CC BY
102УДК 616.36.-002.14
ПУЛАТОВА С.Д., МИРОДЖОВ Г.К., АЗИМОВА СМ.
ЦИТОКИНЫ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ
ГУ «Институт гастроэнтерологии Республики Таджикистан»
В статье анализирована роль провоспалительных и противоспалительных цитокинов в патогенезе основных клинических проявлений цирроза печени: фиброза, портальной гипертензии и асцита. Показано, что повышение уровней ФНО-а и ИЛ-6 коррелирует с развитием декомпенсации цирроза - асцитом, перитонитом, кровотечением из варикозных вен пищевода и энцефалопатией.
Ключевые слова: интерлейкины, циррозы печени, асцит, портальная гипертензия, печеночная энцефалопатия.
PULATOVA S.D., MIROJOV G.K., AZIMOVA S.M.
CYTOKINES AT CIRRHOSIS OF THE LIVER
Institute of Gastroenterology of the Republic of Tajikistan
The article analyzes the role of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of the main clinical onset of the liver cirrhosis: fibrosis, portal hypertension and ascites. The level up of the FNO-a and IL-6 correlates with the development of decompensation of cirrhosis - ascites, peritonitis, bleeding from varicose veins of the esophagus and encephalopathy.
Key words: interleukins, cirrhosis of the liver, ascites, portal hypertension, hepatic encephalopathy.
Актуальность. Цирроз печени до настоящего времени остается актуальной социально-экономической и медицинской проблемой во всем мире, хотя эта болезнь впервые была описана более 1000 лет назад Абуали ибни Сино. Актуальность проблемы связана с широким распространением данного заболевания, резким увеличением числа этиологических факторов, а также прогрессирующим его течением с развитием тяжелых осложнений приводящим к летальному исходу [1]. Исследования, проведенные в последние годы показывают, что цирроз печени в США среди населения составляет 0,27%, а смертность от него достигает 26,4%. Цирроз печени как основная причина летальности среди возрастных групп 45-54 лет занимает 5-е место. Ежегодно в США регистрируется 25 тыс. смертных случаев от цирроза печени [2]. Эпидемологические исследования показали что в Европейских странах более 29 млн. населения страдают циррозом печени [3]. В России цирроз печени как причина
Мироджов Г.К. - 734064, Республика Таджикистан, г. Душанбе, ул. Маяковского, 2, ГУ «Институт гастроэнтерологии» МЗ и СЗН РТ; e-mail: gastrotj@yandex.ru
смерти занимает 6-ое место и ежегодно от него умирают более 50 тыс. больных. [4]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире от этого заболевания умирают более 1 млн. людей, что составляет 2% от общей смертности населения Земного шара
[1]. В Австралии смертность от цирроза печени занимает 2-ое место после колоректального рака
[2]. В 2010 году в этой стране умерло от цирроза печени более 1 млн. людей.
Общепризнано, что при циррозе печени развивается некровоспалительный процесс с выраженным фиброзом и нарушением архитектоники органа и образованием узлов регенерации, которые приводят к сдавлению внутрипеченочных вен и ветви воротной, что становится причиной портальной гипертензии. В последние годы в патогенезе цирроза печени и его грозных осложнений важную роль отводят цитокинам [5].
Известно, что цитокины, или медиаторы воспаления, - это низкомолекулярные белки, вырабатываемые иммунокомпетентными и эпителиальными клетками, участвующими в регуляции многих физиологических и патологических процессов в организме. Хотя в норме содержание
цитокинов в организме минимальное, однако, они регулируют такие процессы, как регенерацию, иммунный ответ, апоптоз, воспаление, пролиферацию и фиброгенез [6]. В последние годы интенсивно изучается роль цитокинов в патогенезе хронических гепатитов и циррозов печени [5, 6-8].
Цитокины были открыты в 40-х годах двадцатого столетия и обнаруживались в основном в крови больных туберкулезом и раковым процессом, у которых развивалась кахексия. В связи с этим их называли кахектинами, так как у этих больных наблюдалась анорексия, интоксикация, лихорадка и выраженная кахексия. У названной категории пациентов отмечалось резкое повышение уровняцитокинов, особенно фактора некроза опухоли (ФНО-а). В настоящее время идентифицированы более 200 видов цитокинов в зависимости от их функциональных особенностей [9]. Установлено, что цитокины продуцируются лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, тучными, эпителиальнымии и эндотелиальными клетками. Они представляют собой антигеннеспецефичные белки с молекулярной массой от 15 до 25 тыс. дальтон, обеспечивающие передачу информации между клетками при помощи специфических рецепторов на поверхности клеток-мишеней. Специфические рецепторы содержат клетки крови, Т- и В-лимфоциты, эндотелиальные, эпителиальные и гладкомышечные клетки.
Для цитокинов характерна плейотропность [10].
В связи с тем, что цитокины могут воздействовать по-разному, то выделяют: аутокрин-ное, когда влияет на ту, которая их синтезирует, паракринное - на соседнюю и на отдаленную клетку - эндокринное действие. Их также мож-
но выделить как отдельную систему регуляции функции организма.
Существуют различные классификации цитокинов: а) провоспалительные (ИЛ 1,2,6,8, ИФ-у); б) противовоспалительные (ИЛ 4,10 ТФР); в) регулирующие клеточный иммунитет (ИЛ-1, ИЛ-12 ИФН-у, трансформирующий фактор роста - Р); г) регулирующие гуморальный иммунитет (ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-у, трансформирующий фактор роста-Р). По характеру действия цитокины бывают: а) регуляторы иммунной системы (ИЛ-1, ИЛ-18); б) противовирусные цитокины (ИФН - а, Р, у); в) цитокины с регуляторным и токсическим действием (ФНО-а, ФНО-Р); г) хемокины; д) регуляторы роста и дифференцировки клеток (ФРЭ, ФРФ, ТФР-Р); е) регуляторы размножения кроветворных клеток (колониестимулирующие факторы - КСФ-Г, КСФ-М, КСФ-Г-М).
В физиологических условиях цитокины регулируют функцию печеночных фибробластов - клеток Ито, которые играют основную роль в фибро-генезе этого органа. Клетки Ито вырабатывают как профибротические, так и антифибротические факторы, которые находятся в динамическом равновесии. К антифиброическим факторам относятся металлопротеазы: коллагеназа, желати-наза, стромолизин. В свою очередь, активность металлопротеиназ подавляется их ингибиторами, которые вырабатываются теми же клетками Ито. При повреждении печени любой этиологии выделяются в большом количестве цитокины -интерлейкин-1, ФНО-а, которые в свою очередь активируют функции клеток Ито. При этом клетки Ито вырабатывают тромбоактивирующий фактор (PDGF) и трансформирующий фактор роста (TGF-P1), которые принимают участие в патогенезе и прогрессировании поражения печени (схема).
Этиологические факторы поражения печени (вирусы, этанол, аутоиммунные реакции, токсические метаболиты)
Провоспалительные цитокины и биологически активные вещества (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, оксид азота, эндотелии)
Повышение коллагеногенеза
Фиброз печени Цитокины и фиброгенез в печени
Трансформирующий фактор роста - это группа цитокинов, стимулирующих регенераторные процессы, трансформацию клеток Ито в фибро-бласты с образованием внеклеточного матрикса и образованием коллагена [10]. Коллагеногенез в пространстве Диссе сопровождается нарушением кровообращения синусоидов с развитием некроза гепатоцитов [11].
В последние годы изучается возможная роль цитокинов в прогрессировании и развитии различных осложнений цирроза печени - печеночной энцефалопатии, портальной гипертензии и кровотечения из варикозных вен пищевода, полиорганной недостаточности [12]. Доказано, что под влиянием эндотоксинов грамотрицательных бактерий, поступающих в системный кровоток вследствие повышенной проницаемости кишечной стенки, у больных циррозом печени повышается уровень провоспалительных цитокинов. Известно, что в нормальных физиологических условиях эндотоксины грамотрицательных бактерий кишечника, поступающих в кровяное русло, нейтрализуются Купферскими клетками. Эндотоксин способствует образованию свободных радикалов с повышением активации перекисного окисления липидов, активации ФНО-а, усиление апоптоза, развитием некроза и воспалительной клеточной инфильтрации. ФНО-а способствует также гиперпродукции других провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), которые усиливают некроз гепатоцитов, процесс апоптоза и фиброгенеза. Некоторыми авторами доказана роль ФНО-а в развитии портальной гипертензии в эксперименте у крыс [10, 11], ФНО-а в сочетании с ИЛ-8 участвуют в развитии полиорганной недостаточности, стимулируя продукцию активных форм кислорода и оксида азота, которые повреждают клетки различных органов и тканей.
Недавно проведенные исследования показали, что высокий уровень сывороточных провоспа-лительных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 с одновременным снижением уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 являются неблагоприятными прогностическими признаками цирроза печени, ведущими к развитию печеночной недостаточности - портальной ги-пертензии, асциту, асцит-перитониту, печеночной энцефалопатии, полиорганной недостаточности [14]. В последние годы разработан ряд антицито-киновых препаратов типа инфлексимаба, ИЛ-10 и др., которые используются при лечении многих хронических заболеваний с аутоиммунным ком-
понентом. Антицитокиновые препараты снижают портальное давление, уменьшают асцит, а также подавляют фиброгенез в печени.
Таким образом, при циррозе печени происходит нарушение взаимоотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины играют важную роль в патогенезе декомпенсации и важнейших клинических проявлений цирроза печени -портальной гипертензии, асцита и печеночной энце фалопатии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
ЛИТЕРАТУРА
1. Murray C J at all. // Lancet. - 2012.- Vol. 380. - Р. 2197-2223.
2. Scaqlione S., Kliethermes S., Cao G. et all. The epidemiology of Cirrhosis in the Unided states: Alopulation
- baset study //J. Clin. Gastroenterology. - 2015. - Vol. 49 (8). - P. 660-666.
3. Martin Blachier et all. The burden of liver disease in Europe: A review of available epidemiological data //Journal of hepatology. - 2013. - Vol. 58. - P. 593 - 608.
4. Слепцов В.Н. и соавт. // Региональная практическая конференция республики Саха. - 2013.- №2. - С. 115 116.
5. Мироджов Г.К, Одинаев Р.И, Саттарова М.И. Цитокины при хроническом гепатите С // Клиническая медицина.
- 2009. - № 2. - С. 13-17.
6. Курышева М.А. Фиброзы печени: прошлое, настоящее и будущее // Рус. мед. жур. - 2010. - Т. 18, №22. - С. 3-6
7. Чеснокова Л.В. и соавт. Содержание провоспа-лительных цитокинов в зависимости от стадии фиброза печени у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью// Клиническая медицина. 2013. - №12. - С 30-34.
8. Ушкалова Е.А Пентоксифиллин при алкогольных и неалкогольных поражениях печени // Фармотека. -2006. - №9. - С. 24-28.
9. Симбирцев А.У. Цитокины - новая система, регулирующая защитные реакции организма //Цитокины и воспаление. - 2002. - №1. - С. 9-16.
10. Царегородцева Т.М, Серова Т.И. Цитокины. В кн.: Гастроэнтерология. - М., 2003. - 96с.
11. Iredale J.P. Models of liver fibrosis: esploring the dynamic nature of information and repair in a solid organ //J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 539-548.
12. Булатова И.А. Цитокины у больных циррозом печени вирусного и невирусного генеза // Новости «Век-тор-бест». - 2015.- №1. - С. 2-5.
г
л
ПУЛАТОВА С.Ч,., МИРОНОВ ЕД., АЗИМОВА С.М. ЦИТОКИНХО ХАНГОМИ СИРРОЗИ ЧИГАР МД «Пажу^ишго^и гастроэнтерология» ВТ ва ХИА ЧТ
К'алимачои калидй: интерлейкиндо, сиррози чигар, астсит, фишорбаландии порталй, энтсефалопатияи чигарй.
Дар мацола нацши ситокищои боиси илтщоб ва зидди илтщоб дар патогенези нишона^ои асосии пайдошавии сиррози цигар: фиброз, гипертензияи порталй ва астсит таулил карда шудааст. Нишон дода шудааст, ки баландравии сат^и ФНО-а и ИЛ-6 аз ташаккули декомпенсатсияи сирроз - астсит, перитонит, хунравй аз варид^ои васеъгаштаи сурхруда ва энтсефалопатия вобастагй дорад.
Ч.
У
