Цитокиновый профиль секретов урогенитального тракта женщин и мужчин из семейных пар с ВПЧ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

2017, том 19 [11]

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7417-2017-19-11-38-43

УДК: 616.6

ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ СЕКРЕТОВ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ТРАКТА ЖЕНЩИН И МУЖЧИН ИЗ СЕМЕЙНЫХ ПАР С ВПЧ

Маркеева Д. А.

ФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск,

Российская Федерация

Аннотация. В настоящее время вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) является одной из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем, как среди женщин, так и среди мужчин. Возможность реализации неопластического процесса при наличии ВПЧ ВКР может быть связана с особенностями иммунного ответа. При этом ряд исследователей указывают на различия иммунного ответа на канцерогенные типы ВПЧ женщин и мужчин. В свою очередь, приведенные в литературе немногочисленные и неоднозначные данные по изучению иммунологических показателей при наличии ВПЧ ВКР касаются практически только женщин. В настоящей работе представлены результаты исследования наиболее значимых цитокинов цервикальной слизи женщин и эякулята мужчин 38 семейных пар с папилломавирусной инфекцией (ПВИ). Выявленные изменения уровней изучаемых показателей носят как однонаправленный характер, выражающийся в повышении количества IL-2 и секреторного иммуноглобулина A, снижении RAIL-1 и IL-4, так и разнонаправленный, характеризующийся повышением IFN-y у мужчин, при его нормальном уровне у женщин и повышении IL-8 у женщин при его сниженном значении у обследуемых мужчин. Таким образом, различия показателей на уровне местного иммунитета при ПВИ доказывают необходимость диагностического обследования на наличие канцерогенных генотипов ВПЧ не только женщин, но и их половых партнеров - мужчин.

Ключевые слова: ВПЧ, инфекция, иммунитет, цитокины, семейные пары.

Введение. Папилломавирусная инфекция высокого канцерогенного риска (ПВИ ВКР) является одним из наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем [1]. Предполагается, что в течение жизни более 70% сексуально активных мужчин и

женщин в мире будут инфицированы к 2021 году [1,2].

Присутствие в организме ВПЧ ВКР (вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска) и ряда ко-факторов таких как, ранее начало половой жизни, увеличение

~ 38 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Вестник представлен в научной электронной библиотеке (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)

---—

числа сексуальных партнеров, промискуитет мужчин, несостоятельность локальной иммунной защиты и длительное бессимптомное вирусоносительство, могут обуславливать развитие ряда неопластических процессов: от интраэпителиальных изменений - до рака [2,3].

Поскольку папилломавирусная инфекция, вызываемая ВПЧ ВКР, передается половым путем, мужчины и женщины болеют одинаково часто [1]. По данным литературы встречаемость ВПЧ ВКР у женщин колеблется от 2 до 44%, а распространенность канцерогенных типов вируса у мужчин достигает 45% [1-3]. Но с другой стороны, изучению данного заболевания у женщин уделяется более значительное внимание, что можно объяснить большей изученностью этой патологии, выраженной тяжестью проявлений инфекции и более частыми обращениями по различным причинам к врачам - гинекологам, где им производят профилактическое скрининговое обследование на присутствие ВПЧ [2,3]. В настоящее время в России не существует алгоритмов обследования и лечения мужчин с ПВИ ВКР, однако в результате ряда исследований, доказано, что в 40% случаев карцинома полового члена может быть связана с присутствием ВПЧ онкогенного риска [1,4,5].

Развитие рака шейки матки (РШМ) при инфицировании ВПЧ из группы высокого канцерогенного риска напрямую связано с передачей инфекции женщинам от мужчин, поэтому более глубокое понимание в изучении течения ВПЧ-инфекции у последних имеет решающее значение для профилактики РШМ [2,3]. Несмотря на то, что не существуют рекомендаций в отношении программ скрининга при бессимптомном течении ВПЧ-ин-

фекции у мужчин, исследования, посвященные наличию ВПЧ ВКР у мужчин, которые, в свою очередь являются половыми партнерами инфицированных женщин, становятся все более актуальными [1-3]. Но с другой стороны, возможность реализации неопластического процесса может быть связана с особенностями иммунного ответа [4].

Патологические ВПЧ-индуцированные трансформации носят транзиторный характер и в 90% случаев благодаря формированию иммунных эффекторных механизмов клеточного и гуморального иммунитета разрешаются в течение 2-х лет [4,5]. Основные иммунологические изменения при папилломави-русной инфекции происходят, главным образом, на уровне локального иммунитета [2-5]. При этом, концентрация ВПЧ ВКР выше порогового значения и недостаточная противо-инфекционная способность со стороны кле-точно-опосредованных иммунных реакций, направленных на элиминацию возбудителя, приводят к вирусной персистенции и про-грессированию предраковых заболеваний [35].

Многие исследования указывают на различия иммунного ответа на канцерогенные типы ВПЧ женщин и мужчин [3-5]. В свою очередь, представленные в литературе немногочисленные и неоднозначные результаты по изучению иммунологических показателей при наличии ВПЧ ВКР касаются практически только женщин [2,4].

Цель настоящего исследования заключалась в анализе основных иммунологических показателей цитокинового профиля у женщин и мужчин из семейных пар с ВПЧ ВКР.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие женщины и мужчины из 38 се-

—-дъ&ыз-—

~ 39 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)

Since 1999

—--—

чип оценивалась по непараметрическому критерию Манна-Уитни (при p<0,05). Расчет проведен с помощью пакета статистических программ «Statistica for Windows 8.0» в операционной системе Windows ХР.

Результаты и обсуждения. При анализе концентрации цитокинов и секреторного иммуноглобулина А цервикальной слизи всех обследуемых женщин с ВПЧ ВКР регистрировались достоверные изменения большинства изучаемых показателей (таблица №1). Уровень IL-2 значительно превосходил контроль (в 2,14 раза, р=0,0073), также значение IL-8 оказалось в 2,47 раза выше нормального.

Таблица № 1.

Уровни цитокинов цервикальной слизи женщин из семейных пар, инфицированных ВПЧ ВКР, значения представлены в виде медианы и квартального отклонения

Показатели Группа контроля, n=26 Женщины с ПВИ, n=38 Р*

IFN-a, пг/мл 574,39 (144,84; 6000,00) 519,53 (299,17; 2354,04)

IFN-y, пг/мл 735,35 (118,47; 3567,02) 366,77 (309,11; 844,05)

IL-1ß, пг/мл 2342,23 (226,20; 10347,18) 1873,52 (575,55; 5407,57)

RAIL-1, пг/мл 4211,04 (1119,89; 11425,16) 3001,15 (2036,55; 4186,04)| 0,0187

IL-2, пг/мл 138,24 (68,63; 1100,07) 297,00 (106,75; 403,02)| 0,0073

IL-4, пг/мл 163,48 (72,30; 923,67) 97,77 (90,18; 104,01)! 0,000001

IL-8, пг/мл 3929,725 (185,28; 27203,28) 9731,46 (5641,21; 14479,34)! 0,0024

IL-10, пг/мл 192,85 (45,14; 14708,58) 83,11 (50,91; 109,26)! 0,000019

TNF-a, пг/мл 244,17 (91,22; 2457,11) 78,65 (56,99; 83,19)! <0,05

IL-10/TNF-a 0,80 (0,04; 29,41) 1,02 (0,00; 5,075)! 0,01

sIgA, г/л 0,015 (0,00010; 0,092) 0,04 (0,014; 0,127) ! 0,0011

~ 40 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Вестник представлен в научной электронной библиотеке (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)

мейных пар с наличием ВПЧ ВКР. Контрольной группой стали 30 семейных пар без ВПЧ и других инфекций, передаваемых половым путем. Объектом изучения для исследования были цервикальная слизь у женщин и эякулят у мужчин. Содержание основных цитокинов (ГЬ-2, ГЬ-8, ТОТ-а, Ш-10, Ш-4, 1БК-а, ¡БК-у, ГЬ-1Р, ЯА1Ь-1) и секреторного ^ А исследуемых материалов было определенно посредством трехфазного ИФА на тест-системах ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). Результаты выражены в виде медианы и квартального отклонения, достоверность разли-

---—

*Примечание: Р - показатель достоверности различий между группами контрольной и исследуемой, п - количество обследуемых женщин

У ВПЧ-инфицированных женщин отмечалась низкая концентрация ТЫБ-а, составившая 78,65 (56,99; 83,19) пг/мл при нормальном уровне 244,17 (91,22; 2457,11) пг/мл, (р<0,05), при этом соотношение показателей ГЬ-Ш/ТЫБ-а превосходило контрольные данные.

Среди противовоспалительных цитокинов у женщин с ПВИ в 1,67 раза было снижено количество ГЬ-4 (р=0,000001). Содержание ГЬ-10 также оказалось сниженным (в 2,32 раза, при р=0,000019).

Уровни показателей интерфероного ряда, как ГБЫ-а, так и ГБЫ-у у женщин, инфицированных ВПЧ ВКР, практически не отличались от значений здоровых женщин. Как видно из таблицы, содержание КАГЬ-1 значительно и достоверно были снижены у женщин с ПВИ в сравнении с группой контроля.

Концентрация секреторного иммуноглобулина А у женщин из семейных пар, инфицированных ВПЧ ВКР, была достоверно выше значения нормы (в 2,66 раза, при р=0,0011).

Таким образом, у женщин из семейных пар с ВПЧ ВКР изменения уровней показателей основных цитокинов цервикальной слизи характеризовались общим повышением ГЬ-2, ГЬ-8, sIgA, снижением - ЯАГЬ-1, ГЬ-4, ГЬ-10, ТЫБ-а, что свидетельствует о выраженном противоинфекционном процессе без значительного воспаления в очаге поражения.

Анализ концентрации цитокинов и секреторного иммуноглобулина А эякулята мужчин из семейных пар, инфицированных ВПЧ ВПР в сравнении со здоровыми обследуемыми представлен в таблице №2.

Значение ГБЫ-у у мужчин из семейных пар, инфицированных ВПЧ ВКР, превышало нормальный уровень. При этом содержание ГБЫ-а было близким к нормальному уровню. Количество ГЬ- 1р было ниже значения контроля, (р=0,008). Уровень ЯАГЬ-1 у мужчин с ВПЧ также оказался ниже контрольных данных.

Концентрация ГЬ-2 в 2,6 раза превышала показатель нормы (р=0,001). Отмечалось меньшее содержание ГЬ-4 и ГЬ-8 в сравнении со здоровыми мужчинами. При этом количество ТЫБ-а у мужчин с ПВИ оказалось близким по значению к норме.

Содержание секреторного иммуноглобулина А при ПВИ у мужчин регистрировалось на достоверно высоком значении, превысив контроль в 4 раза. (р=0,000007).

Таким образом, у мужчин из семейных пар с ВПЧ ВКР изменения уровней показателей основных цитокинов эякулята заключались в повышении уровней ГБЫ-у, ГЬ-2 и количества секреторного иммуноглобулина А, снижении содержания ГЬ-1р, КАГЬ-1, ГЬ-4, ГЬ-8 на фоне нормальных значений показателей ГБЫ-а, ГЬ-10 и ТЫБ-а.

Таблица 2

Уровни цитокинов эякулята мужчин из семейных пар, инфицированных ВПЧ ВКР, значения представлены в виде медианы и квартильного отклонения

Показатели

Группа контроля, n=26

Мужчины с ПВИ, n=38

—--—

~ 41 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)

—--—

IFN-a, пг/мл 515,80 (197,27; 577,50 (214,50;

1698,04) 1402,50)

IFN-y, пг/мл 378,88 (99,69; 475,72 (171,43; 0,0075

1970,79) 1970,79)!

IL-1ß, пг/мл 451,32 (118,89; 202,42 (105,07; 0,008

4445,82) 1216,57)!

RAIL-1, пг/мл 728,53 (183,52; 455,49 (147,34; 0,022

11201,42) 4007,21)!

IL-2, пг/мл 116,24 (44,58; 340,85 (109,98; <0,05

359,50) 368,80)!

IL-4, пг/мл 296,85 (62,93; 108,99 (32,40; 0,00018

731,24) 157,08)!

IL-8, пг/мл 15857,99 (3582,81; 10736,34 ! 0,0036

32585) (3286,70; 22352,75)

IL-10, пг/мл 246,04 (58,74; 285,81 (73,32;

624,92) 624,92)

TNF-a, пг/мл 147,14 (60,78; 189,35 (25,67;

504,93) 504,93)

IL-10/TNF-a 1,23 (0,26; 5,77) 1,35 (0,61; 7,94)

0,016 (0,0058; 0,065 (0,0371; 0,000007 gA г/л_0,0223)_0,609)!_

Примечание: Р - достоверность отличий от показателей группы контроля, (р<0,001); п - количество обследуемых мужчин

Заключение. К развитию папилломавирус-ной инфекции, обусловленной ВПЧ ВКР, способной вызвать неопластические изменения при неэффективности защитных сил локального иммунного ответа, восприимчивы как женщины, так и мужчины. Наблюдаемые в ходе данной работы изменения показателей цитокинового профиля свидетельствуют об особенностях течения ПВИ у постоянных половых партнеров - женщин и мужчин. В связи с этим, в диагностическом обследовании на наличие канцерогенных генотипов ВПЧ нуждаются не только женщины, но и их половые партнеры - мужчины. Поэтому обоснованным является не только тщательное обследование обоих половых партнеров, но и их синхронное лечение в случае продолжающихся

длительное время контактов, например, у семейных пар.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Лысенко О.В., Телешева Л.Ф., Троянова А.В. Папилломавирусная инфекция у семейных пар: заметки к теме. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2013, 8; 3 (26), 49-55.

[2] Ma W., Tummers B., van Esch E.M., Goedemans R., et al. Human Papillomavirus Downregulates the Expression of IFITM1 and RIPK3 to Escape from IFNy- and TNFa-Mediated Antiproliferative Effects and Necroptosis // Front Immunol. -2016.- 22.-7:496.

[3] Телешева Л.Ф., Лысенко О.В., Троянова А.В. Функциональная активность нейтрофилов секретов репродуктивного тракта половых партнеров, инфицированных вирусом папилломы человека // Российский иммунологический журнал. 2014. Т.8. №3 (17). С . 876-879.

~ 42 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Вестник представлен в научной электронной библиотеке (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)

---—

[4] Moerman-Herzog A., Nakagawa M. Early Defensive Mechanisms against Human Papillomavirus Infection//Clin Vaccine Immunol. 2015.22(8). P.850-7.

[5] Lopez-Diez E., Perez S., Carballo M., Inarrea A., et all. Lifestyle factors and oncogenic papillomavirus infection in a high-risk male population// PLoS One. 2017. 12; 12(9).

THE CITOKINE PROFILE OF THE SECRETS OF THE UROGENITAL TRACT OF WOMEN AND MEN FROM COUPLES WITH HPV HIGH

RISKS

Markeeva D.A.

Federal State Educational Institution of Higher Education South Ural State Medical University,

Chelyabinsk, Russian Federation

Annotation. Currently, HPV of WRC (human papilloma virus of high oncogenic risk) is one of the most common sexually transmitted infections, both among women and men. The possibility of implementing the neoplastic process in the presence of HPV stimulation may be associated with the characteristics of the immune response. At the same time, a number of researchers point out differences in the immune response to carcinogenic HPV types in women and men. In turn, given in the literature, a few and ambiguous data on the study of immunological indicators in the presence of HPV stimulated by WRC only concern women. In the present work the results of the study of the most significant cytokines of cervical mucus of women and ejaculate of men of 38 married couples with papillomavirus infection are presented. The revealed changes in the levels of the studied indicators are as one-sided, expressed in an increase in the number of IL-2 and secretory immunoglobulin A, a decrease in RAIL-1 and IL-4, and versatile, characterized by an increase in IFN-y in men, with its normal level in women and an increase in IL-8 in women with a lowered value in the examined men being. Thus, the differences in immune status at the level of local immunity with papillomavirus infection prove the necessity of a diagnostic examination for the presence of carcinogenic genotypes of HPV not only for women, but also for their sexual partners - male. Key words: HPV, infection, immunity, cytokines, couples.

REFERENCES

[1] Lysenko O.V., Telesheva L.F., Troyanova A.V. Papillomavirus infection in married couples: notes to the topic. Modern problems of dermatovenereology, immunology and medical cosmetology. 2013, 8; 3 (26), 49-55.

[2] Ma W., Tummers B., van Esch E.M., Goedemans R., et al. Human Papillomavirus Downregulates the Expression of IFITM1 and RIPK3 to Escape from IFNy- and TNFa-Mediated Antiproliferative Effects and Necroptosis // Front Immunol. -2016.-22.-7: 496.

[3] Telesheva L.F., Lysenko O.V., Troyanova A.V. Functional activity of neutrophils of the secrets of the reproductive tract of sexual partners infected with human papillomavirus // Russian Immunological Journal. 2014. T.8. №3 (17). FROM . 876-879.

[4] Moerman-Herzog A., Nakagawa M. Early Defensive Mechanisms against Human Papillomavirus Infection // Clin Vaccine Immunol. 2015.22 (8). P.850-7.

[5] Lopez-Diez E., Perez S., Carballo M., Inarrea A., et all. Lifestyle factors and oncogenic papillomavirus infection in a high-risk male population // PLoS One. 2017. 12; 12 (9).

—--—

~ 43 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)