Цитокиновый статус околоплодных вод и пуповинной крови при рождении маловесных детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Цитокиновый статус околоплодных вод и пуповинной крови при рождении маловесных детей

Фомина М.П.

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

Famina M.P.

Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Belarus

Cytokine status of amniotic fluid and umbilical cord blood

of small for gestational age fetuses

Резюме. Цитокиновый статус околоплодных вод и пуповинной крови с определением интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-8 (ИЛ-8), уровень плацентарного фактора роста (PIGF) в крови беременных изучены у 88 пациенток с маловесными к сроку гестации плодами и 30 женщин с физиологической беременностью. Церебральная ишемия у маловесных детей при высоком уровне PIGF в крови характеризовалась повышением ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови и увеличением частоты инфекций, специфичных для перинатального периода (p > 0,05), воспалением последа (p < 0,001). Церебральная ишемия у маловесных детей при низком уровне PlGF в крови характеризовалась снижением ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови, расстройством кровообращения в плаценте, увеличением частоты неонатальной желтухи (p < 0,05). Маловесные дети при физиологической концентрации PlGF в крови беременных характеризовались низким уровнем ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови (p < 0,05), низкой частотой церебральной ишемии (11,1%), минимальными морфологическими признаками плацентарных нарушений. Ключевые слова: маловесный к сроку гестации, цитокиновый статус, факторы роста.

Summary. Cytokine status of amniotic fluid and umbilical cord blood wtth the definition of the interleukin-6 (I-6) and interleukin-8 (I-8), placental growth factor (PlGF) levels in the blood of pregnant women were studied in 88 patients wtth small for gestational age (SGA) fetuses, and in 30 women with normal gestation. Cerebral ischemia in SGA wtth high PlGF blood levels was characterized by increased Ib6 and I-8 levels in umbilical cord blood and increased frequency of infections specific to the perinatal period (p > 0.05), inflammatory placental lesions (p < 0.001). Cerebral ischemia in SGA with low PlGF blood levels was characterized by lower I-6 and I-8 levels in umbilical cord blood, placental blood circulation disorders, increased frequency of neonatal jaundice (p < 0.05). SGA wtth normal PlGF blood levels were characterized by lower levels of I-6 and I-8 in umbilical cord blood (p < 0.05), low incidence of cerebral ischemia (11.1%), minimal morphological signs of placental disorders. Keywords: small for gestational age fetuses, cytokine status, growth factors.

Вопросы антенатальной дифференциальной диагностики маловесных к сроку гестации плодов и синдрома задержки внутриутробного роста до сих пор остаются спорными [7-9, 14, 16, 20]. Критерием диагностики маловесных плодов и задержки внутриутробного роста является определение с помощью серийных ультразвуковых исследований предполагаемого веса плода ниже 10-го перцентиля (для данного гестационного возраста) и оценка темпов его роста [8, 13]. Однако применение такого критерия при однократном ультразвуковом исследовании не позволяет дифференцировать данные состояния плода, что характеризуется значительным процентом ошибок. Некоторые исследователи считают синонимами понятия «синдром задержки роста плода» и «плод, маловесный к сроку гестации», хотя перинатальные исходы для этих состояний могут различаться [12]. Определение «маловесные к сроку гестации плоды» включает: 1) задержку роста плода как исход плацентарной

недостаточности (10-15%); 2) здоровых маловесных к сроку гестации детей, рост и вес которых связан с особенностями их конституции (80-85%); 3) патологически маловесных к сроку гестации детей, болезненное состояние которых вызвано инфекцией, врожденными аномалиями, хромосомными заболеваниями и др. (5-10%) [13]. Различные перинатальные исходы у маловесных к сроку гестации плодов диктуют необходимость поиска дополнительных диагностических критериев для выявления причин низкой массы тела плода (плацентарные, фетальные и конституциональные) и определения тактики ведения такой беременности.

Остаются малоизученными аспекты плацентарного ангиогенеза при маловесных плодах и задержке внутриутробного роста [5, 21]. Ключевую роль в сменяющихся этапах плацентарного ангиогенеза играет взаимодействие проангиогенных факторов (васкулярный эндотелиальный фактор роста, плацентарный фактор роста и др.) и провоспалительных цито-

кинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8 и др.) [3]. Активными продуцентами цитокинов и факторов роста, регулирующих рост трофобласта, ангио-генез, децидуализацию эндометрия, являются клетки эндотелия сосудов и макрофаги децидуальной оболочки [4]. Плацентарный фактор роста (Р^) существенно увеличивает количество, ветвление и размеры кровеносных сосудов, индуцирует синтез интерлейкина-8 (ИЛ-8) [17]. ИЛ-8 - мощный медиатор воспаления группы хемокинов, повышенный уровень которого в пуповинной крови и околоплодных водах ассоциируется с нео-натальной бактериальной инфекцией, реперфузионными повреждениями ише-мизированной плаценты, преждевременными родами [6, 11, 22]. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) связан с ангиогенезом своей способностью индуцировать экспрессию прямого ангиогена - васкулярного эндо-телиального фактора роста. Увеличение уровня ИЛ-6 в крови связано с хроническим воспалением при бактериальных и

№8 • 2012

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |77

Таблица 1 Характеристика новорожденных от матерей исследуемых групп

Показатель Основная группа (n = 88) Контрольная группа (n = 30)

подгруппа I (n = 15) подгруппа II (n = 36) подгруппа III (n = 37)

Срок родоразрешения, недели 36 [34; 38]*** 39 [38; 40] 36 [35; 37]*** 38 [37; 39,3]

Вес ребенка при рождении, г 2125 [1720; 2450]*** 2665 [2410; 2920]* 2050 [1750; 2290]*** 3255 [2989; 3612]

Перцентили веса новорожденного для срока гестации, %о 2 [1; 2,5]*** 4 [2; 6,8]** 1 [0; 2]*** 56,5 [51; 62]

Частота оперативных родов (кесарево сечение), % 13 (86,7%)*** 10 (27,8%)* 35 (94,6%)*** 4 (13,3%)

Перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС 10 (66,7%) 4 (11,1%) 30 (81,1%) 0

Асфиксия новорожденного 5 (33,3%) 0 9 (24,3%) 0

Асимметрия боковых желудочков головного мозга 3 (20,0%) 0 6 (16,2%) 0

Недоношенность 6 (40,0%) 1 (2,8%) 20 (54,1%) 0

Инфекция, специфичная для перинатального периода 3 (20,0%) 2 (5,6%) 2 (5,4%) 0

Неонатальная желтуха 2 (13,3%) 5 (13,9%)*** 9 (24,3%)*** 2 (6,7%)

Физиологическое течение раннего неонатального периода 1 (6,7%)*** 30 (83,3%) 1 (2,7%)*** 27 (90,0%)

П р и м е ч а н и е: достоверность различий подгрупп I, II и III с контрольной группой (*р < 0,05; **р < 0,01, ***p < 0,001) по U-критерию, критерию х2.

вирусных инфекциях, ишемией, васку-лярными тромбозами, преждевременными родами, преждевременным излитием околоплодных вод, внутриутробной инфекцией и др. [18, 19]. В организме плода рост концентрации ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы, активацию Т- и NK-клеток, тканевые повреждения. У плодов с высоким уровнем ИЛ-6 значительно увеличивается частота внутрижелудочко-вых кровоизлияний и перивентрикулярной лейкомаляции [19]. В то же время являясь провоспалительным цитокином, ИЛ-6 подавляет секрецию интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, вызывая противовоспалительный эффект [15].

Цель исследования - выявление особенностей цитокинового статуса околоплодных вод, пуповинной крови и взаимосвязи с уровнем плацентарного фактора роста при рождении маловесных детей.

Материалы и методы

Обследовано 118 женщин с одноплод-ной маточной беременностью в возрасте 25,6 ± 5,9 лет, которые были разделены на две группы в зависимости от течения и исходов настоящей беременности. Основную группу составили 88 пациенток, у которых родились маловесные к сроку гестации дети. Критериями для диагностики плодов, маловесных к сроку гестации, явились: отставание роста

окружности живота плода (ниже 5%о для соответствующего гестационного возраста) и веса плода (ниже 10%о для соответствующего срока беременности) по данным ультразвуковой фетометрии. У каждого новорожденного определяли перцентили его веса при рождении с учетом роста, веса и паритета матери, гестационного срока и пола ребенка [10]. Критерием исключения пациенток из основной группы было наличие у плода хромосомных аномалий, врожденных пороков развития и гемолитической болезни. В контрольную группу вошли 30 женщин с физиологическим течением беременности и рождением здоровых доношенных детей.

Всем пациенткам в течение гестаци-онного периода проводились общеклинические, лабораторные и функциональные методы исследования в соответствии со стандартом обследования. Ультразвуковую фетометрию и плацентометрию проводили на аппарате «Voluson 730 Expert» («GE Medical Systems», Австрия) трансабдоминальным датчиком.

У всех беременных женщин исследуемых групп в 28-34 недели гестации определяли концентрацию плацентарного фактора роста (PIGF) в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа с использованием наборов Quantikine (R&D Systems, USA) в соответствии с рекомен-

дациями производителя в стандартных условиях. Для Р^ рассчитывали кратное медианы (МоМ) для соответствующего срока беременности.

Амниотическую жидкость получали во втором периоде родов или при операции кесарева сечения. При анализе использовали амниотическую жидкость, не содержащую кровь. Образцы амнио-тической жидкости подвергали центрифугированию при 3000 об/мин в течение 15 мин. Забор пуповинной крови производили после пересечения пуповины. Сыворотку пуповинной крови получали методом центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 мин. Надосадочную жидкость в обоих случаях замораживали при -70 °С и хранили до момента исследования.

Концентрацию ИЛ-6 и ИЛ-8 в околоплодных водах и сыворотке пуповинной крови исследовали иммуноферментным методом с применением наборов ИЛ-6-ИФА-БЕСТ и ИЛ-8-ИФА-БЕСТ (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск-117).

Гистоморфологическое исследование последа проводили по стандартной методике формалиновой фиксации. Приготовленные из парафиновых блоков срезы окрашивали традиционными гистологическими окрасками (гематоксилин, эозин).

Статистический анализ выполнен с использованием программы 8ТАТ1БТ1СА

78 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

№8 • 2012

Таблица 2 Уровень ИЛ-6 и ИЛ-8 в амниотической жидкости и сыворотке пуповинной крови у беременных исследуемых групп

Уровень цитокинов в биологических жидкостях Основная группа (n = 88) Контрольная группа (n = 30)

подгруппа I (n = 15) подгруппа II (n = 36) подгруппа III (n = 37)

ИЛ-6 в околоплодных водах, пг/мл 87,2 (61,3; 94,1)** 24,4 (12,5; 53,1) 75,9 (53,5; 95,7) 24,2 (17,6; 46,7)

ИЛ-6 в пуповинной крови, пг/мл 8,6 (2,9; 54,9) 0,3 (0; 1,8)* 2,7 (0,9; 14,1) 4,6 (2,1; 7,9)

ИЛ-8 в околоплодных водах, пг/мл 65,9 (59,3; 76,6) 64,1 (38,0; 74,5) 63,4 (46,2; 76,2) 73,1 (66,2; 74,8)

ИЛ-8 в пуповинной крови, пг/мл 57,2 (8,3; 77,1) 8,7 (3,6; 26,4)* 23,1 (12,6; 59,8) 40,5 (16,6; 61,8)

П р и м е ч а н и е: достоверность различий с контрольной группой (*p < 0,05; **р < 0,01) по U-критерию.

6.0 («StatSoft», США). Проверка нормальности распределения величин оценивали с помощью W-критерия Шапиро-Уил-ка. Если распределение признаков отличалось от нормального (W-критерий Шапиро-Уилка, p > 0,05), значения представляли в виде Me [25%; 75%], где Me - медиана, 25 и 75 - интерквартиль-ный размах в виде 25-й и 75-й проценти-лей. Сравнение в двух группах проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. При анализе таблиц сопряженности двух качественных признаков и установлении факта наличия уровня значимости использовали критерий хи-квадрат (%2). При проверке статистических гипотез наличие статистической значимости определено при значении р < 0,05; р < 0,01; р < 0,001.

Результаты и обсуждение

Доклиническим маркером рождения маловесных к сроку гестации детей является снижение экспрессии PIGF [2, 21]. Однако наши исследования концентрации PIGF в крови беременных основной группы в 28-34 недели гестации показали, что рождение маловесных детей было ассоциировано с низкими (0,3 [0; 0,6] МоМ, p < 0,01), физиологическими для данного гестационного срока (1 [0,7; 1,6] МоМ, p > 0,05) и высокими уровнями (2,8 [1,7; 3,6] МоМ, р < 0,05) данного фактора

роста по сравнению с контролем (1 [0,7; 1,6] МоМ). Данный факт позволил нам ретроспективно разделить основную группу по уровню PIGF в сыворотке крови на три подгруппы: подгруппа I - с высокими концентрациями PlGF (1,7 МоМ и выше), подгруппа II - с физиологическими концентрациями PIGF (0,7 - 1,6 МоМ), подгруппа III - с низкими концентрациями PIGF (0,6 МоМ и ниже).

Родоразрешение путем кесарева сечения проводилось в 5,2 раза чаще в основной группе, чем в контроле (х2 = 204,2, p < 0,000001), причем 28,4% пациенток основной группы были родоразре-шены досрочно по показаниям плода, что объясняет высокую частоту недоношенности в основной группе (30,7%) (табл. 1).

Анализ частоты осложнений у новорожденных от матерей основной группы показал, что перинатальное гипоксиче-ски-ишемическое поражение ЦНС новорожденного (церебральная возбудимость и депрессия, гипертензионно-гидроце-фальный синдром) встречалось в 6,7 раза чаще в подгруппах I и III с аномальным уровнем PIGF в отличие от подгруппы II с физиологической концентрацией PIGF в крови беременных (х2 = 217,8, р < 0,000001). Асфиксия новорожденных отмечена только в подгруппах I и III, где вес детей не превышал 3%о. Подгруппа

I отличалась от подгрупп II и III возрастанием в 3,6 раза частоты инфекций, специфичных для перинатального периода (х2 = 4,4, p < 0,04). Неонатальная желтуха встречалась в 5,5 раза чаще в основной группе по сравнению с контролем (х2 = 58,3, р < 0,000001). Подгруппа

II достоверно не отличалась от контрольной группы по количеству новорожденных с физиологическим течением раннего нео-натального периода.

Исследование содержания цитокинов в амниотической жидкости у беременных свидетельствовало о том, что рождение маловесных детей было ассоциировано с повышением уровня ИЛ-6 в околоплодных водах в 3,4 раза в подгруппе I (р = 0,01) и подгруппе III (р = 0,08) по сравнению с контролем (табл. 2). Данный факт можно объяснить не только инфекционным процессом, но и гипоксически-ише-мическим повреждением тканей плода и последа, обусловливающим повышенную продукцию провоспалительных цитоки-нов, в том числе ИЛ-6 [7].

В подгруппе I, где каждый 5-й новорожденный имел клиническую манифестацию инфекционного процесса, отмечена тенденция к росту уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 пуповиной крови в 1,7 раза (p > 0,05). Напротив, подгруппа III характеризовалась тенденцией к снижению концен-

Таблица 3 Особенности гистологического строения последа в исследуемых группах

1истологическое строение последа Основная группа (n = 88) Контрольная группа (n = 30)

подгруппа I (n = 15) подгруппа II (n = 36) подгруппа III (n = 37)

Диссоциированное созревание плаценты 6 (40,0%)*** 4 (11,1%)** 11 (29,7%)*** 1 (3,3%)

Гипоплазия плаценты 9 (60,0%)* 11 (30,6%) 22 (59,5%)*** 0

Воспаление последа (децидуит, интервил-лезит, эндоваскулит сосудов пуповины, мембранит) 11 (73,3%)*** 7 (19,4%)*** 15 (40,5%)*** 2 (6,7%)

Расстройства кровообращения в плаценте (псевдоинфаркты, интервиллезные тромбы) 2 (13,3%) 11 (30,6%)*** 15 (40,5%)*** 3 (10,0%)

Компенсаторные изменения в плаценте 2 (13,3%) 11 (30,6%) 7 (18,9%) 8 (26,7%)

П р и м е ч а н и е: достоверность различий с контрольной группой (*р < 0,05; **р < 0,01; ***р < 0,001) по критерию %2

№8 • 2012

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ

трации ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови в 1,7 раза по сравнению с контролем (p > 0,05). В подгруппе II выявлено 10-кратное снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови по отношению к контролю (p < 0,05). Низкие концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови маловесных новорожденных некоторые исследователи объясняют низкой иммунореак-тивностью детей [1].

При патоморфологическом исследовании в основной группе воспалительные изменения последа наблюдались в 6,6 раза чаще по сравнению с контролем (p < 0,001), причем значительное преобладание воспалительных изменений плаценты, пуповины и плодных оболочек отмечалось в подгруппе I (табл. 3). Это факт позволяет предположить, что у беременных с детьми, маловесными к сроку гестации, при высокой концентрации PlGF в крови патогенез плацентарных нарушений связан с воспалительным повреждением тканей последа и плода. Напротив, при гистологическом исследовании в подгруппах II и III в 2,7 раза чаще, чем в подгруппе I, верифицировали расстройства кровообращения в последах (p < 0,05), что возможно указывает на сосудистый генез плацентарной недостаточности, обусловленный патологическим ангиоге-незом в плаценте. Необходимо отметить, что гипоплазия и патологическая незрелость плаценты в виде диссоциированного созревания ворсин чаще встречалась в подгруппах I и III с аномальным уровнем PlGF в крови беременных по сравнению с подгруппой II (р < 0,00001).

Выводы:

1. Перинатальное гипоксически-ише-мическое поражение ЦНС и асфиксия у

маловесных к сроку гестации новорожденных ассоциирована с аномальным уровнем PlGF в крови беременных (менее 0,6 МоМ и более 1,7 МоМ) и повышенной концентрацией ИЛ-6 в амниотической жидкости (p < 0,05).

2. Церебральная ишемия у маловесных к сроку гестации плодов на фоне высокого уровня PlGF (более 1,7 МоМ) в крови беременных характеризуется повышенным уровнем ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови (8,6 и 57,2 пг/мл соответственно, р>0,05), возрастанием в 3,6 раза частоты клинической манифестации инфекции, специфичной для перинатального периода (p > 0,05), воспалением последа (p < 0,001).

3. Церебральная ишемия у маловесных к сроку гестации плодов на фоне низкой концентрации PlGF (менее 0,6 МоМ) в крови беременных характеризуется сниженным уровнем ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови (2,7 пг/мл и 23,1 пг/мл, p > 0,05), возрастанием в 3,6 раза частоты неонатальной желтухи и расстройством кровообращения в плаценте без выраженных воспалительных повреждений плацентарной ткани (p < 0,001).

4. Маловесные к сроку гестации дети у беременных с физиологическим уровнем PlGF в крови (0,7-1,6 МоМ) характеризуются снижением уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 в пуповинной крови (p < 0,05), низкой частотой случаев церебральной ишемии (11,1%), минимальными морфологическими признаками плацентарных нарушений, что может свидетельствовать в пользу конституционального генеза особенностей развития таких плодов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Зубков В.В., Михайлова О.И., Тютюнник В.Л. // Вопр. практ. педиатрии. - 2010. - Т. 5, № 2. -С. 13-17.

2. Орлов А.В. Фактор роста плаценты при физиологическом и осложненном течении беременности // Материалы VII Всерос. форума «Мать и Дитя». -М., 2005. - С. 189-190.

3. Соколов Д.И. // Журн. акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. 56, вып. 3. - С. 129-133.

4. Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Крошкина Н.В. и др. // Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 16-20.

5. Щегловитова О.Н. // Вопр. вирусологии. - 2005. -Т. 50, № 5. - С. 4-9.

6. Allbert J.R., Naef R.W., Perry K.G. et al. // Journal of the Society for Gynecologic Investigation. - 1994. -Vol. 1. - P. 264-268.

7. Amarilyo G, Oren A, MimouniFB. et al. // Journal of Perinatology. - 2011. - Vol. 31. - P. 30-32.

8. Bamfo J.E.A.K., Kametas N.A., Chambers J.B. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 29. -P. 51-57.

9. Figueias F Oros D, Cruz-Martinez R. et al. // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124, N 5. - P. 934-941.

10. Gardosi J., Clausson B, Francis A. // BJOG. -

2009. - Vol. 116. - P. 1356-1363.

11. Harada A, Sekido N, Akahoshi T. et al. // Journal of Leucocyte Biology. - 1994. - Vol. 56. - P. 559-564.

12. Harkness U.F, Mari G. // Clin. Perinatol. - 2004. -Vol. 31. - P. 743-764.

13. Kurjak A, Chervenak FA. Donald School Texstbook of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - New Delhi, 2008. - 989 p.

14. MarconiA.M. Ronzoni S, BozzettiP. et al. // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 112, N 6. - P. 1227-1234.

15. Margni R, Zenclussen A. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2001. - Vol. 46, N 3. - P. 181-187.

16. Mattioli K.P., Sanderson M, Chauhan S.P. // International Journal of Gynecology and Obstetrics. -

2010. - Vol. 109. - P. 140-143.

17. Perelman N, SelvarajS.K., Batra S. et al. // Blood. -2003. - Vol. 102, N 4. - P. 1506-1514.

18. Ridker P.M., Rifai N, Stampfer M.J. et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 1767-1772.

19. Romero R, Espinoza J., Goncalves L.Fet al. // Semin. Reprod. Med. - 2007. - Vol. 25. - P. 21-39.

20. Valensise H. Vasapollo B, Novelli G.P. et al. // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. - 2003. - Vol. 22 (Suppl. 1). - P. 32.

21. WallnerW., Sengenberger R, Strick R. et al. // Clinical Science. - 2007. - Vol. 112. - Р. 51-57.

22. Wietkamp J.H., Reinsberg J, Bartmann P. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2002. - Vol. 9, N 6. - P. 1401.

Поступила 23.05.2012 г.

ВЫХОДНЫЕ ДАННЫЕ

«Медицинские новости» № 8 (215) 2012 г. Рецензируемый научно-практический информационно-аналитический журнал. Свидетельство о регистрации № 965 выдано Министерством информации Республики Беларусь 9 июля 2010 года. Периодичность - 1 раз в месяц

Учредитель

Частное издательское

унитарное предприятие «ЮпокомИнфоМед» Юридический адрес: 220018, г Минск, ул. Якубовского, 70-5 УНП 191350993

Редакция

Шарабчиев Юрий Талетович (гл. редактор, директор)

Третьякова Ирина Георгиевна (отв. секретарь, реклама)

Марковка С.Н., Пручковская О.Н. (редакторы)

Шусталик М.В. (дизайн) Колоницкая О.М. (верстка) Вашкевич С.В. (зам. директора)

Адрес для переписки: 220030, Минск, пл. Свободы, 23-35. Тел./ факс (+375-17) 226-03-95, 327-07-54 (гл. редактор), моб. (029) 695-94-19 (Velcom).

Е-mail: [email protected] www.mednovosti.by

Для сведения

Рукописи рецензируются независимыми специалистами.

C информацией «К сведению авторов»

можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by

Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы. Редакция оставляет за собой право

по своему усмотрению размещать полные тексты публикуемых статей на сайте редакции www.mednovosti.by и в электронных базах данных (на сайтах) своих партнеров.

Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются.

Подписано в печать 10.08.2012 г

Формат 60х84 1/8.

Гарнитура Helvetica Narrow.

Уч.-изд. л. 11,34. Тираж 1085 экз. Заказ 1641

Цена свободная.

Подписка: по каталогу РУП «Белпочта» индексы: 74954 (инд.), 749542 (вед.); по каталогу ОАО «Агентство Роспечать» индекс: 74954

Типография ООО «Поликрафт» Лицензия №02330/0494199 от 03.04.09 Минск, ул. Кнорина, 50