CC BY
95
ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ПОДРОСТКОВ И ЮНОШЕЙ
Шухрат Худайбердиевич ЗИЯДУЛЛАЕВ1, Назира Мусаевна ХАИТОВА1,
Тамара Уктамовна АРИПОВА2, Адалат Абдурахимовна УМАРОВА2
1 Самаркандский государственный медицинский институт 703000, Республика Узбекистан, г. Самарканд, ул. А. Темура, 18
2 Институт иммунологии Академии наук Республики Узбекистан 700060, г. Ташкент, ул. Я. Гулямова, 74
Современные представления об иммунологических аспектах патогенеза аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы, свидетельствуют о ключевой роли в механизме развития аллергических реакций I типа дисбаланса в системе субпопуляций ТЫ/ТЪ2-лимфоцитов, опосредованного цитокиновым профилем. В настоящем исследовании на основании определения уровня цитокинов в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа установлены особенности продукции ГЬ-6 и интерферона-у при бронхиальной астме у мальчиков-подростков и юношей. Показано, что изменение уровня указанных параметров отражает состояние иммунной системы, характерное для каждого клинико-патогенетического варианта заболевания (преимущественно инфекционного, аллергического, смешанного). В проведенных исследованиях выделение клинико-патогенетических групп подтверждается уровнем и спектром регулирующих цитокинов и направленностью иммунного ответа, а именно: у лиц с преимущественно инфекционными механизмами ТЫ-тип иммунного ответа превалирует над ТЪ2-типом, у подростков и юношей атопиков достоверно преобладает ТЪ2 звено, а у лиц с заболеванием смешанного генеза иммунный ответ развивается по смешанному ТЫ/ ТЪ2-типу. Установлено важное практическое значение определения уровней ГЬ-6, интерферона-у как дополнительных дифференциально-диагностических критериев направленности патогенетического процесса при бронхиальной астме в подростковом и юношеском возрасте, а также их роль в перспективной возможности правильного выбора иммунотропной терапии.
Ключевые слова: цитокины, бронхиальная астма, подростки, юноши.
Одним из современных направлений развития иммунологии является изучение роли цитокинов в патогенезе и лечении иммуно-опосредованных заболеваний. Известно, что активация ТЫ-лимфоцитов, сопряженная с продукцией некоторых ключевых цитокинов, усиливает клеточный иммунитет. Детерминация иммунного ответа по гуморальному типу осуществляется при доминирующем влиянии ТИ2-цитокинов. Согласно современным представлениям, дисбаланс цитокинового профиля при многих патологических состояниях, а также поляризация иммунного ответа по ТЫ- или ТИ2-пути имеют решающую роль в патогенезе иммунных заболеваний [1-5]. Две конкурирующие субпопуляции Т-хелперов способны противодействовать дифференцировке и активации
друг друга. Подходы к лечению аллергических заболеваний также заключаются в попытке изменить соотношение между ТЫ- и ТИ2-клет-ками, т. е. подавить созревание ТИ2-клеток, которые продуцируют цитокины, отвечающие за синтез реагинов В-лимфоцитами (1Ь-4 и 1Ь-13) и активацию эозинофилов (1Ь-3, 1Ь-5, ОМ-СБ^ RANTES), инициировать дифференцировку ТЫ-клеток, что дало бы возможность заблокировать синтез ^Е и предотвратить развитие вышеперечисленных реакций и, соответственно, симптомов аллергии [6-8]. Интерферон-у активирует мононуклеарные фагоциты, повышает экспрессию молекул МНС I и II класса, непосредственно влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, активирует нейтрофилы и NK-клетки [9-14]. Спектр биологического действия
Зиядуллаев Ш.Х. - к.м.н., ассистент кафедры терапии по подготовке врачей общей практики, e-mail: [email protected].
Хаитова Н.М. - д.м.н., проф., зав. кафедрой терапии по подготовке врачей общей практики Арипова Т.У. - д.м.н., проф., директор
Умарова А.А. - д.м.н., зав. лабораторией иммуноцитокинов
IL-6 достаточно широк и реализуется не в увеличении пролиферации клеток-мишеней, а в обеспечении дифференцировки этих клеток на поздних стадиях развития. Являясь костиму-лятором, данный цитокин подготавливает пролиферативный ответ Т-клеток на митоген или антиген, обеспечивает усиление продукции IL-2 Т-хелперами, распознавшими антиген [15-17]. Таким образом, совокупность свойств IL-6 и интерферона-у как факторов дифференцировки ставит их в единый ряд с наиболее важными эндогенными регуляторами иммунных и воспалительных процессов в организме.
Цель настоящей работы - установить патогенетическую информативность степени продукции конкурирующих цитокинов сыворотки крови интерферона-у и IL-6 у больных бронхиальной астмой в подростковом и юношеском возрасте.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Нами изучены особенности уровня продукции цитокинов интерферона-у и IL-6 иммунной системы в сыворотке периферической крови у больных бронхиальной астмой (БА) в подростковом возрасте. Обследовано 80 маль-чиков-подростков и юношей в возрасте от 12 до 19 лет, страдающих бронхиальной астмой. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц аналогичного пола и возраста. Больные бронхиальной астмой распределялись по группам согласно международной классификации ВОЗ (МКБ-10) и в соответствии с диагностическими критериями (GINA, 2006 г.). Определение уровня интерферона-у и IL-6 в сыворотке крови проводили методом иммуно-ферментного анализа с использованием тест-системы «ИФА - INF-y - ИЛ-6» (ЗАО «Вектор-
Бест», Кольцово). Все исследования выполнены с информированного согласия испытуемых и в соответствии с этическими нормами Хельсинкской Декларации (2000 г.).
Статистическую обработку результатов исследования проводили, вычисляя среднее арифметическое значение (М), ошибку среднего арифметического значения (т) и представляли в виде М ± т. Различия между группами оценивали с помощью критерия Стъюдента, достоверными считались результаты при р < 0,05. Связь между различными признаками в исследуемой выборке определяли с помощью корреляционного анализа величиной коэффициента корреляции Пирсона (г).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенные исследования показали, что у больных бронхиальной астмой в подростковом и юношеском возрасте наблюдается повышение уровня !Ь-6 и снижение содержания интерферона-у в сыворотке крови (см. таблицу). Для уточнения связи продукции !Ь-6 и интерферона-у при изучаемой патологии с клинико-патогенетическими формами заболевания мы провели сопоставительный анализ. Выявлено, что у подростков и юношей, страдающих бронхиальной астмой с преимущественно инфекционными механизмами заболевания, имеется тенденция к повышению уровня !Ь-6 в периферической крови, что отражает выраженность воспаления в этой группе пациентов. У больных с аллергическими механизмами заболевания, наоборот, отмечается некоторое уменьшение содержания !Ь-6 в сыворотке крови, что имеет важное значение в патогенезе развития БА. Наиболее низкий уровень продукции интерферона-у зарегистрирован в группе больных БА подросткового и
Таблица
Содержание 1Ь-6 и интерферона-у в сыворотке крови больных БА подросткового
и юношеского возраста
Группа обследуемых Содержание IL-6, пг/мл Содержание интерферона-у, пг/мл
Практически здоровые (п = 30) 8,6 ± 3,6 13,9 ± 1,0
Больные БА:
общая группа (п = 80) 24,0 ± 3,8* 7,9 ± 0,5**
смешанная БА (п = 20) 16,6 ± 1,5 9,0 ± 1,2
атопическая БА (п = 39) 32,1 ± 1,1## 4,9 ± 0,2##
инфекционно-зависимая БА (п = 21) 37,9 ± 1,3##л 8,3 ± 1,3л
Примечание. Отличие от величины соответствующего показателя у практически здоровых лиц достоверно: * - при р < 0,05, ** - при р < 0,01; ## - отличие от величины соответствующего показателя у пациентов со смешанной формой БА достоверно при р < 0,01; л - отличие от величины соответствующего показателя у пациентов с атопической формой БА достоверно при р < 0,05.
юношеского возраста с атопической клиникопатогенетической формой заболевания. Продукция интерферона-у иммунокомпетентными клетками при смешанной и инфекционно-зависимой формах БА в подростковом и юношеском возрасте находилась на одинаково низком уровне, достоверно отличаясь от показателя группы практически здоровых лиц.
При корреляционном анализе результатов исследования было выяснено, что в общей группе больных БА в подростковом и юношеском возрасте показатели концентрации ЮТ-у и !Ь-6 коррелируют отрицательно (г = -0,23, р < 0,02), в то время как между соответствующими показателями практически здоровых лиц выявлена прямая взаимосвязь (г = 0,19, р < 0,05). При этом в группе больных с атопической формой БА данные показатели находились в более выраженной обратной зависимости (г = -0,38, р < 0,02). У больных подростков и юношей со смешанной формой БА обнаружена тесная положительная корреляция (г = 0,67, р < 0,01).
Таким образом, в наших исследованиях выделение клинико-патогенетических групп подтверждается уровнем и спектром регулирующих цитокинов и направленностью иммунного ответа, а именно: у лиц с преимущественно инфекционными механизмами ТЫ-тип иммунного ответа превалирует над ТИ2-типом, у подростков и юношей с атопической формой БА преобладает ТИ2-звено, а у пациентов со смешанным генезом заболевания иммунный ответ развивается по смешанному ТЫ/ТИ2-типу.
Результаты проведенной работы имеют значение для практической медицины, поскольку раскрывают существенные патогенетические механизмы развития бронхиальной астмы. Установлено важное практическое значение определения уровней ИЛ-6, интерферона-у как дополнительных дифференциально-диагностических критериев направленности патогенетического процесса при БА в подростковом возрасте.
ВЫВОДЫ
1. У больных бронхиальной астмой в подростковом возрасте выявляются отчетливые изменения межклеточных взаимодействий в иммунной системе: достоверное повышение содержания !Ь-6, являющегося биомаркером возрастных изменений и риска развития болезней, и, наоборот, снижение уровня регулятора активности ТЫ-клеток интерферона-у.
2. Проведенный анализ соотношения содержания !Ь-6 и ^N-7, характеризующих баланс про- и противовоспалительных цитокинов,
при БА в подростковом и юношеском возрасте, позволяет выявить клинико-патогенетические группы с преимущественно инфекционными, где превалирует ТЫ-тип иммунного ответа над ТИ2-типом, аллергическими, где преобладает ТИ2-звено, и смешанными механизмами генеза заболевания, где иммунный ответ развивается по смешанному ТЫ/ТИ2-типу.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гельцер Б.И., Просекова Е.В., Деркач В.В. и др. Система цитокинов и болезни органов дыхания. Владивосток: «Дальнаука», 2005. 256 с.
Geltzer B.I., Prosekova E.V., Derkach V.V. et al. The system of cytokines and respiratory diseases. Vladivostok: “Dal’nauka”, 2005. 256 р.
2. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1995. 240 с.
Ershov F.I. Interferon system in health and disease. M., 1995. 240 p.
3. Иммунная система детей и подростков: ана-томо-физиологические особенности, нарушения и методы оценки / Е.В. Просекова, В.В. Деркач, Т.Н. Шестовская и др. Владивосток, 2007. 118 с.
The immune system of children and adolescents: the anatomic and physiologicfeatures, disturbances and evaluation methods / E.V Prosekova, V.V. Derkach, T.N. Shestovskaya. Vladivostok, 2007. 118 р.
4. Ковальчук Л.В., Ганьковская Л.В., Рудакова Э.И. Система цитокинов. М., 2000. 64 с.
Kovalchuk L.V., Gankovskaya L.V., Rubakov E.I. The system of cytokines. M., 2000. 64 р.
5. Козлов В.А. Возможные направления в решении проблемы классификации иммуномодулирующих препаратов // Аллергология и иммунология. 2003. 4. (2). 15-19.
Kozlov V.A. Possible directions in addressing the problem of classification of immunomodulatory drugs // Allergologiya i immunologiya. 2003. 4. (2). 15-19.
6. Купаев В.И. Жестков А.В. Состояние системы цитокинов у беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой // Иммунология. 2003. 5. 286-289.
Kupaev V.I., Zhestkov A.V. Status of cytokines system in pregnant women with bronchial asthma // Immunologiya. 2003. 5. 286-289.
7. Система цитокинов. Теоретические и клинические аспекты // Сборник трудов под ред. В.А. Козлова и С.В. Сенникова. Новосибирск: Наука, 2004. 316 с.
Systems of cytokines. Theoretical and clinical aspects // Collection of scientific articles, eds. V. A. Kozlov and S. V. Sennikova. Novosibirsk: Nauka, 2004. 316 p.
8. Соловьева Н.Ю., Сенникова Ю.А., Гришина Л.В. и др. Баланс цитокинов в сыворотке крови и некоторые показатели иммунного статуса у больных хроническим бронхитом и рецидивиру-
ющей герпетической инфекцией // Медицинская иммунология. 2003. 3-4. (5). 461-463.
Solovieva N.Yu., Sennikova Yu.A., Grishina L.V. et al. The balance of cytokines in serum and some indices of immune status in patients with chronic bronchitis and recurrent herpes infection // Meditsinskaya immunologiya. 2003. 3-4. (5). 461-463.
9. Соловьева Н.Ю., Сенникова Ю.А., Гришина Л.В. и др. Провоспалительные и иммунорегуля-торные цитокины у больных с синдромом вторичного иммунодефицита при рецидивирующей герпетической инфекции // Медицинская иммунология. 2003. 5. (5-6). 583-590.
Solovieva N.Yu., Sennikova Yu.A., Grishina L.V. et al. Proinflammatory and immunoregulatory cytokines in patients with secondary immunodeficiency syndrome with recurrent herpes infection // Meditsin-skaya immunologiya. 2003. 5. (5-6). 583-590.
10. Косарев В.В. Эпидемиология, клинико-иммунологические аспекты аллергических заболеваний респираторного тракта. Самара, 2002. 144 с.
Kosarev V.V. Epidemiology, clinical and immunological aspects of allergic diseases of respiratory tract. Samara, 2002. 144 p.
11. McKenzie G.J. Simultaneous disruption of interleukin (IL)-4 and IL-13 defines individual roles in T-helper cell type 2-mediated responses // J. Exp. Med. 1999. 189. 1565-1572.
12. Prescott S.L. et al. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal // Children. Lancet. 1999. 353. 196-200.
13. Gruning G. et al. Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma // Science.
1998. 282. 2261-2263.
14. Durwood B.J. Concomitant problems with asthma // Ala J. Med. Sci. 1985. 22. 393-395.
15. Schindler R., Mancilla J., Endres S. et al. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF // Blood 1990. 75. (40). 7-14.
16. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem. J. 1990. 265. 621-636.
17. Dinarello C. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease // Ann. Intern. Med.
1999. (128). 127-137.
CYTOKINE PROFILE AT ADOLESCENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA
Shukhrat Khudayberdievich ZIYADULLAEV1, Nazira Musaevna KHAITOVA1,
Tamara Uktamovna ARIPOVA2, Adalat Abdurakhimovna UMAROVA2
1 Samarkand State Medical Institute 703000, the Republic of Uzbekistan, Samarkand, A. Temur str., 18
2 Institute of Immunology ofAcademy of Sciences of the Republic of Uzbekistan 700060, Tashkent, Ya. Gul'amov str., 74
Current views on the immunological aspects of the pathogenesis of allergic diseases, including asthma, indicate a key role of the I type imbalance in the system of subpopulations Th1/Th2-lymphocytes mediated cytokine profile in the mechanism of allergic reactions. The specific features of production of regulatory cytokines IL-6 and interferon-y in adolescents with bronchial asthma have been revealed on the basis of determining the level of immune system cytokines in serum by the method of immune-enzyme analysis. It has been shown that the change in these parameters reflects the state of the immune system, which is characteristic for each clinical pathogenetic variants of the disease (mainly infectious, allergic, and mixed). In the study, the selection of clinical and pathogenic groups has been proved by the regulatory cytokines level and range and the immune response targeting. Namely, the immune response of Th1 type prevails over Th2 type in the group of adolescents with predominant infectious mechanisms, Th2 link is significantly higher in adolescents in atopy, whereas the immune response in adolescents with mixed genesis of the disease develops through the mixed Th1/Th2-type. The major practical importance of determining the levels of IL-6, IFN-y as an additional differential-diagnostic criteria targeting pathogenic process at asthma in adolescence, as well as their role in advanced capacity of correct choice of immunotropic therapy has been established.
Key words: cytokines, asthma, adolescents.
Ziyadullaev Sh.Kh. - candidate of medical sciences, assistant professor of the chair for therapy on general practitioners preparing, e-mail: [email protected]
Khaitova N.M. - doctor of medical sciences, professor, head of the chair for therapy on general practitioners preparing
Aripova T.U. - doctor of medical sciences, professor, director
Umarova A.A. - doctor of medical sciences, head of the laboratory for immunocytokines
