CC BY
116
ТЯЖЕЛАЯ ФОРМА ГРИППА A (НШ1) -ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ЛЕГКИХ
А. Л. Черняев1, О. В. Зайратьянц2, А. Г. Чучалин1, Л. М. Михалева5, Е. И. Келли3, К. А. Рогов4, М. В. Самсонова1, В. М. Поминальная6, А. Е. Трусов1, Н. А. Бухтоярова6
1 ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России,
2 Кафедра патологической анатомии МГМСУ,
3 Клиническая инфекционная больница № 1,
4 Городская клиническая больница № 4, 5 УРАМН НИИ морфологии человека РАМН, 6 Городская клиническая больница № 57
Severe Influenza A (H1N1) is the Pathological Anatomy of the Lung
A. L. Chemyaev1, O. V. Zairatyants2, A. G. Chuchalin1, L. M. Mikhaleva5, Ye. I. Kelli3, K. A. Rogov4, M. V. Samsonova1, V. M. Pominalnaya6, A. Ye. Trusov1, N. A. Bukhtoyarova6
1 Research Institute of Pulmonology, Federal Biomedical Agency of Russia 2 Department of Morbid Pathology, Moscow State University of Medicine and Dentistry 3 Clinical Infectious Diseases Hospital No. 1 4 City Clinical Hospital Four 5 Research Institute of Human Morphology, Russian Academy of Medical Science 6 City Clinical Hospital Fifty-Seven
Проанализировано 25 аутопсийных наблюдений погибших от гриппа А (H1N1) в Москве. Было обнаружено, что основные патологические изменения имеют место в трахее и легких. В легких наблюдали картину экссудативной и про-лиферативной стадий острого диффузного альвеолярного повреждения. Кроме того, выявлены признаки инфекцион-но-токсического шока, связанного с виремией. Бактериальная очагово-сливная бронхопневмония обнаружена только у 20% умерших при тяжелом течении гриппа A/H1N1. Ключевые слова: грипп А (H1N1), диффузное альвеолярное повреждение.
Twenty-five autopsy cases of influenza А (H1N1) in Moscow were analyzed. Primary pathological changes were found in the trachea and lung. The lung showed a pattern of the exudative and proliferative stages of diffuse alveolar damage. In addition, there were signs of infectious-toxic shock associated with viremia. Bacterial bronchopneumonia with confluent foci was detected in only 20% of the dead cases. Key words: influenza А (H1N1), diffuse alveolar damage.
В апреле 2009 года лаборатории Мексики, США, Канады подтвердили диагноз новой вирусной инфекции. ВОЗ в последующем определил ее как пандемию гриппа, вызванного вирусом A (ШШ). Этот вирус является типичной, внезапно возникшей инфекцией. Генная структура возбудителя соответствует вирусу «свиного» гриппа, встречающегося у свиней Северной Америки. Дальнейшие исследования выявили сложную структуру нового вируса. В его состав входят гены из четырех различных источников: гены «свиного» гриппа, поражающих свиней Северной Америки, гены «свиного» гриппа, поражающие свиней Европы и Азии, гены птичьего гриппа, гены сезонного гриппа людей.
Адрес для корреспонденции (Correspondence to):
Черняев Андрей Львович E-mail: [email protected]
Это дало основание назвать его четырежды реассор-тантным вирусом [1, 2].
Вирус гриппа имеет сферическую форму, размеры 80—120 нм, сердцевина вируса представлена одноцепо-чечной отрицательной цепью РНК, состоящей из 8-и фрагментов, кодирующих 11 вирусных белков. Эндемически значимыми являются два подтипа вируса гриппа А — ГОШ и НШ1 и вирус гриппа типа В [3].
Вирус ШШ («испанский грипп»), появившийся в 1918 году проделал выраженный дрейф, исходные (Hsw Ш1) и конечные (ШШ) его варианты считаются шифтовыми. Этот вирус при пандемии 1918—1920 гг. унес около 20 млн жизней. В 1957 году вирус гриппа А (ШШ) исчез, перестав циркулировать среди населения планеты. В 1977 году вирус возвратился вновь и распространился по земному шару.
Современные вирусы гриппа А (ШШ) обладают низкой иммуногенной активностью. Ключевая роль в патогенности вирусов гриппа принадлежит гемагглюти-
Таблица 1
Распределение пациентов по возрасту Возрастной диапазон (годы) Число (доля, %) умерших
15—29 30—44 45—59 >60
10/25 (40) 5/25 (20) 9/25 (36) 1/25 (4)
нину, нейраминидазе, белку М2, ^-1, PB1-F2. Вирус гриппа попадает в организм человека через дыхательные пути с частицами влаги и пыли. Благодаря короткому инфекционному циклу (6—8 часов) при попадании в дыхательные пути одной вирусной частицы уже через 8 часов число инфекционного потомства достигает 103, а к концу суток 1027. Репродукция вируса происходит в клетках эпителия слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей. Отторжение пораженных клеток приводит к тому, что продукты их распада попадают в кровь, вызывая интоксикацию. Вирус разносится по всему организму, активируя протеолиз и повреждая клетки эндотелия сосудов, что способствует повышению их проницаемости и повторному повреждению тканей. Попадание вируса в кровь вызывает изменения иммунной системы, что способствует появлению осложнений, вызванных бактериями и другими вирусами.
За период с 13 мая по 1 июля 2009 г. в Мексике было зарегистрировано 5029 больных гриппом A (ШШ), из которых умерло 97 человек (1,9%) [4]. В мире к 30 августа было выявлено 277607 заболевших гриппом, из них умерло 3205 больных, что составило 1,2% [2, 4]. По данным Dommguez-Cherit G. et al. 2009 [5] из 289 госпитализированных больных гриппом, вызванным вирусом A (ШШ) 58 человек находились в крайне тяжелом состоянии. Болезнь развивалась за 4-8 суток до госпитализации, в стационаре пациенты находились в среднем 1 койко-день. Среди описанных симптомов заболевания фебрильная температура и одышка описаны у 98% больных, мышечные и головные боли — у 60%, генерализация процесса (виремия) отмечена в 71% наблюдений. 24 пациента (41,4%) умерли от дыхательной недостаточности, 19 умерло в течение 14-и дней от начала заболевания, еще 14 — в течение последующих 14-и дней, 1 — на 60-е сутки. Средний возраст пациентов с тяжелым течением заболевания составил 44 года. 48 пациентов находились на ИВЛ. При аутопсийном исследовании умерших пациентов вторичная бактериальная пневмония был обнаружена только у 4-х пациентов (16,7%) и была вызвана З.аитеж.
Патологическая анатомия гриппа при различных пандемиях достаточно подробно описана в большом числе статей и руководств [6—10]. По мнению И. Ф. По-жарийского [6], описавшего 188 аутопсийных наблюдений во время пандемии 1918—1920 гг., вызванной вирусом гриппа A (ШШ), в период от 7-и до 15-и суток от начала заболевания, патологоанатомические изменения при «испанском» гриппе однообразны и включают в себя резко выраженное полнокровие сосудов, кровоизлияния в легких по типу геморрагических инфарктов, доле-
вые и дольковые пневмонии, очаговый острый бронхит и альвеолит, массивный отек легких. При описании патологической анатомии современного гриппа у умерших в Бразилии наибольшие изменения также описаны в легких в виде диффузного альвеолярного повреждения (ДАП), некротического бронхиолита и выраженных кровоизлияний в легких [11].
Цель настоящего исследования — изучить патологическую анатомию легких у умерших от гриппа A (ШШ) при его тяжелом течении в Москве в период октябрь — декабрь 2009 года.
Материалы и методы
В исследование были включены 25 умерших в г. Москве, у которых прижизненно было проведено вирусологическое исследование и обнаружены антитела к вирусу А (ЫШ1) методом ПЦР в назофарингиальных образцах. Среди умерших было 14 мужчин и 11 женщин. Средний возраст составил 37,4±2,0 лет (табл. 1), длительность заболевания 12,3±0,9 суток (от 5 до 26 суток), длительность пребывания в стационаре 7,8±0,7 кой-ко-дней, длительность искусственной вентиляции легких у всех пациентов составила 5,6±0,7 суток. Были проанализированы протоколы и патологоанатомические диагнозы всех аутопсий, фиксировали наличие сочетанной, сопутствующей патологии (состояний). Во всех 25-и наблюдениях были оценены микроскопические изменения в легких. Гистологические препараты легких были окрашены гематоксилином и эозином. Оценку микроскопических изменений в легких проводили по схеме, предложенной Mauad X et б1. [11]. При этом определяли наличие гиалиновых мембран в альвеолах, внутриальвеоляр-ного фибрина, эритроцитов и сидерофагов, интерстициального отека и воспаления, цитотоксического эффекта в клетках альвеолярного эпителия, наличие инфарктов легких, микротромбов в ветвях легочных артерий и вен, наличие микроскопических признаков бронхопневмонии, метаплазии эпителия бронхов, бронхиол и альвеол, десквамации бронхиального и альвеолярного эпителия, наличие грануляционной ткани в просвете бронхиол и альвеол.
Результаты и обсуждение
Клинически у всех больных имело место тяжелое течение заболевания: повышение температуры тела до 38—40°С, не снижавшейся в течение 3-х суток, одышка, цианоз, непродуктивный сухой кашель, наличие крови в мокроте (в трех наблюдениях мокрота носила гнойный характер), низкое артериальное давление, сонливость, иногда летаргия, нарушения в сфере сознания, снижение диуреза, головокружение, общая слабость, головные, мышечные и суставные боли. В отдельных наблюдениях заболевание начиналось с диареи и рвоты. В клинических анализах крови выявлена анемия, лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения. При рент-
Таблица 2
Сопутствующие и сочетанные заболевания (состояния)
Заболевание (состояние) Число (доля, %) умерших
Ожирение II—III степени 10/25 (40)
Хроническая алкогольная интоксикация 9/25 (36)
Хронические сердечно-сосудистые заболевания 5/25 (20)
Хронические болезни почек 4/25 (16)
Злокачественные новообразования 3/25 (12)
Хронический панкреатит 3/25 (12)
Сахарный диабет 2/25 (8)
Беременность 2/25 (8)
Отсутствие сопутствующей/сочетанной патологии 3/25 (12)
Рис. 1. Грипп А (НШ1). 16-е сутки от начала заболевания. Макропрепарат легких. Полнокровие ткани легких с нежной белесоватой сетчатостью.
Рис. 2. Грипп А (НШ1). 20-е сутки от начала заболевания. Макропрепарат легких. Уплотнение ткани легких с началом формирования фиброза.
генографии легких обнаружена однотипная картина изменений в виде обогащения сосудистого компонента и формирования множественных массивных «облаковид-ных» (хлопкоподобных) инфильтратов по всем легочным полям.
Сочетанная и сопутствующая патология (состояния) приведены в табл. 2.
У одного из умерших выявлено осложнение основного заболевания в виде тромбоэмболии сегментарных ветвей легочной артерии, у другого диагностирован пневмоторакс (на 9-е сутки проведения искусственной вентиляции легких).
Макроскопически у всех умерших наблюдали отек гортани и геморрагический трахеобронхит. Кровоизлияния в висцеральной и париетальной плевре обнаружены в 60%. В 76% наблюдений макроскопически изменения в органах были оценены как инфекционно-токсический шок. У женщины 31 года кроме антител к гриппу А (ИШ1) были обнаружены антитела к вирусам Н3Ш, парагриппу 1, 2, 3 типа, т. е. имела место смешанная вирусная инфекция. Легкие во всех наблюдениях были тяжелыми, лакового вида, с поверхности синюшно-вишневого цвета. На разрезах в зависимости от давности заболевания были резко гиперемированы с прослеживающейся диффузной белесоватой сетчатостью (рис. 1), либо на фоне гиперемии определялись подплевральные геморрагические инфаркты при наличии в сосудах белесоватых и темно-красных тромбов. У умершего на 20-е сутки от начала заболевания, легкие на разрезе были сочно белесоватые с небольшой гиперемией под плеврой (рис. 2). Во всех наблюдениях жидкость из ткани легкого выдавливалась с большим трудом. Во всех наблюдениях обнаруживали шоковые почки с подчеркнутым полнокровием пирамид. Микроскопические изменения в ткани легких представлены в табл. 3.
В области надгортанника, трахеи и крупных бронхов были выявлены выраженная десквамация эпителия, очаговые некрозы эпителия со слабо выраженной лейкоцитарной инфильтрацией (рис. 3), в собственной пластинке слизистой оболочки и в подслизистом слое — большое число расширенных полнокровных сосудов по типу ангиоматоза, в трех наблюдениях — кровоизлияния в собственной пластинке слизистой оболочки, локализующиеся параллельно оголенной и частично некротизированной базальной мембране. Характерным было наличие гиалиновых мембран по контурам альвеол (рис. 4), иногда бронхиол, наличие фибрина в просветах альвеол (рис. 5), интерстициального воспаления и внутриальвеолярного отека, микротромбов в ветвях легочных артерий и вен (рис. 6), уродливых метаплазированных клеток альвеолярного эпителия (рис. 7), иногда с точечными эозинофильными включениями (возможно, вирусными включениями). Все эти изменения обнаруживали у умерших до 16-и суток от начала заболевания. Такие патологические изменения в ткани легких характеризуют экссудативную (раннюю) фазу ДАП. У погибших на 16—26-е сутки от начала заболевания наряду с наличием небольшого
Таблица 3
Частота микроскопических изменений в ткани лёгких, в %
Гиалиновые мембраны 92
Фибрин в альвеолах 64
Эритроциты в альвеолах 84
Сидерофаги в альвеолах 44
Интраальвеолярный отек 92
Интерстициальное воспаление 40
Цитотоксический эффект 44
Грануляционная ткань 36
Микротромбы артерий 40
Микротромбы вен 16
Нейтрофилы в бронхах/бронхиолах/альвеолах (бронхопневмония) 20
Десквамация эпителия трахеи/некроз/кровоизлияния 92
Метаплазия эпителия бронхов 40
Десквамация эпителия бронхов 80
Метаплазия эпителия альвеол 16
Десквамация эпителия альвеол 44
Рис. 3. Грипп А (НШ1). 16-е сутки от начала заболевания. Некроз эпителия и собственной пластинки надгортанника. Окраска гематоксилин-эозином. Х100.
Рис. 4. Грипп А (НШ1). 5-е сутки от начала заболевания. ДАП: гиалиновые мембраны, внутриальвеолярный отек. Окраска гематоксилин-эозином. Х100.
Рис. 5. Грипп А (НШ1). 13-е сутки от начала заболевания. ДАП: гиалиновые мембраны, внутриальвеолярный отек, начало организации фибрина и эритроциты в просвете альвеол, резко выраженное полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок. Окраска гематоксилин-эозином. Х100.
числа гиалиновых мембран и менее выраженного внутриальвеолярного отека определялось большое количество фибрина в альвеолах в сочетании с наличием эритроцитов и сидерофагов, врастанием в про-
Рис. 6. Грипп А (НШ1). 16-е сутки от начала заболевания. ДВС-синдром: организующийся тромб в ветви легочной вены. Окраска гематоксилин-эозином. Х100.
свет альвеол и бронхиол грануляционной ткани (рис. 8), а также очаги плоскоклеточной метаплазии альвеолярного (рис. 9), бронхиального и бронхио-лярного эпителия.
Рис. 7. Грипп А (НШ1). 9-е сутки от начала заболевания. Цитотоксический эффект в клетках альвеолярного эпителия, отек, интерстициальное воспаление. Окраска гематоксилин-эозином. Х100.
Макро- и микроскопические изменения в легких и внутренних органах схожи с изменениями при пандемиях гриппа 1918, 1935, 1947, 1977 годов. Прежде всего, это касается геморрагическо-некротического трахео-бронхита, ДАП, кровоизлияний в альвеолах, десквама-ции эпителия бронхов, бронхиол и альвеол и поражения других органов [12—16].
В проанализированном материале прослеживаются обе фазы развития ДАП. У погибших в первые 5—9 суток и вплоть до 16-х суток имела место экссудативная фаза. У умерших на 16—26-е сутки преобладала продуктивная фаза ДАП с организацией фибрина, появлением грануляционной ткани в альвеолах и бронхиолах в сочетании с плоскоклеточной метаплазией альвеолярного эпителия.
По нашему мнению, ДАП в сочетании с цитоток-сическим действием на эпителий трахеи, бронхов, альвеол, а также эндотелий сосудов является ведущим звеном в патогенезе этого вирусного поражения с последующим развитием шока в результате децентра-
Рис. 9. Грипп А (НШ1). 20-е сутки от начала заболевания. Пролиферативная фаза ДАП: организующаяся пневмония, плоскоклеточная метаплазия альвеолярного эпителия. Окраска гематоксилин-эозином. Х100.
лизации кровотока, скоплением крови в микроцирку-ляторном русле, развитием ДВС-синдрома или же ДАП является отражением развернутой картины шока.
Основной причиной смерти при тяжелом течении нынешнего пандемического гриппа является острая дыхательная недостаточность, а в некоторых случаях и полиорганная недостаточность. Наличие ожирения крайней степени, при котором развивается альвеолярная гиповентиляция, значительно усугубляет течение диффузного альвеолярного повреждения и пациентов, страдающих ожирением, следует относить в группу риска тяжелого течения вирусной пневмонии.
Для данного вирусного поражения не характерно присоединение сколько-нибудь значимого бактериального компонента даже в поздние сроки развития заболевания (позже 1 недели), что согласуется с данными Бот1^ие7-СЬегй; О. е! а1., 2009 [5], обнаруживших бактериальную пневмонию у четверых из 24-х умерших и с данными ИеПо J. е! а1., 2009 [17], обнаруживших ее у одного из 8-и погибших. Возможно это связано с тем, что больные получали антибактериальную терапию. Вероятно также, что это может быть свойством данного вируса, вызывающего инфекционно-токсический шок на ранних этапах заболевания. По данным литературы, при вирусных пандемиях описано сочетание вирусной инфекции с бактериальной в 21—39% наблюдений [9, 14], в нашем материале наличие бактериальной бронхопнемо-нии обнаружено у 20% умерших в первые две недели.
Заключение
Грипп А (НШ1) реализуется тяжелым диффузным альвеолярным повреждением в сочетании с вире-мией и инфекционно-токсическим шоком, что позволяет говорить о чисто вирусной пневмонии.
Возможно, такое течение этого вирусного заболевания в немалой степени связано с тяжелой сочетанной и сопутствующей патологией и прежде всего с выраженным общим ожирением.
Рис. 8. Грипп А (НШ1). 19-е сутки от начала заболевания. Организующаяся пневмония, обтурация просвета сосуда лейкоцитами. Окраска гематоксилин-эозином. Х100.
Литература
1. Грипп А/ H1N1 как типичная эмерджентная инфекция (вирусологические, клинико-эпидемиологические особенности, вопросы терапии и профилактики). Пособие для врачей. Киселёв О. И., Ершов Ф. И., Сологуб Т. В., Романцов М. Г. (ред.). СПб. — Харьков — Ужгород; 2009. 43.
2. Dawood F. S, Jain S, Finetti L. et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (25): 2605—2615.
3. Литвинова О. М, Смородинцева Е. А., Деева Э. Г. и соавт. Этиология современного гриппа. Эпидемиол. и вакцинопрофилактика 2001; 1: 5—9.
4. Global Alert and Response (GAR) — pandemic (H1N1) 2009. World Health Organization Web site http//www.who.int/csr/disease/swine-flu/en Accessed September 9, 2009.
5. Dominuez-Cherit G, Lapinsky S. E., Macias A. E. et al. Critically 111 patients with 2009 influenza A (H1N1) in Mexico. JAMA 2009; 302 (17): 1880—1887.
6. Пожарийский И. Ф. Об анатомических изменениях при «испанском гриппе». Эпидемический сборник. Работы научной комиссии по изучению инфекционных болезней при Ростовском эвакопункте. Ростов-на-Дону; 1921. 255—270.
7. Парусов В. Н. Патологическая анатомия, патогенез и экспериментальная терапия тяжелых форм гриппа. Л.: Медицина; 1981. 192.
8. Цинзерлинг А. В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. СПб.: СОТИС; 1993. 27—51.
9. Myers K. P., Olsen C. W., Gray G. C. Cases of swine influenza in humans: A review of the literature. Clin. Infect. Dis. 2007; 44 (8): 1084-1088.
10. Perez-Padilla R., de la Rosa-Zamboni D., Ponce de Leon S. et al. Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza a (hlnl) in Mexico. N. Engl. J. Med. 2009; 361 (7): 680-689.
11. Mauad T., Najjar L. A., Callegari G. et al. Lung pathology in fatal novel human influenza a (h1n1) infection. ARJCCM Articles in Press. Published on October 29, 2009 as doi:10.1164/rccm.200909-14200C.
12. Hers J. F., Masurel N., Mulder]. Bacteriology and histopathology of the respiratory tract and lungs in fatal asian influenza. Lancet 1958; 2 (7057): 1141-1143.
13. Louria D. B., BlumenfeldH. L., EllisJ. T. et al. Studies on influenza in the pandemic of 1957-1958. II. Pulmonary complications of influenza. J. Clin. Invest. 1959; 38 (1 Pt 2): 213-265.
14. Lindsay M. I., Herrmann E. C., Morrow G. W., Brown A. L. Hong Kong influenza: Clinical, microbiologic, and pathologic features in 127 cases. JAMA 1970; 214 (10): 1825-1832.
15. Ng W. F., To K. F., Lam W. W. et al. The comparative pathology of severe acute respiratory syndrome and avian influenza a subtype h5n1 - a review. Hum. Pathol. 2006; 37 (4): 381-390.
16. TaubenbergerJ. K., Morens D. M. The pathology of influenza virus infections. Annu. Rev. Pathol. 2008; 3: 499-522.
17. Rello J., Rodriguez A., Ibanez P. et al. Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by influenza A (H1N1) v in Spain. Crit. Care 2009; 13 (5): R148.
Поступила 21.01.10
