CC BY
175
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ТТ — ВИРУСНАЯ ИНФЕШИЯ
T. B. ЧЕРЕДНИЧЕНКО, Е. А. ФИЛИПОВА
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Москва
В обзоре литературы представлены сведения о новом вирусе гепатита, который обозначается как TTV, результаты изучения его строения, генетики, эпидемиологические исследования, а также клинические наблюдения, связанные с обнаружением данного вируса у различных групп больных в популяции. Приводятся также данные, подтверждающие гепатотропность этого вируса и его связь с острыми и хроническими заболеваниями печени. Ключевые слова: вирус TTV, биология, клиника
УДК 616.36-022
TT - VIRAL INFECTION
T. V. Cherednichenko, E. A. Filipova
Russian Statement Medical University, Moscow
In the literature review the data about new hepatitis virus (marked as TTV) is exhibited; construction of virus, genetics, epidemiology and clinical data associated with the finding of this virus in different groups of patients in population are described. Data on hepatothropity of virus and it's association with acute and chronic liver diseases is stated as well. Key words: TTV virus, biology, clinic
Благодаря развитию молекулярно-биологиче-ских методов в последние два десятилетия наблюдается интенсивное открытие новых вирусных агентов, причастных к острому и хроническому поражению печени. Так, в конце 80-х годов двадцатого века с помощью методов молекулярной биологии был идентифицирован вирус гепатита С, с которым ассоциируется большой спектр острых и хронических заболеваний печени. В 1995 году был открыт вирус гепатита G, в настоящее время изученный и отнесенный к числу несомненных гепатотропных агентов.
Буквально через 2 года — в 1 997 году появилось сообщение японских исследователей [1] о новом вирусе, обнаруженном у пациентов с посттрансфузионным гепатитом неизвестной этиологии. Этот вирус был обозначен как TTV (transfusion transmitted virus, вирус, передающийся при трасфузии крови).
Открытие японских авторов вызвало большой интерес у медицинской общественности и способствовало появлению серии работ, посвященных изучению биологии, строению ТТ-вируса, эпидемиологии и его клинической значимости. Это представлялось важным с учетом нерас-шифрованности этиологии острых гепатитов в 1 0—20% случаев, 5—10%— хронических гепатитов и до 50% фульминантных гепатитов [2].
Биология. Согласно современным данным, ТТ-вирус -ные частицы имеют сферическую форму, лишены наружной оболочки, размерами от 30 до 50 нм [3]. При электронной микроскопии TTV выявляется в виде частиц, агрегированных с IgG [4, 5]. Устойчивость к внешним воздействиям TTV сходна с таковой у парвовирусов [6]. Так, сухожаровая обработка при 65 °С в течение 96 часов малоэффективна для разрушения ТТ-вируса. Вместе с тем иммуноафинная очистка и более сильный нагрев концентратов факторов свертывания крови приводит к инактивации ТТ-вируса [7].
Чередниченко Татьяна Васильевна — д. м. н., профессор каф. инфекционных болезней у детей РГМУ, 1 21 309, Москва, ул. Б. Филевская, 11/2, ДГКБ № 9, т. (499) 146-39-92
Установлен геном ТТ-вируса: он представлен безоболо-чечной одноцепочечной кольцевидной ДНК с отрицательной полярностью, протяженностью в 3853 нуклеотида. Вначале, когда начались работы по изучению генома ТТУ, исследователи склонялись к его причастности к парвовирусам, однако углубленные данные по расшифровке молекулярной и биофизической структуры ТТУ убеждали в сходстве его с семейством О/готСае [8]. Однако окончательно вопрос о таксономии ТТ-вируса не решен. Отмечается, что в противоположность большинству ДНК-содержащих вирусов изоля-ты ТТ-вируса «демонстрируют» высокий уровень генетической гетерогенности: доказано наличие 29 его генотипов, классифицированных в 4 большие группы [9—1 1].
С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) ТТ-вирусная ДНК идентифицируется в различных биологических субстратах. Нижний лимит детекции ТТУ в качественной ПЦР определяется 102—103 геномов в 1 мл плазмы крови [12, 13]. Однако в настоящее время вирусологи признают, что многие ПЦР-форматы недостаточны для выявления всего разнообразия вариантов ТТУ.
Наиболее широко ТТ-вирус определяется в сыворотке крови. Вместе с тем показано, что у индивидуумов с ТТ-ви-ремией данный вирус может обнаруживаться в слюне, назо-фарингеальной слизи, фекалиях, грудном молоке [14—16].
Эпидемиология. Результаты многочисленных исследований в различных лабораториях мира позволяют считать ТТ-вирус агентом, передающимся при трансфузиях крови и ее компонентов. Это положение доказывается тем, что ДНК ТТУ выявляется в коммерческих препаратах крови, в концентратах, содержащих факторы свертывания крови, в иммуноглобулинах для парентерального применения [17, 18], а также констатацией коинфекции ТТ-вируса у пациентов с гепатитами В и С достоверно чаще, чем в контрольных группах у лиц без гепатитов [19—22].
С другой стороны, имеются убедительные данные о вероятности фекально-орального пути передачи ТТ-вируса. Так, в кале лиц с ТТ-виремией обнаруживается этот вирус [13, 15, 23, 24]. При этом копрофильтратами от лиц с ТТ-виремией удавалось заразить тканевые культуры и низших приматов [11, 23].
■ T. B. Чередниченко, Е. А. Филиповл. ТТ — вирусная инфекция
Исследователи [25] полагают, что целесообразно провести мониторинг уровня ТТ-вирусной контаминации питьевой воды и пищевых продуктов в разных регионах мира и разных санитарных условиях, чтобы оценить значимость фе-кально-орального механизма инфицирования ТТ-вирусом.
Практически с самого начала работ после открытия ТТ-вируса исследователи стали утверждать о возможности вертикальной передачи его. Так, F. Davidson и др. [19] находили ТТ-вирус в крови новорожденных детей, матери которых имели ТТ-виремию. Другие авторы [26] показали, что в пуповинной крови содержание ДНК TTV регистрировалось таким же высоким, как в крови матери, что считалось доказательством антенатального пути передачи ТТ-вируса. В последующих работах [27, 28] были получены подтверждающие данные в пользу вертикальной трансмиссии данного вируса.
Другие пути распространения ТТ-вируса изучены мало. Так D. MacDonald и др. [29], а также Y. Poovorawan и др. [30] установили, что в отличие от вирусных гепатитов В и С, частота TTV-инфекции у лиц с высоким уровнем риска инфицирования половым путем оказывается низкой. С учетом этих, а также данных других исследователей [31, 32] полагают [25], что половой путь играет несущественную роль в распространении ТТ-вирусной инфекции. Не получено убедительных данных относительно значимости внутрисемейных контактов по TTV-инфекции [33, 34], хотя как указывалось выше, ДНК TTV обнаруживали в слюне, в назофарин-геальной слизи, а также на коже и волосах [35].
При изучении географического распределения ТТ-ви-руса выяснилось, что он весьма широко представлен во многих регионах мира. Так, K. Abe и др. [36] протестировали на ДНК TTV образцы сывороток крови от индивидуумов различных групп населения разных стран и составили сводные данные (табл. 1).
Как следует из данных таблицы 1, в Японии в 70% случаев обнаруживалась ДНК TTV, у доноров крови в Непале, Египте и Боливии частота выявления TTV колебалась от 82 до 85%, у медработников Вьетнама данный вирус идентифицировался в 86%. У больных, находящихся на гемодиализе (Корея) ТТ-вирус обнаруживался почти у всех — в 97%. Что касается ВИЧ-инфицированных лиц, то у них частота выявления TTV находилась в пределах 85—
1 00%. Эти же авторы отметили связь частоты обнаружения TTV с возрастом обследованных: данный вирус выявлялся достоверно чаще у лиц старше 1 0 лет. В этом эпидемиологическом исследовании было выделено 6 генотипов TTV, при этом наиболее частыми оказались 1 и
2 генотипы, однако «привязанности» их к каким-либо отдельным регионам не было найдено.
В Российской Федерации исследования по эпидемиологии ТТ-вирусной инфекции проводились под руководством профессора М. И. Михайлова. Среди первых были работы по изучению распространенности TTV среди первичных доноров крови (условно здоровое население). При использовании ПЦР с праймерами к НТО (нетранс-лируемая область TTV), как наиболее универсальной системы, было показано, что у доноров 8 различных по населению городов России (Москва, Казань, Екатеринбург, Волгоград, Владикавказ, Череповец, Якутск, Хабаровск) выявляли ДНК TTV примерно с одинаковой частотой — от 45 до 55%, что свидетельствовало о весьма широком распространении ТТ-вируса в стране [37].
Было также проведено эпидемиологическое исследование в регионах РФ на наличие TTV у населения с учетом показателей носительства HBV и HCV. При этом был получен показатель распространенности TTV, равный 51,9% [38]. Авторами было сделано заключение, что Россия занимает по распространенности TTV промежуточное положение между странами Азии и Африки, где распространенность TTV выше, и Европой и Северной Америкой, где этот показатель несколько ниже.
Результаты исследований отечественных ученых подтвердили существование парентерального пути передачи ТТ-вируса, например у пациентов, находящихся на гемодиализе; но подчеркивается меньшая интенсивность реализации этого пути при гемодиализе, по сравнению с таковой при НВ- и НС-вирусных инфекциях [39].
По данным исследований В. В. Мохонтова и др. [40], изоляты TTV, циркулирующие на территории России, относятся к генотипу 1 b. Помимо данного исследования работ по верификации генотипов TTV, обнаруживаемого у различных групп населения России, практически не имеется.
Возможности лабораторного изучения ТТ-вируса пока весьма ограничены. Во-первых, нет подходящей клеточной культуры для воспроизводства TTV, во-вторых, не создано доступных серологических методов для определения специфических антител. Не ясно пока, могут ли анти-TTV иметь значение для клинической практики [25].
Взаимодействие с макроорганизмом. Проведены работы по заражению приматов ТТ-вирусом. Путем внутривенного введения TTV-позитивной человеческой сыворотки или фекальных экстрактов с наличием в них TTV у шимпанзе и обезьян резус воспроизводили ТТ-вирусную инфекцию [10, 23]. При этом наблюдались ТТ-виремия и повышение активности трансаминаз у подопытных животных.
Накапливаются сведения относительно взаимодействия ТТ-вируса с организмом человека. Характерной чертой ТТ-вирусной инфекции признано существование таковой преимущественно в хронической форме с продолжающейся в достаточно большой концентрации ТТ-виремией [25]. Исследованиями J.J. Lefrere и др. [41],
Таблица 1. Выявление ДНК ТТУ у различных групп населения в некоторых регионах мира
Страны Категории обследованных лиц n Число лиц с наличием ДНК TTV, абс.число/%
Япония Без заболевания печени 195* 137/70 145/82
Непал Доноры крови 177
Египет Доноры крови 95 81/85
Боливия Доноры крови 95 78/82
Вьетнам Медработники 62 53/86
Корея Больные на гемодиализе /3 71/97
Комбоджа Больные ВИЧ-инфекцией 8 8/100
Гана Больные ВИЧ-инфекцией 95 84/88
США Больные ВИЧ-инфекцией 68 58/85
* — лица старше 10 лет жизни
■ Т. Б. Череаниченко, Е. А. Филиповл. ТТ — вирусная инфЕкаия
а также А. А. Ма1зито1о и др. [42], подкрепленными другими работами, показано, что носительство ТТУ может продолжаться длительно, например 22 года. При этом в исследованных последовательно в течение нескольких лет образцах сыворотки крови лиц — носителей ТТ-вируса, выявлялся один и тот же его генотип, хотя в других наблюдениях [43] у некоторых носителей ТТУ была зарегистрирована смена одного генотипа вируса на другой за несколько лет.
Следовательно, длительная ТТ-виремия может быть следствием инфицирования каким-либо одним генотипом ТТУ; однако возможно заражение (повторное) уже другим генотипом ТТУ.
Остается пока не ясным, может ли ТТУ-инфекция быть самолимитирующейся. Имеются наблюдения, когда в период от нескольких недель до нескольких лет прекращалась виремия [41, 42, 44, 45]. У инфицированных ТТ-ви-русом шимпанзе также отмечалась элиминация ТТУ после нескольких месяцев носительства такового [3]. Однако полагают [25], что невыявление ТТ-вируса после какого-то периода наличия его в организме может отражать либо резкое уменьшение уровня виремии, либо эффективный клиренс, допускается и модификация ДНК ТТУ, что может делать ТТ-вирус неопределимым. Не получено доказательств относительно способности ТТ-вируса интегрироваться в ДНК клеток макроорганизма [46, 47]. Точно не известно, какие ткани и органы можно считать «мишенью» ТТ-вируса. Тем не менее, ДНК ТТУ довольно постоянно выявляется в ткани печени и в желчи в концентрации в 10—100 раз большей, чем в сыворотке крови, а в экстрактах фекалий при ТТ-виремии содержание ДНК ТТУ обнаруживали в низкой концентрации [13, 15, 48].
Вообще немало данных свидетельствуют в пользу концепции, что печень является главным местом репликации ТТ-вируса. Так, в печени были обнаружены репликатив-ные формы ДНК ТТУ [49], а также методом гибридизации в гепатоцитах найдена ДНК ТТУ [50,51].
В мононуклеарах периферической крови лиц, инфицированных ТТУ, обнаруживали ДНК ТТУ [52—54], при этом авторы полагали, что ТТ-вирус может реплицироваться в лимфоидных клетках, однако до настоящего времени это предположение не доказано.
Характерным считается факт, что ТТ-вирусу свойственно находиться в крови в достаточно большом количестве. Было установлено, что после переливания пациентам зараженной ТТУ крови в сыворотке крови пациентов этот вирус идентифицировался через одну — несколько недель [42, 55]. Применение ПЦР в режиме реального времени позволило установить, что ТТ-виремия колеблется в широких пределах — от 103 до 1 08 геномов в 1 мл у различных пациентов [12, 25].
Механизмы персистенции ТТ-вируса в инфицированном макроорганизме пока не расшифрованы. Но полагают [3, 56], что по анологии с другими персистирую-щими инфекциями персистенция ТТ-вируса обусловлена взаимодействием ТТУ и факторов иммунной системы хозяина. Считается, что при ТТУ-инфекции антительный ответ слабый и в целом иммунная система макроорганиз-
ма осуществляет неэффективный контроль за ТТУ-инфек-цией [25].
О состоянии клеточного иммунного ответа при ТТ-ви-русной инфекции практически нет сведений. Что касается гуморального ответа, то имеющиеся сведения убеждают в неполноценности антител против ТТУ (анти-ТТУ). Изучение специфического гуморального иммунитета при ТТУ-инфекции осложняется недостатком знаний об антигеном спектре ТТУ. Не удалась попытка получения рекомбинант-ных ТТУ-антигенов [56].
Е Тэи^а и др. [57], использовав ТТУ из экстрактов фекалий как антиген с помощью ПЦР на наличие антител тестировали 44 образца донорской крови (38 ТТУ ДНК-негативных и 6 ТТУ ДНК-позитивных). Оказалось, что 12 образцов донорской крови были позитивными на антитела к ТТУ (содержали анти-ТТУ), в одном из которых одновременно выявлялся и ТТ-вирус. Эти же авторы исследовали сыворотки крови двух больных с ТТУ-ассоци-ированным посттрансфузионным гепатитом и идентифицировали в них наличие TTV-IgG иммунных комплексов вслед за исчезновением (невыявлением) ТТУ из крови, у одного из этих пациентов анти-ТТУ персистировали в течение 4 лет наблюдения.
Т. Nishizаwа и др. [4, 5] обнаружили, что у пациентов с хронической ТТУ-инфекцией, в отличие от лиц, недавно инфицированных ТТУ, большая пропорция циркулирующего ТТ-вируса находилась в комплексе с IgG.
Исследователи [25] приходят к заключению, что у ТТУ-инфицированных индивидуумов синтезируются противовирусные антитела, неэффективные для эрадикации ТТУ в подавляющем большинстве случаев. Несостоятельность иммунитета может быть обусловлена наличием не одного, а нескольких генотипов ТТУ S. Уasov и др. [58] считают, что большое разнообразие последовательностей, производимых кодирующими рагионами генома ТТУ приводит к значительному нарушению антигенной специфичности ТТ-вируса.
Клиническое значение. Открытие ТТ-вируса у пациентов с посттрансфузионным гепатитом неизвестной этиологии, протекавшим с повышенным уровнем АлАТ, позволило авторам [1] предположить, что выявленный агент может быть причиной острого и хронического гепатитов, при которых никакие другие известные гепатотропные вирусы не выявляются. Вместе с тем последующие работы в эпидемиологическом направлении привели большинство исследователей к заключению о неоднозначности ситуации с обнаружением ТТ-вируса и поражением печени. Было установлено, что ТТ-виремия выявляется не только у больных с криптогенным гепатитом, но и у больных с другими заболеваниями печени, а также у лиц без поражения печени [59—63].
Было сделано предположение, что при некоторых обстоятельствах, которые на сегодняшний день не ясны, ТТ-вирус может вызвать «транзиторное» различной степени тяжести поражение печени, что характерно для некоторых известных вирусов, таких как энтеровирусы, аденовирусы, коревой вирус, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр [25].
Наличие ТТ-виремии было установлено у пациентов с соматическими заболеваниями: с ревматоидным артри-
том, псориазом, волчанкой [64]; при этом авторы не считают ТТУ причастным к возникновению указанных болезней. Наличие 50% частоты ТТ-виремии у больных диабетом против 5% таковой у лиц здоровых (контрольной группы) Р. Gаlliаn и др. [65] связывают с высоким риском парентерального инфицирования у диабетиков. Диагностируется ТТУ-инфекция и у больных с ВИЧ-инфекцией, однако определенного мнения о влиянии ТТУ на течение ВИЧ-инфекции не сложилось [66].
Обсуждается возможность участия ТТУ в возникновении гломерулонефрита, васкулитов в связи с тем, что ТТ-вирус циркулирует в крови в виде комплексов с IgG [4, 67]; известно, что при указанных заболеваниях иммунокомплек-семия считается главным этиопатогенетическим фактором.
Все же, несмотря на отсутствие единого мнения, относительно патогенного потенциала у ТТУ, многие исследователи считают ТТ-вирус гепатотропным агентом. Этому утверждению способствуют факты [49, 50, 51] репликации ТТ-вируса в печени. Считается [2, 68], что наибольшей ге-патотропностью обладают 1 и 2 генотипы ТТУ, именно их наличие у пациентов ассоциируется с гиперферментемией и воспалительными изменениями в ткани печени.
М. Pistello и др. [69] показали, что у больных с крипто-генным хроническим гепатитом ТТ-виремия была значительно выше, чем у пациентов с различной другой патологией и наличием в крови ТТ-вируса.
Подчеркивается [21] высокая летальность, достигающая 100%, при фульминантном гепатите с наличием ТТ-виремии, по сравнению с таковой, равной 50%, при фульминантном гепатите без наличия ТТ-вируса.
По наблюдениям ряда исследователей [24, 41, 70, 71, 72] выявление ТТ-виремии у различных пациентов сочеталось с манифестацией отчетливого повышения уровня печеночно-клеточных ферментов.
Морфологические изменения в печени у больных с ТТУ-ин-фекцией характеризуются лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов, очаговыми некрозами гепатоцитов, поражением эпителия желчевыводящих путей и жировой дистрофией различной степени выраженности [2].
Клинические проявления острого и хронического ТТ-вирусного гепатита сходны с таковыми при гепатитах известной этиологии (В, С, G). Инкубационный период варьирует от 6 до 12 недель. Острые формы ТТУ-гепатита часто бывают безжелтушными, с наличием увеличения размеров печени и повышением активности печеноч-но-клеточных ферментов (АлАТ, АсАТ, ГГТП и др.) [73].
Значительно чаще отмечается коинфекция ТТ-вируса с другими вирусными гепатитами, нежели ТТ-вирусная моноинфекция. При этом инфицирование ТТ-вирусом выявлялось у 15—28% больных с гепатитом А, у 22—24% больных с гепатитом В и у 40—60% больных с гепатитом С [74].
Хроническая ТТ-вирусная инфекция с поражением печени наблюдается как моноинфекция, но все же чаще в литературе приводятся сведения о сочетании таковой с другими хроническими гепатитами, а именно: с хроническим гепатитом В (ХГВ), хроническим гепатитом С (ХГС) и хроническим гепатитом G (ХГС) [75, 76]. При этом главными проявлениями как моно-, так и микст хронического гепатита регистрируются гепатолиенальный и астеновеге-
тативный синдромы, сопровождающиеся слабой или умеренной гиперферментемией.
В последнее время и в отечественной литературе появились публикации о хронической TTV-моноинфекции и ее сочетании с хроническими гепатитами В и С [75, 77].
Так, группой клиницистов и морфологов из Центрального НИИ Гастроэнтерологии [77] было установлено, что среди 380 больных с хроническими заболеваниями печени ТТ-виремия идентифицирована у 128 человек, что составило 33,7%. Из них у 49 пациентов была констатирована хроническая TTV-моноинфекция (возраст больных варьировал от 16 до 70 лет). Длительность документированного заболевания составила в среднем 3 года. У больных отмечались жалобы астенодиспептического характера, иктеричность склер, увеличение размеров печени. У этой группы больных регистрировалось существенное повышение активности печеночно-клеточных ферментов, особенно ГГТП и АсАТ. По данным пункционной биопсии печени у 16 из 18 обследованных больных с ТТ-вирусной моноинфекцией были выявлены признаки хронического очагового портального или лобулярного гепатита минимальной и низкой активности, что совпадало с результатами японских авторов [2, 76].
Также подчеркивалось наличие поражения эпителия желчных протоков, что позволило отечественным клиницистам трактовать эти изменения как минимальный портальный холангит, характерный для TTV-моноинфекции. Было показано [77], что при электронномикроскопическом исследовании в биоптатах печени больных с TTV-моноинфекцией выявлялись группы гепатоцитов, цитоплазма которых была «нафарширована» частицами вируса, имеющего морфологическое сходство с частицами вируса гепатита ТТ.
Интересно наблюдение японских клиницистов [78] относительно больных с неалкогольной жировой дистрофией печени. Было показано, что у этих больных с выявленной ТТ-ви-ремией в биоптатах печени обнаруживались некровоспали-тельные изменения, на основании которых авторы полагают об участии TTV-инфекции в формировании стеатогепатита.
Относительно TTV-инфекции в детском возрасте нет сообщений, за исключением упомянутых выше наблюдений случаев анте- и перинатальной ТТ-вирусной инфекции и данных скрининга сывороток крови у некоторых групп больных детей [19, 26—28].
На кафедре инфекционных болезней у детей РГМУ проводилась работа по изучению ТТ-вирусной инфекции при различных вирусных гепатитах у детей [79]. Под наблюдением находилось 67 детей в возрасте от 2 до 15 лет, госпитализированных в гепатитное отделение. При обследовании ДНК TTV была найдена в сывортке крови у 21 ребенка, в том числе у 3 из 19 больных острым гепатитом ни А ни G (18,6%), у 2 из 22 больных с хроническим гепатитом ни В — ни G (9%), у 1 из 3 больных острым гепатитом С, у 14 из 21 больных с хроническим гепатитом С (65,8%) и у 1 из 2 больных с хроническим гепатитом В+С. Следовательно, с наибольшей частотой — в 65,8% случаев геном TTV идентифицировался в сыворотке крови больных с хроническим гепатитом С. Вместе с тем в 1 8,6% он был единственным выявленным агентом при остром гепатите и в 9% — при хрониче-
ском гепатите, что позволило предположить в этих случаях моноинфекцию, обусловленную ТТ-вирусом. Дети с острым гепатитом ТТ переносили безжелтушную форму болезни с последующими в периоде реконвалесценции отрицательными серологическими результатами на ДНК TTV.
Детей с хронической TTV-моноинфекцией наблюдали в течение нескольких лет, при этом кроме ДНК TTV, у них не выявлялись никакие другие маркеры вирусов гепатита (В, С, D, G).
Клинически имелись астенодиспептические и гепато-лиенальный синдромы, практически постоянно регистрировалась гиперферментемия (по АлАТ и АсАТ). При микст хроническом гепатите С+TTV отмечалась типичная клиническая картина, а биохимическая активность варьировала от минимальной до высокой.
Вместе с тем в литературе есть указания на то, что при наслоении ТТ-вирусной инфекции аггравируется процесс у больных с хроническим гепатитом С [80—83].
В заключении обзора необходимо подчеркнуть, что открытый новый вирус имеет патогенный потенциал, доказанный в отношении печени; в то же время ТТ-вирус может выявляться в популяции здоровых людей, причем с большой частотой в некоторых регионах мира. Имеются лишь единичные исследования, указывающие на то, что из 29 вариантов (генотипов) TTV патогенностью обладают только отдельные генотипы, например генотипы 1 и 2.
Для работ по оценке значимости ТТ-вируса в патологии человека не хватает тест-систем на варианты вируса, тест-систем на состояние гуморального иммунного ответа.
Кроме того, для понимания закономерностей ТТ-вирусной инфекции необходимо создание клеточных культур, в которых можно было бы получать репликацию данного вируса.
Остается мало изученной ТТ-вирусная острая и хроническая инфекция в клинико-прогностическом аспекте у взрослых и детей.
Литература:
1. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology / T. Nishizawa et al.//Biochem. Biophis. Res. Commun. — 1997.— V. 8.— № 241. — P. 92—97.
2. Okamoto H. TT virus:virological and genomic characteristics and disease associations / H. Okamoto, M. Mayumi //J. Gastroenterol. — 2001. — V. 36. — P. 519—529.
3. Molecular and biophysical characterization of TT-virus: evidence for a new virus family infecting humans / I. K. Mushahwar et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — V. 96. — P. 3177—31 82.
4. Infection with TT virus, a novel transfusion — transmissible DNA virus, in hemophiliacs and in blood. / S. Yokozaki et al. //Br. J. Haematol. — 1999. — V. 105. — P. 1114—1119.
5. TT virus (TTV) with sequence divergence in hipervariable regions in chronic TTV infection / T. Nishizawa et al. //J. Virol. — 1 999. — V. 73. — P. 9604—9610.
6. Berns K. Parvoviridae: the virus and their replication, P2173 — 2199. In B. N. Fields, D. M. Knipe et al. Fields virology, 3-rd ed. Lippincot-Raven, 1996. — Philadelphia, Pa.
7. TT virus is present in a high frequency with plasma-derived clotting-factors concentrates / B. P. Chen et al. // Blood. — 1 999. — V. 94. — P. 4333—4336.
8. TT virus as a human pathogen: significance and problems / С. Springfeld et al. // Virus Genes. — 2000. — V. 20. — № 1. — P. 35—45.
9. Marked genomic heterogeneity and frequent mixed infection of TT virus demonstrated by PCR with primers from coding and noncoding
regions/H. Okamoto et al.//Virology. - 1999.- V. 259. -P. 428-436.
10. TT virus infection in nonhuman primates and characterization of the viral genome: identification of simian TT virus isolates / K. Abe et al. //J. Virol. - 2000. - V. 74. - P. 1549-1553.
11. High prevalence of TT virus (TTV) in naive chimpanzees and in hepatitis С virus infected humans: frequent mixed infections and identification of a new TTV genotypes in chimpanzees / R. Romeo et al. // J. Gen. Virol. - 2000. - V. 81. - P. 1001-1007.
12. TT virus sequence heterogeneity in vivo: evidence for coinfection with multiple genetic types/J. K. Ball et al.//J. Gen. Virol. — 1999. - V. 80. - P. 1759-1768.
13. Excretion into bile of a novel unenveloped DNA virus (TT virus) associated with acute and chronic non A-G hepatitis / M. Ukita et al. //J. Infect. Dis. - 1 999. - V. 179. - P. 1245-1 248.
14. Fecal excretion of a nonenveloped DNA virus (TTV) associated with posttransfusion non A-G hepatitis / H. Okamoto et al.//J.Med. Virol. - 1998.- V. 56. - P. 128-132.
15. Detection of TT virus DNA in specimens other than blood / R. S. Ross et al. //J. Clin. Virol. - 1999. - V. 13. - P. 181-184.
16. S. Yokozaki et al. // Blood. - 1999. - V. 93, Letter. - P. 35693570.
17. Prevalence of TT virus in plasma pods and blood products/
G. Pizani et al. //Br. J. Haematol. - 1 999. - V. 106. - P. 431435.
18. V. Gerdami et al. // Lancet. - 1998. - V. 352, Letter. - P. 1309.
19. Early acquisition of TT virus (TTV) in an area endemic for TTV infection / F. Davidson et al. //J. Infect. Dis. - 1999. - V. 179. -P. 1070-1076.
20. High prevalence of TT virus infection in Japanese patients with liver diseases and in blood donors / T. Kato et al. // J. Hepatol. -1999. - V. 31. - P. 221-227.
21. Prevalence of TT virus in patients with fulminant hepatitis in Japan /
H. Tanaka et al. //J. Gastroenterol. - 1 999. - V. 34. - P. 589593.
22. TT virus infection in an area of high endemiety for hepatitis С / T. Umemura et al. // Hepatol. Res. - 1999. - V.13. - P. 21 2-220.
23. Experimental infection of nonenveloped DNA virus (TTV) in Rhesus monkey / K. X. Luo et al. //J. Med. Virol. - 2000. - V. 61. -P. 159-164.
24. An outbreak of enterically transmitted non A, non E viral hepatitis / K. X. Luo et al. // Viral. Hepatol. - 1999. - V. 6. - P. 59-64.
25. Molecular properties, Biology, and Clinical implications of TT virus, a recently identified widespread infections agent of human / M. Bendinelli et al. // Clinic. Microbial. rev. - 2001. - V. 14. -№ 1. - P. 98-113.
26. TT virus: evidens for vertical transmission / M. L. Vatteroni et al. // J. Infect. Dis. - 2000. - V. 181. - P. 803-804.
27. Agespecific prevalence and transmission of TT virus / F. L. Saback et al. //J. Med. Virol. - 1999. - V. 59. - P. 31 8-322.
28. TTV infection in children born to mothers infected with TTV, but not with HBV, HCV or HIV/H. Komatsu et al.//J. Med. Virol. -2004. - V. 74. - P. 499-506.
29. Infrequent detection of TT virus infection in intravenous drug users, prostitutes, and homosexual men / D. M. MacDonald, G. R. Scott, D. Clutterbuck, P. Summonds //J. Infect. Dis. - 1 999. - V. 1 79. -P. 686-689.
30. Hepatitis TT virus infection in high-risk groups / Y. Poovorawan et al. // Infection. - 1998. - V. 26. - P. 355-358.
31. High prevalence of TT virus infection in healthy children and adults and in patients with liver disease in Taiwan / T. Hsieh et al.// J. Clinic. Microbiol. - 1999. - V. 37. - P. 1829-1 831.
32. TT virus infection in native and non-native prostitutes of Irian Jaya Indonesia / M. Matsushita et al. //Arch. Virol. - 2000. - V. 145. -P. 63-72.
33. TT virus in bone narrow transplantant recipients / Y. Kanda et al. // Blood. - 1 999. - V. 93. - P. 2485-2490.
34. Prevalence and implication of TT virus infection: minimal role in patients with non A-E hepatitis in Taiwan / J. H. Kao et al. // J. Med. Virol. - 1999. - V. 59. - P. 307-312.
35. Oslowy C. Detection of TT virus in human hair and skin / C. Oslowy, C. Sander//Hepatol. Res.- 2000.- V. 16.- P. 155-162.
36. General populations from different geographic regions / K. Abe et al. //J. Clinic. Microbiol. - 1999. - V. 37. - P. 2703-2705.
37. Кюрегян К. К. Эпидемиологические аспекты распространения ТТ-вируса: Автореф. дис. ... к. б. н. - М., 2001. - 28 с.
38. Михайлов М. И. TTV — кандидат в возбудители посттрансфузи-онного гепатита / М. И. Михайлов, К. К. Кюрегян // Вирусные гепатиты — достижения и перспективы. Информационный бюллетень. — 1999. — № 3 (7). — С. 3—9.
39. Frequency of detection of TTV DNA in patients on maintenance hemodialysis / K. K. Kiourequian et al. // Abstracts of Falk Simposium №14. Immunology and liver.— Oct. 20—21.— 1999.— P. 124.
40. Сравнительный анализ первичной структуры изолятов TTV, циркулирующих на территории России и Казахстана / В. В. Мо-хонтов и др.//Тез. докл. 3-й Рос. Научно-практ. Конф. «Гепатиты В, С, и Д — проблемы диагностики, лечения и профилактики». — М., 1999. — 185 с.
41. Natural history of TT virus infection through follow-up of TTV DNA — positive multiple-transfused patients / J.J. Lefrere et al. // Blood. — 1999. — V. 95. — P. 347—351.
42. Transfusion-associated TT virus infection and its relationship to liver disease / A. A. Matsumoto et al. // Hepatology. — 1999. — V. 30. — P. 283—288.
43. Study of TT virus infection in patients with hepatitis C: frequency and sequence heterogeneity / W. Irwing et al. //J. Infect. Dis. — 2000. — V. 1 80. — P. 27—34.
44. A prospective study on TT virus infection in transfusion-dependent patients with fi-thalassemia / D. Prati et al. // Blood. — 1 999. — V. 93. — P. 1502—1505.
45. Clinical implications of coinfection with a novel DNA virus (TTV) in hepatitis С virus carriers on maintenance hemodialysis / N. Yuki et al. //J. Med. Virol. — 1999. — V. 59. — P. 431 —436.
46. About integrated TT virus (TTV) genomes into cellular DNA of human hematopoietic cells / Y. Tanaka et al.//Leuk. Lymphoma.— 1999. — V. 38. — P. 41 1—416.
47. Hepatocellular carcinomas infected with the novel TT DNA virus lack viral intergation / T. Yamamoto et al.//Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1998. — V. 251. — P. 339—343.
48. Fecal excretion of a nonenveloped DNA virus (TTvirus) of patients with posttransfusion non A-G hepatitis / H. Okamoto et al.// J. Med. Virol. — 1998. — V. 56. — P. 52—56.
49. Curcular double-stranded forms of TTV DNA in the liver / H. Okamoto et al. //J. Virol. — 2000. — V. 74. — P. 5161 —51 67.
50. Investigation of TTV by in situ hybridization in patients with chronic hepatitis/J. Cheng et al.//Hepatol. Res.— 2000.— V. 1 8. — P. 43—53.
51. Detection of TT virus DNA in liver biopsies by in situ hybridization /
E. Rodrigues-Imigo et al.//Am. J.Pathol. — 2000.— V. 156.— P. 1227—1234.
52. The types of a nonenveloped DNA virus associated with posttransfusion non A-G hepatitis (TTvirus) in plasma and peripheral blood mononuclear cells / H. Okamoto et al. //J. Med. Virol. — 1 999. — V. 57. — P. 252—258.
53. The detection of a novel DNA virus (TTV) sequence in peripheral blood mononuclear cells / H. Okamoto et al. //J. Med. Virol. — 1999. — V. 58. — P. 174—177.
54. Detection of DNA TTV in peripheral blood mononuclear cells of intravenous drug users / Y. Poovorawan et al.//Tohoku J.Exp. Med. — 1999. — V. 1 88. — P. 47—54.
55. Prevalence of TT virus before and after blood transfusion in patients with chronic liver disease treated surgically hepatocellular carcinoma / N. Kobayashi et al.//J. Gastroenterol. Hepatol.— 1999. — V. 14. — P. 358—364.
56. Prevalence of TT virus DNA in eastern Taiwan aborigens / S. Y. Lo et al. //J. Med. Virol. — 1999. — V. 59. — P. 198—203.
57. Determination of antibodies to TT virus (TTV) and application to blood donors and patients with posttransfusion non A-G hepatitis in Japan / F. Tsuda et al//Virol. Methods.— 1999.— V. 77. — P. 199—206.
58. Sequence variability in the putative coding region of TTvirus: evidence for two rather than several major types / S. Viazov et al. // J. Gen. Virol. — 1998. — V. 79. — P. 3085—3089.
59. Occurrence of a novel DNA virus (TTV) infection in patients with liver diseases and its prequency in blood donors / T. Berg et al. // Virol. — 1999.— V. 59. — P. 117—121.
60. High prevalence of Gl and g2 TT-virus infection in subjects with high and low blood exposure risk: identification of G4 isolates in Italy /
F. Colombatto et al. //J. Hepatol. — 1999. — V. 31. — P. 990—996.
61. Transfusion transmitted virus infection in China: prevalence in blood donors and in patients with liver diseases / С. He et al.// J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. — V. 14. — P. 899—903.
62. The role of TT-virus infection in acute viral hepatitis / T. Kanda et al. //J. Hepatol. — 1999. — V. 29. — P. 108.
63. Lack of evidence for an association between TTV infection and severe liver disease / S. Viasov et al.//J. Clin. Virol. — 1998.— V. 11. — P. 183 — 187.
64. High prevalence of TT-virus viremia in Italian patients, regardless of age, clinical diagnosis, and previous interferon treatment/ F. Maggi et al.//J. Infect. Dis. — 1999. — V. 180. — P. 838—842.
65. TT-virus infection in French hematodialysis patients: study of prevalence and risk factors / P. Gallian et al.//J. Clinic. Microbiol.— 1999. — V. 37. — P. 2538—2542.
66. Prevalence and route of transmission of infection with a novel DNA virus (TTV), hepatitis С virus and hepatitis G virus in patients infected with HIV / F. Puig-Rasagotti et al.//J. Acquired Immune Dif. Syndr. — 2000. — V. 23. — P. 89—94.
67. Quasispecies of TT virus (TTV) with sequence divergence in hypervariable regions of the capsid protein in chronic TTV infection / T. Nishizawa et al.//J. Virol. — 1999.— V. 73. — P. 9604— 9610.
68. Influence on the detection of TT virus DNA by polymerase chain reaction / K. Itoh, M. Ukita, T. Nishizawa, H. Okamoto//J. In-fect.Dis. — 1 999. — V. 180. — P. 1750—1752.
69. TT virus lever in the plasma of infected individuals with different hepatic and extra hepatic pathologies / M. Pistello et al.// J. Med. Virol. — 2001.— V. 61.
70. High prevalence of TT-virus infection in patients on maintenance he-madialysis: frequent mixed infections with different genotypes and lack of evidence of associated liver disease / X. Forns et al.// J. Med. Virol. — 1999. — V. 59. — P. 313—317.
71. Transfusion transmitted virus/T. Fujiwara et al.//Lancet. —
1998. — V. 352. — P. 1310.
72. TT-virus in bone narrov transplant recipients / Y. Kauda et al.// Blood. — 1 999. — V. 93. — P. 2485—2490.
73. KandaT. Clinical features of TTV-related hepatitis/ T. Kanda, O. Yoko-suka //Nippo Rinsho. — 1999.— V. 56. — №6.— P. 1330— 1334.
74. TT-virus (TTV) infection in patients with acute hepatitis / K. Hayaski et al. //Nippo Rinsho. — 1999.— V. 57. — №6.— P. 1322— 325.
75. Шарафанова Т. И. Вирусы гепатитов G и TTV при хронических заболеваниях печени: Автореф. дис. ... к. м. н. — М., 2001. — 29 с.
76. Tsubota A. Clinical manifestation and histopathologic features of chronic liver disease with serum TT-virus (TTV) DNA positive alone as measured by first generation primer sets//Nippo Rinsho.—
1999. — V. 57. — № 6. — P. 1345—1 349.
77. Клинико-морфологические особенности поражения печени у больных, инфицированных вирусом гепатита ТТ /С. Г. Хомери-ки, Л. Ю. Ильченко, И. А. Морозов, Т. И. Карлович // Мир вирусных гепатитов. — 2006. — № 2.
78. Influence on TT virus on the histopathologicae features of nonalcoholic fatty liver disease / H. Tokita et al. // Hepatol. Res. — 2001. — V. 19. — P. 197—211.
79. ТТ-вирусная инфекция у детей / В. Ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко, А. Н. Степанов, А. С. Яновский // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2002. — № 2. — С. 34—37.
80. TT-virus infection in North American blood donors, patients with fulminant hepatic failure and cryptogenic cirrhosis / M. Charton et al. //J. Hepatol. — 1 998. — V. 28. — P. 839—842.
81. Influence of transfusion-transmitted vims infection on the clinical features and response to interferon therapy in Japanese patients with chronic hepatitis С / H. Hagiwara et al.//J. Viral. Hepatol.— 1999. — V. 6. — P. 463—469.
82. Clinical significance of TT-virus infection in patients with chronic hepatitis С / N. N. Zein et al. // Am. J. Gastroenterol. — 1 999. — V. 94 — P. 3020—3027.
83. Prevalence of TTvirus infection in blood donors with elevated ALT in the absence of known hepatitis manifestation / F. Cleavinger et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — V. 95. — P. 772—776.
