidis, I. K. Kotowski, R. Graham, C. K. Garcia, H. H. Hobbs // Nature Genetics. - 2005. - Vol. 37 (2). - P. 161-165.
16. Cohen, J. C. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease / J. C. Cohen, E. Boerwinkle, T. H. Jr. Mosley, H. H. Hobbs // The New England Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 354 (12). - P. 1264-1272.
17. Al-Mohaissen, M. A. Statin-associated muscle adverse events: update for clinicians / M. A. Al-Mohaissen, M. J. Ignaszewski, J. Frohlich, A. P. Ignaszewski // Sultan Qaboos University Medical Journal. - 2016. - Vol. 16 (4). - P. e406-e415.
18. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management /
E. S. Stroes, P. D. Thompson, A. Corsini, G. D. Vladutiu, F. J. Raal, K. K. Ray, M. Roden, E. Stein, L. Tokgozoglu, B. G. Nordestgaard, E. Bruckert, G. De Backer, R. M. Krauss, U. Laufs, R. D. Santos, R. A. Hegele, G. K. Hovingh, L. A. Leiter,
F. Mach, W. Marz, C. B. Newman, O. Wiklund, T. A. Jacobson, A. L. Catapano, M. J. Chapman, H. N. Ginsberg ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel // European Heart Journal. - 2015. - Vol. 36 (17). - P. 1012-1022.
19. Статин-ассоциированные мышечные симптомы: эпидемиология, факторы риска, механизмы развития и лечебная тактика / А. И. Дядык, Т. Е. Куглер, С. Р. Зборовский, Ю. В. Сулиман // Кардиология. - 2019. - Vol. 59 (5S). - P. 4-12.
20. Lambert, G. Molecular basis of PCSK9 function / G. Lambert, F. Charlton, K. A. Rye, D. E. Piper // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 203 (1). - P. 1-7.
21. Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia / D. Cunningham, D. E. Danley, K. F. Geoghegan, M. C. Griffor, J. L. Hawkins, T. A. Subashi, A. H. Varghese, M. J. Ammirati, J. S. Culp, L. R. Hoth, M. N. Mansour, K. M. McGrath, A. P. Seddon, S. Shenolikar, K. J. Stutzman-Engwall, L. C. Warren, D. Xia, X. Qiu // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 14 (5). -P. 413-419.
22. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol / D. E. Piper, S. Jackson, Q. Liu, W. G. Romanow, S. Shetterly, S. T. Thibault, B. Shan, N. P. Walker // Structure. - 2007. - Vol. 15. - P. 545-552.
23. Molecular basis for LDL receptor recognition by PCSK9 / H. J. Kwon, T. A. Lagace, M. C. McNutt, J. D. Horton, J. Deisenhofer // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2008. -Vol. 105. - P. 1820-1825.
24. Secreted PCSK9 decreases the number of LDL receptors in hepatocytes and in livers of parabiotic mice / T. A. Lagace, D. E. Curtis, G. Garuti, M. C. McNutt, S. W. Park, H. B. Prather, N. N. Anderson, Y. K. Ho, R. E. Hammer, J. D. Horton // J. Clin. Invest. -2006. - Vol. 116 (11). - P. 2995-3005.
25. Update and analysis of the University College London low density lipoprotein receptor familial hypercholesterolemia database / S. E. Leigh, A. H. Foster, R. A. Whittall, C. S. Hubbart, S. E. Humphries // Ann. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 72. - P. 485-498.
26. Strom, T. B. PCSK9 acts as a chaperone for the LDL receptor in the endoplasmic reticulum / T. B. Strom, K. Tveten, T. P. Leren // The Biochemical Journal. - 2014. -Vol. 457 (1). - P. 99-105.
27. The proprotein convertase (PC) PCSK9 is inactivated by furin and/or PC5/6A: functional consequences of natural mutations and post-translational modifications / S. Benjannet, D. Rhainds, J. Hamelin, N. Nassoury, N. G. Seidah // J. Biol. Chem. - 2006. -Vol. 281 (41). - P. 30561-30572.
28. Mutation S462P in the PCSK9 gene reduces secretion of mutant PCSK9 without affecting the autocatalytic cleavage / J. Cameron, O. L. Holla, J. K. Laerdahl, M. A. Kulseth, K. E. Berge, T. P. Leren // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 203 (1). - P. 161-165.
29. The hypercholesterolemia-risk gene SORT1 facilitates PCSK9 secretion / C. Gustafsen, M. Kjolby, M. Nyegaard, M. Mattheisen, J. Lundhede, H. Buttenschon, O. Mors, J. F. Bentzon, P. Madsen, A. Nykjaer, S. Glerup // Cell Metabolism. - 2014. - Vol. 19 (2). - P. 310-318.
30. Hepatocyte sortilin 1 knockout and treatment with a sortilin 1 inhibitor reduced plasma cholesterol in Western diet-fed mice / C. Chen, J. Li, D. J. Matye, Y. Wang, T. Li // J. Lipid. Res. - 2019. - Vol. 60 (3). - P. 539-549.
31. Implications of Sortilin in Lipid Metabolism and Lipid Disorder Diseases / A. Gao, F. S. Cayabyab, X. Chen, J. Yang, L. Wang, T. Peng, Y. Lv // DNA Cell Biol. -2017. - Vol. 36 (12). - P. 1050-1061.
32. Brown, M. S. The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor / M. S. Brown, J. L. Goldstein // Cell. - 1997. - Vol. 89. - P. 331-340.
33. Sterol-dependent regulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 expression by sterol-regulatory element binding protein-2 / H. J. Jeong, H. S. Lee, K. S. Kim, Y. K. Kim, D. Yoon, S. W. Park // J. Lipid. Res. - 2008. - Vol. 49. - P. 399-409.
34. Horton, J. D. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver / J. D. Horton, J. L. Goldstein, M. S. Brown // J. Clin. Invest. -2002. - Vol. 109. - P. 1125-1131.
35. Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice / K. N. Maxwell, R. E. Soccio, E. M. Duncan, E. Sehayek, J. L. Breslow // J. Lipid. Res. - 2003. - Vol. 44. - P. 2109-2119.
36. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apopto-sis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia / G. Dubuc, A. Chamberland, H. Wassef, J. Davignon, N. G. Seidah, L. Bernier, A. Prat // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2004. - Vol. 24 (8). - P. 1454-1459.
37. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 / H. E. Careskey, R. A. Davis, W. E. Alborn, J. S. Troutt, G. Cao, R. J. Konrad // J. Lipid. Res. - 2008. - Vol. 49 (2). - P. 394-398.
38. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine / H. Li, B. Dong, S. W. Park, H. S. Lee, W. Chen, J. Liu // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284. -P. 28885-28895.
39. Strong induction of PCSK9 gene expression through HNF1alpha and SREBP2: mechanism for the resistance to LDL-cholesterol lowering effect of statins in dyslipidemic
hamsters / B. Dong, M. Wu, H. Li, F. B. Kraemer, K. Adeli, N. G. Seidah, S. W. Park, J. Liu // J. Lipid. Res. - 2009. - Vol. 51. - P. 1486-1495.
40. Nishikido, T. Non-antibody Approaches to Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 Inhibition: siRNA, Antisense Oligonucleotides, Adnectins, Vaccination, and New Attempts at Small-Molecule Inhibitors Based on New Discoveries / T. Nishikido, K. K. Ray // Front. Cardiovasc. Med. - 2019. - Vol. 5. - P. 199.
41. Koylan, N. Перспективы новой тактики липидснижающей терапии: клиническая эффективность и профиль безопасности ингибиторов пропроте-ин/конвертазы субтилизин/кексина типа 9 / N. Koylan, М. Н. Мамедов // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. - 2016. - Т. 4, № 11. -С. 3-7.
42. Чаулин, А. М. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (pcsk-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии / А. М. Чаулин, А. Ю. Мазаев, А. Г. Александров // Международный научно-исследовательский журнал. - 2019. - № 4-1 (82). - С. 124-126.
43. Park, S. W. Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9a in mouse liver / S. W. Park, Y. A. Moon, J. D. Horton // The Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279 (48). - P. 50630-50638.
44. Maxwell, K. N. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment / K. N. Maxwell, E. A. Fisher, J. L. Bres-low // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2005. - Vol. 102 (6). - P. 2069-2074.
45. Circulating proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) regulates VLDLR protein and triglyceride accumulation in visceral adipose tissue / A. Roubtsova, M. N. Mun-conda, Z. Awan, J. Marcinkiewicz, A. Chamberland, C. Lazure, K. Cianflone, N. G. Seidah, A. Prat // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2011. -Vol. 31 (4). - P. 785-791.
46. Cross-talk between LOX-1 and PCSK9 in vascular tissues / Z. Ding, S. Liu, X. Wang, X. Deng, Y. Fan, J. Shahanawaz, R. J. Shmookler Reis, K. I. Varughese, T. Sawamura, J. L. Mehta // Cardiovasc. Res. - 2015. - Vol. 107 (4). - P. 556-567.
47. Ding, Z. LOX-1 deletion and macrophage trafficking in atherosclerosis / Z. Ding, A. M. Mizeracki, C. Hu, J. L. Mehta // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2013. -Vol. 440 (2). - P. 210-214.
48. Seidah, N. G. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health / N. G. Seidah, Z. Awan, M. Chretien, M. Mbikay // Circ. Res. - 2014. - 114 (6). - P. 1022-1036.
49. Circulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) predicts future risk of cardiovascular events independently of established risk factors / K. Leander, A. Ma-larstig, F. M. Van't Hooft, C. Hyde, M. L. Hellenius, J. S. Troutt, R. J. Konrad, J. Ohrvik, A. Hamsten, U. de Faire // Circulation. - 2016. - Vol. 133 (13). - P. 12301239.
50. Plasma PCSK9 levels are elevated with acute myocardial infarction in two independent retrospective angiographic studies / N. A. Almontashiri, R. O. Vilmundarson, N. Ghasemzadeh, S. Dandona, R. Roberts, A. A. Quyyumi, H. H. Chen, A. F. Stewart // PLoS One. - 2014. - Vol. 9 (9). - P. e106294.
51. Circulating PCSK9 levels in acute coronary syndrome: Results from the PC-SCA-9 prospective study / B. Cariou, P. Guerin, C. Le May, V. Letocart, L. Arnaud, B. Guy-omarch, M. Pichelin, V. Probst // Diabetes Metab. - 2017. - Vol. 43 (6). - P. 529-535.
52. Elevated Circulating PCSK9 Concentrations Predict Subclinical Atherosclerotic Changes in Low Risk Obese and Non-Obese Patients / S. Toth, J. Fedacko, T. Pekarova, Z. Hertelyova, M. Katz, A. Mughees, J. Kuzma, P. Stefanic, I. Kopolovets, D. Pella // Cardiol. Ther. - 2017. - Vol. 6 (2). - P. 281-289.
53. Association of plasma PCSK9 levels with white blood cell count and its subsets in patients with stable coronary artery disease / S. Li, Y. L. Guo, R. X. Xu, Y. Zhang, C. G. Zhu, J. Sun, P. Qing, N. Q. Wu, L. X. Jiang, J. J. Li // Atherosclerosis. - 2014. -Vol. 234 (2). - P. 441-445.
54. The central role of Pcsk9 in septic pathogen lipid transport and clearance / K. R. Wal-ley, G. A. Francis, S. M. Opal, E. A. Stein, J. A. Russell, J. H. Boyd // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2015. - Vol. 191 (11). - P. 1275-1286.
55. Pcsk9 is a critical regulator of the innate immune response and septic shock outcome / K. R. Walley, K. R. Thain, J. A. Russell, M. P. Reilly, N. J. Meyer, J. F. Ferguson, J. D. Christie, T. A. Nakada, C. D. Fjell, S. A. Thair, M. S. Cirstea, J. H. Boyd // Sci Transl. Med. - 2014. - Vol. 6 (258). - P. 258ra143.
56. Walley, K. R. Role of lipoproteins and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in endotoxin clearance in sepsis / K. R. Walley // Curr. Opin. Crit. Care. - 2016. -Vol. 22 (5). - P. 464-469.
57. Differential Expression of PCSK9 Modulates Infection, Inflammation, and Coagulation in a Murine Model of Sepsis. / D. J. Dwivedi, P. M. Grin, M. Khan, A. Prat, J. Zhou, A. E. Fox-Robichaud, N. G. Seidah, P. C. Liaw // Shock. - 2016. - Vol. 46 (6). -P. 672-680.
58. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) secreted by cultured smooth muscle cells reduces macrophages LDLR levels / N. Ferri, G. Tibolla, A. Pirillo, F. Cipollone, A. Mezzetti, S. Pacia, A. Corsini, A. L. Catapano // Atherosclerosis. -2012. - Vol. 220 (2). - P. 381-386.
59. Prognostic value of PCSK9 levels in patients with acute coronary syndromes / B. Genc-er, F. Montecucco, D. Nanchen, F. Carbone, R. Klingenberg, N. Vuilleumier, S. Aghlmandi, D. Heg, L. Raber, R. Auer, P. Juni, S. Windecker, T. F. Luscher, C. M. Matter, N. Rodondi, F. Mach // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37 (6). -P. 546-553.
60. PCSK9 in relation to coronary plaque inflammation: Results of the ATHEROREMO-IVUS study / J. M. Cheng, R. M. Oemrawsingh, H. M. Garcia-Garcia, E. Boersma, R. J. van Geuns, P. W. Serruys, I. Kardys, K. M. Akkerhuis // Atherosclerosis. - 2016. -Vol. 248. - P. 117-122.
References
1. Buja L. M. Cardiovascular Pathology. 2014, vol. 23, no. 3, pp. 183-184.
2. Goldstein J. L., Brown M. S. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009, vol. 29, pp. 431-438.
3. Basak A. Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany). 2005, vol. 83, no. 11, pp. 844-855.
4. Seidah N. G., Benjannet S., Wickham L., Marcinkiewicz J., Jasmin S. B., Stifani S., Basak A., Prat A., Chretien M. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2003, vol. 100 (3), pp. 928-933.
5. Poirier S., Prat A., Marcinkiewicz E., Paquin J., Chitramuthu B. P., Baranowski D., Ca-dieux B., Bennett H. P., Seidah N. G. Journal of Neurochemistry. 2006, vol. 98 (3), pp. 838-850.
6. Abifadel M., Varret M., Rabes J. P., Allard D., Ouguerram K., Devillers M., Cruaud C., Benjannet S., Wickham L., Erlich D., Derre A., Villeger L., Farnier M., Beucler I., Bruckert E., Chambaz J., Chanu B., Lecerf J. M., Luc G., Moulin P., Weissenbach J., Prat A., Krempf M., Junien C., Seidah N. G., Boileau C. Nature Genetics. 2003, vol. 34, pp. 154-156.
7. Timms K. M., Wagner S., Samuels M. E., Forbey K., Goldfine H., Jammulapati S., Skolnick M. H., Hopkins P. N., Hunt S. C., Shattuck D. M. Human Genetics. 2004, vol. 114, no. 4, pp. 349-353.
8. Leren T. P. Clinical Genetics. 2004, vol. 65, no. 5, pp. 419-422.
9. Naoumova R. P., Tosi I., Patel D., Neuwirth C., Horswell S. D., Marais A. D., van Heyningen C., Soutar A. K. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005, vol. 25, no. 12, pp. 2654-2660.
10. Abifadel M., Rabes J. P., Devillers M., Munnich A., Erlich D., Junien C., Varret M., Boileau C. Human Mutation. 2009, vol. 30 (4), pp. 520-529.
11. Abifadel M., Guerin M., Benjannet S., Rabes J. P., Le Goff W., Julia Z., Hamelin J., Carreau V., Varret M., Bruckert E., Tosolini L., Meilhac O., Couvert P., Bonnefont-Rousselot D., Chapman J., Carrie A., Michel J. B., Prat A., Seidah N. G., Boileau C. Atherosclerosis. 2012, vol. 223 (2), pp. 394-400.
12. Miyake Y., Kimura R., Kokubo Y., Okayama A., Tomoike H., Yamamura T., Miyata T. Atherosclerosis. 2008, vol. 196 (1), pp. 29-36.
13. Norata G. D., Garlaschelli K., Grigore L., Raselli S., Tramontana S., Meneghetti F., Artali R., Noto D., Cefalu A. B., Buccianti G., Averna M., Catapano A. L. Atherosclerosis. 2010, vol. 208 (1), pp. 177-182.
14. Hsu L. A., Teng M. S., Ko Y. L., Chang C. J., Wu S., Wang C. L., Hu C. F. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2009, vol. 47 (2), pp. 154-158.
15. Cohen J. C., Pertsemlidis A., Kotowski I. K., Graham R., Garcia C. K., Hobbs H. H. Nature Genetics. 2005, vol. 37 (2), pp. 161-165.
16. Cohen J. C., Boerwinkle E.,. Mosley T. H. Jr, Hobbs H. H. The New England Journal of Medicine. 2006, vol. 354 (12), pp. 1264-1272.
17. Al-Mohaissen M. A., Ignaszewski M. J., Frohlich J., Ignaszewski A. P. Sultan Qaboos University Medical Journal. 2016, vol. 16 (4), pp. e406-e415.
18. Stroes E. S., Thompson P. D., Corsini A., Vladutiu G. D., Raal F. J., Ray K. K., Roden M., Stein E., Tokgozoglu L., Nordestgaard B. G., Bruckert E., De Backer G., Krauss R. M., Laufs U., Santos R. D., Hegele R. A., Hovingh G. K., Leiter L. A., Mach F., Marz W., Newman C. B., Wiklund O., Jacobson T. A., Catapano A. L., Chapman M. J., Ginsberg H. N.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel European Heart Journal. 2015, vol. 36 (17), pp. 1012-1022.
19. Dyadyk A. I., Kugler T. E., Zborovskiy S. R., Suliman Yu. V. Kardiologiya [Cardiology]. 2019, vol. 59 (5S), pp. 4-12. [In Russian]
20. Lambert G., Charlton F., Rye K. A., Piper D. E. Atherosclerosis. 2009, vol. 203 (1), pp. 1-7.
21. Cunningham D., Danley D. E., Geoghegan K. F., Griffor M. C., Hawkins J. L., Subashi T. A., Varghese A. H., Ammirati M. J., Culp J. S., Hoth L. R., Mansour M. N., McGrath K. M., Seddon A. P., Shenolikar S., Stutzman-Engwall K. J., Warren L. C., Xia D., Qiu X. Nat. Struct. Mol. Biol. 2007, vol. 14 (5), pp. 413-419.
22. Piper D. E., Jackson S., Liu Q., Romanow W. G., Shetterly S., Thibault S. T., Shan B., Walker N. P. Structure. 2007, vol. 15, pp. 545-552.
23. Kwon H. J., Lagace T. A., McNutt M. C., Horton J. D., Deisenhofer J. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2008, vol. 105, pp. 1820-1825.
24. Lagace T. A., Curtis D. E., Garuti G., McNutt M. C., Park S. W., Prather H. B., Anderson N. N., Ho Y. K., Hammer R. E., Horton J. D. J. Clin. Invest. 2006, vol. 116 (11), pp. 2995-3005.
25. Leigh S. E., Foster A. H., Whittall R. A., Hubbart C. S., Humphries S. E. Ann. Hum. Genet. 2008, vol. 72, pp. 485-498.
26. Strom T. B., Tveten K., Leren T. P. The Biochemical Journal. 2014, vol. 457 (1), pp. 99-105.
27. Benjannet S., Rhainds D., Hamelin J., Nassoury N., Seidah N. G. J. Biol. Chem. 2006, vol. 281 (41), pp. 30561-30572.
28. Cameron J., Holla O. L., Laerdahl J. K., Kulseth M. A., Berge K. E., Leren T. P. Atherosclerosis. 2009, vol. 203 (1), pp. 161-165.
29. Gustafsen C., Kjolby M., Nyegaard M., Mattheisen M., Lundhede J., Buttenschon H., Mors O., Bentzon J. F., Madsen P., Nykjaer A., Glerup S. Cell Metabolism. 2014, vol. 19 (2), pp. 310-318.
30. Chen C., Li J., Matye D. J., Wang Y., Li T. J. Lipid. Res. 2019, vol. 60 (3), pp. 539-549.
31. Gao A., Cayabyab F. S., Chen X., Yang J., Wang L., Peng T., Lv Y. DNA Cell Biol. 2017, vol. 36 (12), pp. 1050-1061.
32. Brown M. S., Goldstein J. L. Cell. 1997, vol. 89, pp. 331-340.
33. Jeong H. J., Lee H. S., Kim K. S., Kim Y. K., Yoon D., Park S. W. J. Lipid. Res. 2008, vol. 49, pp. 399-409.
34. Horton J. D., Goldstein J. L., Brown M. S. J. Clin. Invest. 2002, vol. 109, pp. 11251131.
35. Maxwell K. N., Soccio R. E., Duncan E. M., Sehayek E., Breslow J. L. J. Lipid. Res. 2003, vol. 44, pp. 2109-2119.
36. Dubuc G., Chamberland A., Wassef H., Davignon J., Seidah N. G., Bernier L., Prat A. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004, vol. 24 (8), pp. 1454-1459.
37. Careskey H. E., Davis R. A., Alborn W. E., Troutt J. S., Cao G., Konrad R. J. J. Lipid. Res. 2008, vol. 49 (2), pp. 394-398.
38. Li H., Dong B., Park S. W., Lee H. S., Chen W., Liu J. J. Biol. Chem. 2009, vol. 284, pp. 28885-28895.
39. Dong B., Wu M., Li H., Kraemer F. B., Adeli K., Seidah N. G., Park S. W., Liu J. J. Lipid. Res. 2009, vol. 51, pp. 1486-1495.
40. Nishikido T., Ray K. K. Front. Cardiovasc. Med. 2019, vol. 5, p. 199.
41. Koylan N., Mamedov M. N. Mezhdunarodnyy zhurnal serdtsa i sosudistykh zabolevaniy [International journal of heart and vascular diseases]. 2016, vol. 4, no. 11, pp. 3-7. [In Russian]
42. Chaulin A. M., Mazaev A. Yu., Aleksandrov A. G. Mezhdunarodnyy nauchno-issledovatel'skiy zhurnal [International research journal]. 2019, no. 4-1 (82), pp. 124-126. [In Russian]
43. Park S. W., Moon Y. A., Horton The Journal of Biological Chemistry. 2004, vol. 279 (48), pp. 50630-50638.
44. Maxwell K. N., Fisher E. A., Breslow J. L. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2005, vol. 102 (6), pp. 2069-2074.
45. Roubtsova A., Munconda M. N., Awan Z., Marcinkiewicz J., Chamberland A., Lazure C., Cianflone K., Seidah N. G., Prat A. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2011, vol. 31 (4), pp. 785-791.
46. Ding Z., Liu S., Wang X., Deng X., Fan Y., Shahanawaz J., Shmookler Reis R. J., Var-ughese K. I., Sawamura T., Mehta J. L. Cardiovasc. Res. 2015, vol. 107 (4), pp. 556-567.
47. Ding Z., Mizeracki A. M., Hu C., Mehta J. L. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013, vol. 440 (2), pp. 210-214.
48. Seidah N. G., Awan Z., Chretien M., Mbikay M. Circ. Res. 2014, vol. 114 (6), pp. 1022-1036.
49. Leander K., Malarstig A., Van't Hooft F. M., Hyde C., Hellenius M. L., Troutt J. S., Konrad R. J., Ohrvik J., Hamsten A., de Faire U. Circulation. 2016, vol. 133 (13), pp. 1230-1239.
50. Almontashiri N. A., Vilmundarson R. O., Ghasemzadeh N., Dandona S., Roberts R., Quyyumi A. A., Chen H. H., Stewart A. F. PLoS One. 2014, vol. 9 (9), p. e106294.
51. Cariou B., Guerin P., Le May C., Letocart V., Arnaud L., Guyomarch B., Pichelin M., Probst V. DiabetesMetab. 2017, vol. 43 (6), pp. 529-535.
52. Toth S., Fedacko J., Pekarova T., Hertelyova Z., Katz M., Mughees A., Kuzma J., Stefanic P., Kopolovets I., Pella D. Cardiol. Ther. 2017, vol. 6 (2), pp. 281-289.
53. Li S., Guo Y. L., Xu R. X., Zhang Y., Zhu C. G., Sun J., Qing P., Wu N. Q., Jiang L. X., Li J. J. Atherosclerosis. 2014, vol. 234 (2), pp. 441-445.
54. Walley K. R., Francis G. A., Opal S. M., Stein E. A., Russell J. A., Boyd J. H. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015, vol. 191 (11), pp. 1275-1286.
55. Walley K. R., Thain K. R., Russell J. A., Reilly M. P., Meyer N. J., Ferguson J. F., Christie J. D., Nakada T. A., Fjell C. D., Thair S. A., Cirstea M. S., Boyd J. H. Sci Transl. Med. 2014, vol. 6 (258), pp. 258ra143.
56. Walley K. R. Curr. Opin. Crit. Care. 2016, vol. 22 (5), pp. 464-469.
57. Dwivedi D. J., Grin P. M., Khan M., Prat A., Zhou J., Fox-Robichaud A. E., Seidah N. G., Liaw P. C. Shock. 2016, vol. 46 (6), pp. 672-680.
58. Ferri N., Tibolla G., Pirillo A., Cipollone F., Mezzetti A., Pacia S., Corsini A., Cata-pano A. L. Atherosclerosis. 2012, vol. 220 (2), pp. 381-386.
59. Gencer B., Montecucco F., Nanchen D., Carbone F., Klingenberg R., Vuilleumier N., Aghlmandi S., Heg D., Raber L., Auer R., Juni P., Windecker S., Luscher T. F., Matter C. M., Rodondi N., Mach F. European Heart Journal. 2016, vol. 37 (6), pp. 546-553.
60. Cheng J. M., Oemrawsingh R. M., Garcia-Garcia H. M., Boersma E., van Geuns R. J., Serruys P. W., Kardys I., Akkerhuis K. M. Atherosclerosis. 2016, vol. 248, pp. 117-122.
Чаулин Алексей Михайлович ассистент, кафедра гистологии и эмбриологии, Самарский государственный медицинский университет (Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, 89); врач, Самарский областной клинический кардиологический диспансер (Россия, г. Самара, ул. Аэродромная, 43)
Chaulin Aleksey Mikhaylovich Assistant, sub-department of histology and embryology, Samara State Medical University (89, Chapayevskaya street, Samara, Russia); doctor, Samara Regional Cardiology Dispensary (43, Aerodromnaya street, Samara, Russia).
E-mail: [email protected]
Образец цитирования:
Чаулин, А. М. Участие пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин типа 9 в патогенезе атеросклероза (обзор литературы) / А. М. Чаулин // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. -2020. - № 1 (53). - С. 111-128. - DOI 10.21685/2072-3032-2020-1-13.
