Цитотоксическое действие аминонитроксильных комплексов платины(ГУ) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ТЕЗИСЫ

МАТЕРИАЛЫ XI ВСЕРОССИЙСКОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ..

27

------------1-------------1------------2-------------2------------1---------1-------------1----

Н.В. Комлева , М.А. Лапшина , И.И Маслова , И.В. Балалаева , Г.В. Костюк , В.Д. Сень , А.А. Терентьев

ЦИТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АМИНОНИТРОКСИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ПЛАТИНЫ(ГУ)

1 Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка

2Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, Нижний Новгород

Комплексы платины, цисплатин и его аналоги, являются одними из наиболее широко применяемых химических соединений для химиотерапии опухолей. Несмотря на успехи в лечении ряда опухолей, их клиническое применение ограничено из-за серьезных побочных эффектов. Нитроксильные радикалы, обладающие антиоксидантными свойствами, могут быть использованы для создания соединений с меньшей токсичностью. Нами синтезирован ряд аминонитроксильных комплексов платины(ГУ), содержащих нитроксильные радикалы и аксиальные лиганды разной структуры.

Влияние аминонитроксильных комплексов платины на опухолевые клетки сопоставлялось с эффектами комплекса 1М216 - препарата, который в настоящее время проходит клинические испытания. Обнаружено, что введение нитроксильного радикала вместо циклогексановой группировки в структуре 1М216 существенно снижает цитотоксичность полученного комплекса Р1(1У). Внесение жирных кислот в аксиальные позиции комплексов четырехвалентной платины не только восстановило их цитотоксическую активность, но позволило получить комплексы, обладающие цитотоксичностью, превосходящей таковую для 1М216 на несколько порядков.

Внутриклеточное накопление аминонитроксильных комплексов платины зависит от структуры их аксиальных лигандов. Прямой нитроксильный аналог комплекса 1М216 обладает самой низкой скоростью накопления, в то время как комплексы с измененными аксиальными лигандами проявляют высокую скорость внутриклеточного накопления. Таким образом, как цитотоксичность, так и внутриклеточное накопление коррелируют с липофильностью комплексов. Аминонитроксильные комплексы платины вызывают клеточную шибель с характерной для апоптоза фрагментацией ДНК, морфологией ядер и деградацией субстрата каспаз - поли(АДФ)рибозополимеразы.

Исследовано развитие цитотоксичности комплексов платины в зависимости от времени импульсной экспозиции. Обнаружено, что скорость развития цитотоксичности имеет обратную корреляцию с липофиль-ностью комплексов.

Работа поддержана грантом РФФИ 11-04-97096-р_поволжье а и ФЦП «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

Н.П. Коновалова, Т.Е. Сашенкова, Е.Н. Климанова, Д.В. Мищенко, С.А. Гончарова,

Т.А. Раевская, Т.Н. Якущенко, А.Б. Корнев, Е.А. Хакина, П.А. Трошин ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНОГО ФУЛЛЕРЕНА НА АКТИВНОСТЬ АНТРАЦИКЛИНОВОГО АНТИБИОТИКА

Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка

Использование наночастиц в медицине - это новые возможности повышения эффективности терапии многих заболеваний и, в частности, злокачественных опухолей. В современных биомедицинских исследованиях много внимания уделяется изучению водорастворимых фуллеренов. В настоящей работе на экспериментальных моделях опухолей исследована сравнительная противоопухолевая активность препарата «Эмоксил» (нитроксильного производного даунорубицина), прошедшего 2 фазы клинических испытаний, и нековалентного конъюгата производного фуллерена и препарата Эмоксил (КВ-747). Препарат КВ-747 был в два раза менее токсичен, чем Эмоксил (ЛД50 - 30 и 15 мг/кг, соответственно). Препарат КВ-747 проявил значительную антилейкемическую активность на моделях лейкемии Р388 и Ь-1210. В первом случае полностью излечивались 60 % животных, во втором - 40 %. Этот показатель для Эмоксила составляя 10 % и 0 % соответственно. Исследование препарата КВ-747 показало наличие антиметастатического эффекта. Для определения этого эффекта были использованы метастазирующие модели экспериментальных опухолей - меланома В-16 и карцинома легких Льюиса (ЬЬ-карцинома). Индексы ингибирования метастазов меланомы В-16 составляли 64 % для Эмоксила и 94 % для препарата КВ-747. Для ЬЬ-карциномы эти индексы составляли 35 % и 59 % соответственно. Несколько повышенную активность препарат КВ-747 проявил на лейкемии Р-388 с фенотипом множественной лекарственной устойчивости: увеличение средней продолжительности жизни животных составляло 260 % для препарата КВ-747 и 140 % для Эмоксила. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о способности фуллерена повышать противоопухолевую активность цитостатика, возможно, за счет его мембранотропности.

№ 2/том 11/2012

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ