CC BY
44
© H.А. Мухин, 2000
УДК 616.612-078.2-002:616.12-008.331.1
Н.А. Мухин
ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ N.A.Mukhin
TUBULOINTERSTITIAL NEPHRITIS AND ARTERIAL HYPERTENSION
Россия
Чаще всего приходится иметь дело, пожалуй, с избыточным диагнозом гипертонической болезни, когда, найдя высокое артериальное давление, врач не задумываясь, распознает гипертоническую болезнь и в тех случаях, где имеется симптоматическая, вторичная гипертония или лишь преходящая ангионевротическая реакция.
ЕМ. Тареев.
Гипертоническая болезнь (М., 1948)
Артериальная гипертония (АГ) — одно из самых распространенных проявлений заболеваний, изучение которых позволяет с каждым годом расширять перечень этиологических факторов и тем самым уменьшать удельный вес так называемой эссенциальной АГ. Широко известны данные, опубликованные Е. Браунвальдом и соавт. о распространении АГ в общей популяции и специализированных клиниках; показано, что 92—94% случаев АГ составляет эссенциальная гипертен-зия; обследование в стационаре позволяет уменьшить долю эссенциальной АГ до 85%. Обычным подходом клинициста к обследованию пациента с АГ является исключение в качестве причин повышения АД эндокринных и привычных почечных заболеваний (паренхиматозных и вазо-ренальных), при невыявлении которых АГ признается эссенциальной. Причем даже при таком устоявшемся подходе, когда достаточное внимание уделяется поражению почек как возможной причине АГ, нередко специалист исследует эту проблему односторонне — пристально изучает сосуды почек и гломерулярные функции, пренебрегая тубулоинтерстициальным повреждением. Кажется парадоксальной диссоциация между широким распространением этиологических факторов тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) и редкостью этого диагноза в качестве причины АГ. Действительно, среди причин ТИН, помимо инфекций, в том числе приводящих к развитию хронического пиелонефрита, хорошо известна большая группа неинфекционных факторов — токсических, включая многочисленные лекарственные (нестероидные противоспалительные средства, сульфаниламиды, тиазидовые диурети-
ки, метицилгмн, ампициллин, рифампицин, цимети-дин), физических (обструкция мочевых путей, радиационный нефрит), иммунных (отторжение трансплантата, синдром Шёгрена), сосудистых, генетических (балканская нефропатия, нефроно-фтиз). Особое место среди них занимают метаболические нефропатии: уратная, гиперкальциеми-ческая, гипокалиемическая, оксалатная.
Все эти состояния сопровождаются различной интенсивности поражением почечного интер-стиция, к которому, как известно, в последнее время привлечено внимание как к одному из ключевых факторов в понимании прогрессирования почечной недостаточности и АГ, являющихся выражением нарастающего нефросклероза.
Возможность развития АГ при повреждении интерстиция доказана экспериментально достаточно давно.
Клинические наблюдения подтверждают тот факт, что многие патологические состояния, которые протекают преимущественно с повреждением интерстиция и канальцев, ассоциированы с повышением АД, что весьма характерно, например, для пиелонефрита, дизметаболических и токсических нефропатий.
Клинические проявления ТИН могут быть достаточно скудными, и их нельзя зафиксировать рутинными диагностическими методами. Для постановки такого диагноза, помимо выявления этиологического фактора, может играть роль наличие такого "малозначительного" симптома, как снижение относительной плотности мочи (и никтурия) — явлений достаточно специфичных, но не всегда учитываемых, хотя для их обнаружения достаточно провести пробу Зимницкого. Заподозренный таким образом ТИН может быть подтвержден в дальнейшем проведением более сложных канальцевых тестов, в частности, определением активности НАГ (М-ацетил-р-В-глюкоз-аминидазы) в моче, экскреции Р2-микроглобули-на. Более того, указанные канальцевые тесты способны выявить раннюю стадию поражения почек, в то время как снижение относительной плотности мочи, никтурия свидетельствуют о далеко зашедшем тубулоинтерстициальном не-
фрите, сопровождающемся нарушением концентрационной функции почек. В группе больных с ТИН в качестве причины последнего нарушения пуринового обмена занимают вполне определенное реальное место, и закономерности развития уратного тубулоинтерстициального нефрита, в определенной степени, могут быть распространены и на другие варианты ТИНа. По нашим данным, из 47 молодых пациентов с отягощенным семейным анамнезом по подагре общеклиническими методами признаки поражения почек были найдены у 36% и проявлялись в основном персистирующей эритроцитурией, повторными эпизодами мочекислой кристаллурии, реже не-фролитиазом. Повышение активности НАГ в моче, свидетельствующее о наличии почечной патологии, было выявлено в этой группе больных у 55%, что у пятой части этих больных, без клинических проявлений почечной патологии, позволило заподозрить наличие тубулоинтерстициального повреждения.
Анализ данных суточного мониторирования АД у молодых пациентов с нарушением обмена мочевой кислоты выявил отклонения параметров суточного профиля АД, не имевших повышенные цифры АД при казуальных измерениях. В целом, отклонения различных параметров суточного профиля АД зарегистрированы в группе с гипер-урикозурией в 75% случаев, в группе с гиперури-кемией — в 100% случаев. При этом, по данным казуальных измерений, повышение АД отмечалось в 55% в группе с гиперурикозурией и в 72%— в группе с гиперурикемией. Изменения суточного профиля АД характеризовались значительным разнообразием: отмечались повышение средних значений АД, индекса времени, вариабельности АД, патологическая степень ночного снижения АД в виде недостаточного, избыточного снижения АД, ночного повышения АД. Стабильная АГ в виде высоких средних значений АД зарегистрирована у 40% пациентов. Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о том, что формирование АГ идет параллельно развитию уратного тубулоинтерстициального нефрита.
Методом морфометрии было показано, что выраженность тубулостромально-сосудистых изменений у больных с ГН с гиперурикемией значительно превышает таковые у больных с ГН без гиперурикемии и сопоставима с указанными изменениями у больных подагрой и уратным поражением почек. Полученные результаты свидетельствовали об истощении "функционирующего интерстиция", что и подтверждалось снижением активности в моче канальцевого лизосомально-го фермента НАГ.
Повреждающее воздействие этиологического фактора реализуется через резидентный мак-
рофаг, постоянное представительство которых присутствует в интерстициальной ткани. Первоначально активация макрофага, сопровождающаяся усиленной экспрессией ИЛ-1 и ФНО-а, обнаружена при воздействии на него бактериального эндотоксина, но в настоящее время установлено, что этот процесс возникает при воздействии и неспецифических факторов, в том числе, например, кристалла мочевой кислоты, как путем механического, так и физико-химического повреждения. Активированный макрофаг экспрес-сирует адгезивные молекулы из группы (32-инте-гринов и суперсемейства иммуноглобулинов, взаимодействие которых с их лигандами ведет к усилению экспрессии ряда цитокинов и рецепторов к ним. Происходит накопление цитокинов — ИЛ-1, 6, 8, ФНО-а, высвобождение хемотакси-ческих фракций комплемента СЗа и С5а. Все эти вещества являются мощными стимулами, призывающими в интерстиций почки различные классы лейкоцитов, и при достаточно длительном или рецидивирующем повреждении они, являясь постоянным источником биологически активных веществ: ИЛ-1, 2, 4, 6, 8, ФНО-а, ФФР, ИПФР, ТФР-Р, ГМ-КСФ и др., ведут к склерозу интерстиция и снижению его функционирующей массы. Особенно интересным среди перечисленных цитокинов представляется действие ТФР-Р, селективно стимулирующего пролиферацию фиб-робластов при антимитогенном действии на дифференцированные клетки.
Описанные иммунологические механизмы неспецифичны и могли бы реализовываться в других органах—легких, печени. В почках цитокины провоспалительной группы, первоначально усиливающие синтез простагландинов, в сочетании с факторами роста, в дальнейшем приводят к фиб-робластоподобному превращению интерстициаль-ных клеток. Активация реабсорбционной системы "Na+, К+, 2С1" в восходящем отделе петли Генле и рост чувствительности рецепторов к антидиуретическому гормону в итоге ведут к задержке натрия и воды, увеличению ОЦК, ОПСС, активации симпатической нервной системы с созданием условий для возникновения АГ.
Одновременно протекает и альтернативный процесс, который заключается в снижении концентрационной функции почек, вследствие механического препятствия реабсорбции натрия и воды при склерозе, разобщения петель юкстаме-дуллярных и среднекортикальных нефронов, итогом чего может стать потеря солей и воды на поздних этапах заболевания с постепенным снижением АД.
Уратная нефропатия, и прежде всего хронический уратный ТИН, позволяет расшифровать общие закономерности формирования АГ при ТИН, в том числе значение факторов риска в
этой группе лиц. При обследовании случайной выборки из 243 мужчин и женщин в возрасте 20—59 лет из трехтысячной организованной популяции инженерно-технических работников крупного промышленного предприятия с опросом по стандартной анкете, ориентированным, в частности, на изучение таких факторов риска АГ, как избыточная масса тела, чрезмерное употребление поваренной соли с пищей, отягощенная наследственность, употребление алкоголя, курение, степень физической активности на работе и дома, образовательный уровень, с двукратным измерением АД ртутным сфигмоманомет-ром, установлена прямая зависимость между нарушением пуринового обмена и систолическим и диастолическим АД. Полученные данные указывают, что среди факторов риска АГ следует учитывать избыточную массу тела, употребление алкоголя, чрезмерное потребление поваренной соли, недостаточное содержание в пищевом рационе овощей и фруктов, гиперхолестерин-емию, а также нарушение пуринового обмена. Проницаемость мембран для основных электролитов, как оказалось, связана с такими эндогенными факторами риска, как гиперхолестерин-емия, гиперурикозурия, порог вкусовой чувствительности к поваренной соли и, в свою очередь, значимо коррелирует с уровнями систолического и диастолического АД. У мужчин также отмечается значимая положительная зависимость уровня мочевой кислоты в крови со значениями САД и ДАД, показателями клиренса мочевой кислоты, отрицательная — с электролитами (содержанием калия и магния в крови).
АГ, возникающая вследствие интерстициаль-ных поражений почек, приобретает характер системной, подчиняясь всем законам повреждения органов-мишеней, в том числе почек. Создается своеобразный порочный круг, приводящий к ускорению почечной недостаточности через прогрес-сирование нефросклерозаза счет дополнительного повреждения клубочков. В этой ситуации, в
дополнение к проведению этиотропного лечения, патогенетическая терапия приобретает особое значение.
Среди возможных способов влияния на гемо-динамический механизм прогрессирования не-фросклероза в последнее время большое внимание уделяется использованию ингибиторов АПФ— единственным расслабляющим эфферентные почечные артериолы препаратам. Обращает на себя внимание также такой фармакологический эффект последних, как стимуляция синтеза простагландинов интерстициальными клетками, что блокирует их фибробластоподоб-ное перерождение и таким образом препятствует развитию интерстициального склероза. Выбирая фармакологическую группу для лечения АГ, нельзя не учитывать влияние ее представителей на метаболизм углеводов и липидов, нарушение равновесия компонентов которых является самостоятельным фактором поражения органов-мишеней АГ, в том числе и почек. Ингибиторы АПФ в отличие от некоторых популярных групп антигипертензивных средств (Р-блокаторы, тиа-зиды) не оказывают отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен, в то же время повышают выведение почками мочевой кислоты, гиперпродукция которой нередко сопровождает и утяжеляет течение АГ.
Таким образом, в большой и очень разнородной популяции людей, страдающих АГ, значительную часть составляют лица, имеющие тубулоин-терстициальные поражения почек, вызываемые тем или иным этиологическим фактором, как правило, протекающие латентно, и выявление которых сегодня возможно. Крайне значимо, рассматривая роль тубулоинтерстициальных нефритов в развитии АГ, иметь в виду, помимо индивидуальных подходов к этиологическому и патогенетическому лечению, и общепрофилактические популяционные подходы, возможно, с дальнейшим эпидемиологическим подтверждением данных концепций.
