CC BY
235
циторедуктивная хирургия
JOURNAL OF MALIGNANT TUMOURS
циторедукция с интраоперационной гипертермической химиоперфузией как признанный метод эффективного лечения больных с перитонеальным карциноматозом при раке толстой кишки
В. ГУЩИН1, М.Д. ТЕР-ОВАНЕСОВ2
1Institute for Cancer Care at Mercy, Балтимор, США 2РНИМУ им. Н.И.Пирогова, КБ УДП РФ, Москва
обзор мирового опыта
Больные с колоректальным раком и синхронным перитонеальным канцероматозом всегда считались трудными для лечения: продолжительность их жизни ограничена, функциональный статус невысок, химиотерапия неэффективна и часто невозможна из-за частичной или полной многоуровневой кишечной непроходимости. Это мнение нашло подтверждение в клиническом исследовании EVOCAPE 1 1 и в анализе сингапурской базы данных больных с метастатическим раком толстой кишки.2 В эру 5-фтору-рацила и лейковорина средняя выживаемость таких больных составляла от 5 до 7 месяцев, а пациентов, переживших 5 лет, не было.
Существует пока единственный анализ результатов лечения больных с колоректальным пе-ритонеальным канцероматозом с проведением современных схем химиотерапии с применением оксалиплатина и иринотекана. 3Данные были суммированы из двух крупных рандомизированных исследований больных с метастатическим колоректальным раком. Больные с перитонеаль-ным карциноматозом имели худшую медиану выживаемости по сравнению с больными с другими локализациями метастазов (печень, лёгкие) 12,7 мес. против 17,6 мес. (р<0.001). Больные с изолированным перитонеальным канцеромато-зом встречались крайне редко: всего 44 больных из 2101 (2,1%). Схемы лечения с иринотеканом ассоциировались с худшей выживаемостью, чем схемы с оксалиплатином. Медиана выживаемости без прогрессии опухоли у больных с канцероматозом была 5,8 мес. против 7,2 мес. у больных с другими локализациями метастазов. Авторы исследования отметили, что, поскольку
больные с симптоматическим канцероматозом (например, с непроходимостью, напряженным асцитом) не участвовали в этих исследовниях по условиям включения, то полученные результаты скорее более оптимистичны, чем это встречается в реальной практике. Таким образом, даже с современной химиотерапией у больных с пе-ритонеальным карциноматозом наблюдается статистически и клинически значимая худшая выживаемость, и практически отсутствует пятилетняя выживаемость, составляющая лишь 4,1%.
В начале восьмидесятых годов прошлого столетия доктор Пол Шугабейкер (Dr. Paul Sugarbaker) подошёл к перитонеальному канце-роматозу как к местнораспространенному ин-траперитонеальному , а не метастатическому процессу.4,5 Биологической моделью такого подхода послужили опухоли червеобразного отростка, приводящие к псевдомиксоме брюшины. При этом заболевании опухолевые клетки распределяются с током перитонеальной жидкости в отделы брюшной полости в предсказуемом порядке: в большой сальник, брюшину диафрагмы, по поверхности кишки в илео-цекальном отделе и в малом тазу. Такие опухоли редко метастази-руют в лимфатические узлы, в печень и легкие, а системная химиотерапия неэффективна в этих случаях. Некоторые колоректальные карциномы обладают схожей биологией. По этой причине метод агрессивной циторедуктивной хирургии с интраоперационной внутрибрюшинной химиотерапией, хорошо зарекомендовавший себя в лечении псевдомиксомы, был распространён и на лечение колоректального рака с перитоне-альным канцероматозом. Уже в одной из первых публикаций были приведены следующие результаты: средняя выживаемость больных с
перитонеальным канцероматозом составляла 16 месяцев, трёхлетняя выживаемость - 36%; малая степень поражения брюшины и полная циторе-дукция ассоциировались с лучшей долгосрочной выживаемостью.6
Основные принципы комбинированного лечения перитонеального карциноматоза следующие. Отбор пациентов проводится с учетом хорошего функционального статуса, при отсутствии паренхиматозных гематогенных и внебрю-шинных метастазов. Оперирующий хирург имеет достаточный опыт и стремится к выполнению полной адекватной циторедукции, без наличия визуально определяемой остаточной опухоли либо при остаточных очагах менее 1-2 мм (глубина пенетрации внутрибрюшинной химиотерапии при гипертермической химиоперфузии). Опухоль удаляется методом перитонэктомии с возможными мультиорганными резекциями: тонкой и толстой кишки, бурсоментэктомией, спленэктомией, холецистэктомией, удалением капсулы печени.7 Послеоперационное качество жизни больного обеспечивается сохранением достаточной длины тонкой кишки с минимизацией риска послеоперационных осложнений. Степень поражения брюшины определяется ин-траоперационно: брюшная полость разделяется на 13 зон и степень распространенности оценивается по каждой зоне в интервале от 0 до 3 (в зависимости от размера опухолевых имплантов). Индекс перитонеального канцероматоза суммирует с учетом всех коэффициентов (от 0 до 39). По мнению многих авторов индекс перитонеального канцероматоза является наиболее точной количественной оценкой поражения брюшины, характеризующейся прогностической значимостью.8
Первые результаты голландского рандомизированного исследования были опубликованы в 2003 году.9 Сто пять больных с перитонеальным колоректальным канцероматозом были рандо-мизированы в группу стандартной химиотерапии (5-фторурацил и лейковорин, иринотекан у шести больных) и в экспериментальную группу циторедуктивной хирургии и внутрибрюшинной химиотерапии (открытый метод проведения процедуры, температура > 40 градусов, Митоми-цин С 17,5 мг/м2 +8,8 мг/м2 каждые 30 мин вну-трибрюшинно). До проведения рандомизации все больные были признаны кандидатами для циторедукции, т.е. на основании клинического обследования и компьютерной томографии хирурги сочли возможным полное удаление всей видимой опухоли. Средняя продолжительность операции - около 10 часов, средняя кровопотеря
- 4 литра, среднее количество анастомозов - 2, продолжительность госпитализации после цито-редукции и процедуры ГИИХ составила 29 дней. Послеоперационная летальность составила 8%. У большинства больных полной циторедукции достичь не удалось (31 из 49 - 63%). Средняя выживаемость больных после циторедукции и внутрибрюшинной химиотерапии составляла 22,4 месяца против 12,6 месяцев у больных со стандартной химиотерапией (р =0,032). У больных после полной циторедукции выживаемость была наивысшей и составила 32 месяца.
Через пять лет были представлены обновлённые данные того же рандомизированного исследования, где сохранилась значимая разница специфической выживаемости, а пятилетняя выживаемость больных, у которых была выполнена полная циторедукция, достигла 45%.10
В 2009 году метанализ клинических исследований был представлен Австралийскими авторами.11 В него вошли данные из голландского рандомизированного исследования, французского рандомизированного исследования (не набравшего достаточного количества больных)12, ретроспективный сравнительный анализ французской группы исследователей (с современной химиотерапией в стандартной группе и медианой выживаемости 23,9 мес. против 62,7 мес. у больных после полной циторедукции)13, аналогичное скандинавское клиническое исследование (14 мес. против 32 мес.)14. По результатам мета-анализа циторедукция с интраоперационной химиотерапией у больных с перитонеальным канце-роматозом ассоциировалась со значительным увеличением общей выживаемости по сравнению с паллиативным лечением (р<0,0001). Послеоперационная летальность составляла 3%, тяжелые осложнения - 30%, 1-, 3-, 5-летная общая выживаемость составляла соответственно 81%, 41% и 27%, а средняя выживаемость - 30 месяцев. По общим данным обсервационных исследований средняя продолжительность жизни варьировала от 12 до 60 месяцев, усреднённая 1-,3-, 5-летняя выживаемость была 76%, 36%, 19%. Осложнения встречались от 15% до 76% случаев, а летальность составляла от 0 до 12%. Во многом благодаря приведённым в этом мета-анализе результатам циторедукция с гипертермической интраоперационной химиоперфузией стала одним из стандартных методов лечения больных с колоректальным перитонеальным канцероматозом в Австралии.
Ещё два сравнительных анализа было приведено после австралийского мета-анализа. В обоих исследованиях больные получали совре-
менную системную химиотерапию с таргетными препаратами. Группа Питсбургского университета привела среднюю продолжительность жизни у больных, получавших только химиотерапию - 16,8 мес. против 34,7 мес. у больных, после циторедукции с интраоперационной и системной химиотерапией.15 Австралийские хирурги сравнили результаты паллиативного и циторедук-тивного лечения у больных с колоректальным перитонеальным канцероматозом в эру современной системной химиотерапии.15,16 Средняя продолжительность жизни у больных первой группы составляла лишь 9 мес., у второй - 38 мес. (p<0.001), причём клинически значимая разница сохранялась, если больные были стратифицированы по объёму поражения брюшины.
Самый важный вывод очевиден из подавляющего большинства публикаций на тему ци-торедуктивной хирургии при колоректальном канцероматозе - во время проведения операции (начиная с отбора пациентов) необходимо добиться полного удаления видимой опухоли, или полной циторедукции СС-0, что, конечно же, достигается путем тщательного отбора кандидатов на выполнение подобных комбинированных вмешательств 16-26. Только в этом случае средняя продолжительность жизни пациентов превышает средние показатели выживаемости при проведении консервативной терапии и достигает интервала 24-60 месяцев. У больных с неполной циторедукцией сохраняется ожидаемый неблагоприятный прогноз средней продолжительности жизни лишь в интервале от 5 до 12 месяцев.
В настоящее время наблюдается тенденция не только использования новых методов диагностики, например генотипирование опухолей 27, для улучшения подбора больных в группе циторедукции, но и расширение показаний к этой операции. Так многие онкохирурги уже не считают резектабельные метастазы в печени противопоказанием к циторедукции у некоторых больных с перитонеальным канцероматозом.17,18,26
Профилактическое использование внутрибрюшинной химиотерапии у пациентов со II и III стадией колоректального рака заслуживает особого внимания. Японские авторы 28вводи-ли митомицин С при температуре тела на один час после удаления опухоли больным с положительными смывами из брюшной полости (у одной трети больных с положительными смывами разовьётся перитонеальный канцероматоз). 52 больных были произвольно разделены на две группы по выбору хирурга ( 31 пациенту вводились 20мг Митомицина С в 500 мл физраствора один час, а 21 пациенту - плацебо). Демографи-
чески и по характеристикам опухоли эти группы больных практически не отличались (за исключением венозной инвазии, встречавшейся чаще у первой группы больных). У больных с интрапе-ритонеальной химиотерапией перитонеальный канцероматоз развивался достоверно реже, а пятилетняя выживаемость была 88% против 40% у больных, которым лаваж не проводился.
Два вывода можно сделать из этой публикации. Первое - перитонеальный канцероматоз при колоректальном раке - это региональное распространение опухоли, с возможностью проведения агрессивного лечения. Второе - внутри-брюшинная химиотерапия может предотвратить перитонеальное метастазирование, что необходимо учитывать у пациентов с признаками высокого риска прогрессирования болезни.
Не следует забывать, что приведённые данные получены из высокоспециализированных центров по циторедуктивной хирургии, занимающихся этим вопросом не одно десятилетие. Определение показаний к циторедукции, правильный отбор больных для этой операции - весьма сложный и субъективный процесс, основанный на индивидуальном опыте и анализе материала. Хорошо известно, что компьютерная томография, особенно, если исследование проводится радиологом без опыта, часто недооценивает степень поражения брюшины и внутренних органов.29 Более того, онкохирурги часто высказывают разное мнение по поводу прогнозируемой возможности полной циторе-дукции. По результатам выживаемости и частоты осложнений, многие центры выбирают индекс перитонеального карциноматоза, выше которого, попытка циторедукции прекращается, тогда как в других центрах хирурги больше ориентируются на свой хирургический опыт, оценивая возможность полного удаления видимой опухоли, и не используют индекс от 13 до 20 как абсолютное противопоказание к операции. Кроме того, неизвестно, насколько оценка индекса перитонеального канцероматоза конкордантна возможностям разных хирургов и центров. Эти обстоятельства должны быть хорошо известны медицинским и хирургическим онкологам при чтении научной литературы по этой теме и при оценке представляемых данных. Они затрудняют сравнение результатов между разными центрами, но не должны быть непреодолимым препятствием при общении между специалистами. Напротив, специалисты, участвующие в лечении больных с колоректальным перитонеальным канцероматозом должны хорошо понимать друг друга, для того, чтобы предложить больному
рациональный план лечения с разумной степенью риска, не лишая его шанса на многолетнюю выживаемость и социальную реабилитацию. Отработка и стандартизация вопросов оценки перитонеального канцероматоза при колорек-тальном раке, по прежнему, остается открытым и крайне актуальным вопросом клинической онкологии, требующим дальнейшей отработки в проспективных рандомизированных исследованиях.
литература
1. Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O et al. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer. 2000;88:358-363.
2. Jayne DG, Fook S, Loi C et al. Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg. 2002;89:1545-1550.
3. Franko J, Shi Q, Goldman CD et al. Treatment of colorectal peritoneal carcinomatosis with systemic chemotherapy: a pooled analysis of north central cancer treatment group phase III trials N9741 and N9841. J Clin Oncol. 2012;30:263-267.
4. Sugarbaker PH. A perspective on clinical research strategies in carcinoma of the large bowel. World J Surg. 1991;15:609-616.
5. Pseudomyxoma peritonei. A cancer whose biology is characterized by a redistribution phenomenon. Ann Surg. 1994;219:109-111.
6. Sugarbaker PH, Jablonski KA. Prognostic features of 51 colorectal and 130 appendiceal cancer patients with peritoneal carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg. 1995;221:124-132.
7. Sugarbaker PH. Peritonectomy procedures. Cancer Treat Res. 2007;134:247-264.
8. Portilla AG, Shigeki K, Dario B et al. The intraoperative staging systems in the management of peritoneal surface malignancy. J Surg Oncol. 2008;98:228-231.
9. Verwaal VJ, van RS, de BE et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21:3737-3743.
10. Verwaal VJ, Bruin S, Boot H et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008;15:2426-2432.
11. Cao C, Yan TD, Black D et al. A systematic review and meta-analysis of cytoreductive surgery with perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol. 2009;16:2152-2165.
12. Elias D, Delperro JR, Sideris L et al. Treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: impact of complete cytoreductive surgery and difficulties in conducting randomized trials. Ann Surg Oncol. 2004;11:518-521.
13. Elias D, Lefevre JH, Chevalier J et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyper-thermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol. 2009;27:681-685.
14. Mahteme H, Hansson J, Berglund A et al. Improved survival in patients with peritoneal metastases from colorectal cancer: a preliminary study. Br J Cancer. 2004;90:403-407.
15. Franko J, Ibrahim Z, Gusani NJ et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemoperfu-sion versus systemic chemotherapy alone for colorectal peritoneal carcinomatosis. Cancer. 2010;116:3756-3762.
16. Chua TC, Morris DL, Saxena A et al. Influence of modern systemic therapies as adjunct to cytoreduction and perioperative intraperitoneal chemotherapy for patients with colorectal peritoneal carcinomatosis: a multicenter study. Ann Surg Oncol. 2011;18:1560-1567.
17. Elias D, Gilly F, Boutitie F et al. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol. 2010;28:63-68.
18. Kianmanesh R, Scaringi S, Sabate JM et al. Iterative cytoreductive surgery associated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with or without liver metastases. Ann Surg. 2007;245:597-603.
19. Kecmanovic DM, Pavlov MJ, Ceranic MS et al. Treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic perioperative intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol. 2005;31:147-152.
20. Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH et al. Cytoreductive surgery combined with perioperative in-traperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multi-institutional study. J Clin Oncol. 2004;22:3284-3292.
21. Glehen O, Cotte E, Schreiber V et al. Intraperitoneal chemohyperthermia and attempted cytoreductive surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Br J Surg. 2004;91:747-754.
22. Pestieau SR, Sugarbaker PH. Treatment of primary colon cancer with peritoneal carcinomatosis: comparison of concomitant vs. delayed management. Dis Colon Rectum. 2000;43:1341-1346.
23. Verwaal VJ, van RS, Witkamp A et al. Long-term survival of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Ann Surg Oncol. 2005;12:65-71.
24. Yan TD, Morris DL. Cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy for isolated colorectal peritoneal carcinomatosis: experimental therapy or standard of care? Ann Surg. 2008;248:829-835.
25. Vaira M, Cioppa T, D'Amico S et al. Treatment of peritoneal carcinomatosis from colonic cancer by cyto-reduction, peritonectomy and hyperthermic intraperito-neal chemotherapy (HIPEC). Experience of ten years. In Vivo. 2010;24:79-84.
26. Cavaliere F, De SM, Virzi S et al. Prognostic factors and oncologic outcome in 146 patients with colorectal peritoneal carcinomatosis treated with cytoreductive
surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: Italian multicenter study S.IT.I.L.O. Eur J Surg Oncol. 2011;37:148-154.
27. Levine EA, Blazer DG, III, Kim MK et al. Gene expression profiling of peritoneal metastases from appendiceal and colon cancer demonstrates unique biologic signatures and predicts patient outcomes. J Am Coll Surg. 2012;214:599-606.
28. Noura S, Ohue M, Shingai T et al. Effects of intra-
peritoneal chemotherapy with mitomycin C on the prevention of peritoneal recurrence in colorectal cancer patients with positive peritoneal lavage cytology findings. Ann Surg Oncol. 2011;18:396-404.
29. Esquivel J, Chua TC, Stojadinovic A et al. Accuracy and clinical relevance of computed tomography scan interpretation of peritoneal cancer index in colorectal cancer peritoneal carcinomatosis: a multi-institutional study. J Surg Oncol. 2010;102:565-570.
