CC BY
10
Курбонов К.М., Назирбоев К.Р.
ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ
ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ
Курбонов К.М.*, Назирбоев К.Р. УДК: 616.36-008.5-076.5-08:577.175.14
Таджикский государственный медицинский университет DOI: 10.2588VBPNMSC.2018.50.85.015 имени Абуали ибни Сино, Душанбе, Республика Таджикистан
Резюме. Дан анализ результатов комплексного обследования и лечения 86 больных доброкачественной механической желтухой. Включение в комплекс постдекомпрессивной патогенетически обоснованной медикаментозной терапии ройколейкина у этих больных позволяет снизить частоту послеоперационных осложнений с 12,8 до 4,3% и значительно улучшить результаты хирургического лечения.
Ключевые слова: механическая желтуха, цитокиновый баланс, цитокионотерапия.
Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении заболеваний гепатопанкреатобилиарной системы, вопросы комплексного лечения доброкачественной механической желтухи (ДМЖ) до настоящего времени остаются до конца не решёнными. Летальность при ДМЖ остается высокой от 3,7 до 9,2% [1; 3; 7]. Столь высокий процент летальности при ДМЖ обусловлен развитием печеночной недостаточности вследствие повреждения гепатоцитов продуктами эндотоксикоза и нарушением иммунной системы [2; 4; 6].
В последние годы многие исследователи отмечают, что при ДМЖ как в иммунном, так и в цитокиновом статусе возникает дисбаланс, который коррелирует с биохимическими показателями процесса [5]. В связи с этим включение в комплекс лечебных мероприятий направленной цитокинотерапии у больных с ДМЖ имеет патогенетическое значение.
Цель исследования - улучшение результатов комплексного лечения больных ДМЖ путем коррекции иммунного и цитокинового баланса.
Материал и методы
В анализируемый клинический материал включены результаты сравнительного обследования и лечения 86 больных ДМЖ. Мужчин было 12 (14%), женщин - 74 (86%). Возраст пациентов составил от 24 до 86 лет. Причиной ДМЖ в 51 (59,3%) наблюдении являлся холедохолитиаз, в 19 (22,1%) - стриктура терминального отдела общего желчного протока (ОЖП), в 10 (11,6%) - рубцовые стриктуры желчных протоков (п = 7) и сформированных билиодигестивных анастомозов (п = 3) и в 6 (7%) - хронический панкреатит. Длительность ДМЖ варьировала от 1 до 21 суток.
Тяжесть печеночной недостаточности (ПН) определяли на основании маркеров холестаза (уровня били-
* е-mail: dr.hero85@mail.ru
CYTOKINE THERAPY IN THE COMPLEX TREATMENT OF BENIGN MECHANICAL JAUNDICE
Kurbonov K.M.*, Nazirboev K.R.
Avicenna Tajik State Medical University
Abstract. The article analyzes the results of a comprehensive examination and treatment of 86 patients with benign mechanical jaundice. Inclusion in the complex of post-decompressive pathogenetically substantiated drug therapy roikoleukina in patients with benign mechanical jaundice can reduce the incidence of postoperative complications from 12.8 to 4.3% and significantly improve the results of surgical treatment.
Keywords: mechanical jaundice, cytokine balance, cytokionotherapy.
рубина, активности щелочной фосфатазы) и цитолиза (активности АлАт и АсАт) в крови: ПН I степени (уровень общего билирубина до 50 мкмоль/л) отмечали у 29 (33,7%) больных. ПН II степени. (уровень общего билирубина от 50 до 100 мкмоль/л) - у 21 (24,4%), ПН III степени (уровень общего билирубина от 100 до 200 мкмоль/л) - у 20 (23,3%) и ПН IV степени (уровень общего билирубина более 200 мкмоль/л) - у 16 (18,6%) пациентов. В 31 (36%) случае на фоне ДМЖ имел место гнойный холангит (ГХ).
В зависимости от метода лечения ДМЖ всех больных разделили на 2 группы (Табл. 1).
Основную группу составили 46 (53,5%) больных, у 15 (17,4%) из которых наблюдалась ПН I степени, у 10 (11,6%) - ПН II степени, у11 (12,8%) - ПН III степени и у 10 (11,6%) - ПН IV степени. Контрольную группу составили 40 (46,5%) пациентов. При этом ПН I степени была у 14 (16,3%) больных, ПН II степени - у 11 (12,8%), ПН III степени - у 9 (10,45%) и ПН IV степени - у 6 (6,95%). У пациентов основной группы после билиарной декомпрессии в комплексной базисной терапии дополнительно применяли внутривенное введение ронколейкина, а больные ГХ дополнительно получали еще и местную цитокинотерапию. Пациенты контрольной группы (п = 40) получали традиционную общепринятую терапию. Больные обеих групп были
Табл. 1. Распределение больных ДМЖ по тяжести печеночной недостаточности
Степень выраженности ПН Основная группа Контрольная группа Всего
ПН I ст. 15 14 29
ПН II ст. 10 11 21
ПН III ст. 11 9 20
ПН IV ст. 10 6 16
Всего 46 40 86
Курбонов К.М., Назирбоев К.Р.
ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ
сопоставимы по полу, возрасту, тяжести ПН и состоянию.
Необходимо отметить, что при лечении больных ДМЖ основное значение придавали ранней декомпрессии желчевыводящих путей и у всех больных выполнялись миниинвазивные и традиционные вмешательства. Открытые вмешательства выполнены у 37 (43%) больных: холецистэктомия, холедохолитотомия, дренирование ОЖП - у 18 (20,9%), холецистэктомия холедохолитотомия с формированием холедоходуоденоанастомоза - у 12 (13,9%), иссечение рубцов с формированием гепати-коанастомоза по Ру - у 7 (8,1%). Миниинвазивные - у 46 больных: эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ) - у 32 (37,2%), ЧЧХС - у 43, ЭПСТ+стентиро-вание - у 6 (6,9%), ЭПСТ с механической литоэкстрак-цией - у 9 (10,4%). Пациентам, перенесшим ЭПСТ и ЧЧХС (п = 49), после коррекции гипербилирубинемии и эндогенной интоксикации на втором этапе выполняли открытую (п = 16) и эндоскопическую холецистэктомии (п = 6) и гепатикоеюноанастомоз по Ру (п = 3).
Системную цитокинотерапию (СЦТ) проводили путем внутривенного введения ронколейкина (рекомбинантного ^ - 2 человека) в 400 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида в течение 4-6 час. со скоростью 1-2 мл в минуту через сутки с учетом ПН и глубины цитокинового дисбаланса. При ПН I степени препарат вводили внутривенно в дозе 0,25 мг (250000 МЕ) 2 раза, при ПН II степени - 0,5 мг (500000 МЕ) 2 раза, при ПН III степени - 1 г (1000000 МЕ) 2 раза, при ПН IV степени и ДМЖ с ГХ - 1 г (1000000 МЕ) 3 раза. С целью предотвращения потери биологической активности ронколейкина к вводимому раствору во флакон добавляли 10% раствор человеческого сывороточного альбумина в объеме 4 мл при дозе ронколейкина 0,25 мг; 6 мл - 0,5 мг и 8 мл - 1,0 мг. У больных с ДМЖ и ГХ 1 г ронколейкина, растворенного в 50 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида, вводили капельно через дренажную трубку в ОЖП в течение 3 час. через сутки 3 раза.
Для изучения состояния иммунного статуса у больных с ДМЖ до и после операции на 1, 3, 7 и 14-е сутки в сыворотке крови определяли субпопуляционный состав лимфоцитов (СД3, СД4, СД8, СД19), иммуноглобулины (^А, ^Ми IgG), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Функциональную активность нейтрофилов лейкоцитов оценивали с помощью фагоцитарного числа (ФЧ), рассчитывали иммунорегуляторный индекс соотношения СД4/СД8. Оценку уровней ТОТа, №N4, ^-2, К-6, ^-4 и ГИ0 в сыворотке крови, ТОТа, ^-4 и ^-6 в про-токовой желчи, а также ГЬ-6 в моче проводили с помощью иммуноферментного анализа. По формулам ТОТа/^-10 и ^-2/^-4 рассчитывали соотношения про- и противовоспалительных цитокинов. Изучение показателей у 20 практических здоровых людей приняли за норму.
Статистический анализ проводили методом вариационной статистики на ПК с использованием прикладного пакета <^а^ка 6.0» (StatSoftInc., ША). Для
абсолютных величин вычисляли средние значения и ошибку среднего значения (М±т); для качественных показателей - относительную величину (Р, %). Парные сравнения абсолютных величин проводились по и-кри-терию Манна-Уитни, Т-критерию Вилкоксона. Различия статистически считались значимыми при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Полученные результаты иммунологического и цитоки-нового статуса при поступлении у пациентов контрольной группы выявили вторичный иммунодефицит по супрессивному типу с недостаточностью клеточного иммунитета на фоне активации гуморального звена с дисбалансом от степени ПН, уровня билирубинемии и ГХ (Табл. 2).
Необходимо отметить, что независимо от степени тяжести ПН и наличия ГХ, соотношение ТОТа/^-10 и ^-2/^-4 было снижено по сравнению с нормой. При ПН I степени выявлен адекватный иммунный ответ, благодаря компенсаторным возможностям. У пациентов со II степенью ПН имело место максимальное напряжение иммунного ответа на грани декомпенсации, а у больных с III степенью ПН отмечался неадекватный ответ на фоне глубокой иммуносупрессии с дисбалансом цитокиновой регуляции. Значительные нарушения с явлениями вторичного иммунодефицита и глубоким дисбалансом в цитокиновом статусе отмечали при ПН IV степени.
При этом высокий уровень ТОТа, ^-6, ^-4 и ГИ0 на фоне снижения концентрации ^-2 свидетельствовал о неблагоприятном течении заболевания. После выполнения декомпрессии желчных путей у больных ДМЖ наблюдалось снижения уровня В-клеток, содержания ^ А, М, G и ЦИК. Показатели цитокинового статуса у больных ДМЖ и у пациентов с ГХ в контрольной группе, которые получали общепринятую традиционную консервативную терапию, показали следующее: выявлено повышение концентрации в плазме крови №N4, ^-6 и ГИ0 в первые 3 суток, а ^-4 - в течение 7 суток после операции с дальнейшим снижением. Содержание провоспалительного цитокина ^-2 после операции статистически достоверно снижалось по сравнению с исходными, но в дальнейшем в плазме крови нарастала концентрация этого цитокина.
Детальное изучение содержания цитокинов №N4, П,-4 и ГЬ-6 в протоковой желчи показало, что их уровни до выполнения декомпрессии желчных путей при всех степенях ПН были выше, чем в крови. К 3-м суткам после декомпрессии по сравнению с показателями до дренирования отмечалось снижение всех изученных цитокинов в протоковой желчи. К 7-м суткам по сравнению с 3-ми выявлено снижение концентрации ТОТа, ^-4 и ГЬ-6 в протоковой желчи.
Исследования показали, что в условиях нарушения иммунного статуса на местном и системном уровне традиционная комплексная терапия больных ДМЖ после её декомпрессии не позволяет восстановить «иммунное равновесие» и цитокиновый баланс.
Выявленные нарушения иммунного статуса и цитоки-новый дисбаланс, а также нехватка эндогенного К-2 дали
О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И
Курбонов К.М., Назирбоев К.Р.
ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХИ
Табл. 2. Показатели клеточного и гуморального иммунитета и цитокинового профиля у больных ДМЖ в динамике
Показатели Контрольная группа (n 40) Основная группа(n = 46) Норма
До операции После операции р До операции После операции р (n = 20)
СД3, % 37,7±1,1 44,1±1,2 <0,001 38,4±1,1 51,8±1,2* <0,001 61,2±1,3
СД4, % 19,4±0,9 24,7±0,7 <0,001 21,4±0,9 32,4±0,8* <0,001 38,6±1,1
СД8, % 18,1±0,4 20,4±0,7 <0,001 18,2±0,3 21,8±0,5 <0,001 22,4±0,6
СД19, % 28,9±0,7 27,1±0,5 <0,05 28,3±0,7 24,1±0,5* <0,001 22,1±0,6
Ig M, г/л 3,28±0,10 2,56±0,05 <0,001 3,34±0,07 2,24±0,08* <0,001 1,97±0,10
Ig A, г/л 4,02±0,16 4,01±0,11 >0,05 4,85±0,14* 3,57±0,07* <0,001 3,06±0,14
Ig G, г/л 17,2±0,7 14,8±0,4 <0,001 16,4±0,6 13,4±1,3 <0,01 12,4±0,3
ЦИК, усл.ед 255,2±12,0 157,1±6,5 <0,001 239,2±9,6 91,2±3,6* <0,001 60,2±5,4
Т^, пкг/мл 80,1±3,1 85,3±3,9 >0,05 91,9±3,1* 58,3±2,2* <0,001 40,5±1,7
IFN4, пкг/мл 81,2±2,9 86,3±2,8 <0,05 79,9±3,1 63,4±2,2* <0,001 56,1±3,6
IL-2, пкг/мл 28,9±0,9 36,6±1,7 <0,001 31,6±0,6 37,6±1,1 <0,001 36,1±1,5
IL-4, пкг/мл 46,9±2,3 53,2±3,3 <0,05 48,6±2,2 36,1±1,2* <0,001 28,2±1,4
IL-6, пкг/мл 38,9±2,3 54,1±3,1 <0,001 39,3±2,4 26,4±1,4* <0,001 18,2±1,1
IL-10, пкг/мл 25,1±1,4 32,4±1,7 <0,001 27,1±1,2 19,2±1,3* <0,001 14,1±1,5
Т^^-Ю 4,12±0,16 3,08±0,15 <0,001 3,74±0,8 3,18±0,4 >0,05 3,3±0,2
IL-2/IL-4 0,82±0,09 0,95±0,05 >0,05 0,71±0,04 1,10±0,01* <0,001 1,36±0,15
Примечание: р - статистическая значимость различия показателей в динамике; * - р<0,05 - статистическая значимость различи показателей по сравнению с таковыми в контрольной группе.
основание 40 пациентам основной группы в комплекс медикаментозной терапии включить ронколейкин с учётом степени выраженности ПН и глубины нарушения иммунитета. Применение ронколейкина у пациентов основной группы способствовало восстановлению нарушенных регулятор-ных функций Т- и В-клеточного иммунитета, ускорению тенденций к нормализации показателей цитокинового профиля и иммунорегуляторного индекса. К концу лечения на этом фоне на достаточном уровне оставался цитокиновый ответ, но значительно уменьшался дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами.
Достаточно отметить, что ронколейкин эффективно снижал содержание TNFa - 58,3±2,2пкг/мл, IL-4 - 36,1±1,2 пкг/мл и IL-6 - 26,4±1,4пкг/мл в желчи больных с различными степенями ПН и ГХ. Так, на 7-е сутки после декомпрессии по сравнению с показателями контрольной группы, в основной группе концентрация TNFa, IL-4 и IL-6 в желчи была достоверно меньше на 50,2, 44,5 и 57,3%, соответственно.
Среди 86 больных ДМЖ умерли 4 (4,6%) человека, из них в контрольной группе - 3 (3,45%), в основной - 1 (1,15%).
Таким образом, исследования показали, что направленная цитокинотерапия с ронколейкином позволяет снизить частоту послеоперационных осложнений с 12,8 до 4,3% и значительно улучшить результаты хирургического лечения больных ДМЖ.
Выводы
1. При ДМЖ наблюдаются нарушения в иммунном и цитокиновом статусах, выраженность и глубина которых зависит от степени ПН.
2. Включение в комплекс постдекомпрессионной медикаментозной терапии больных ДМЖ направленной
цитокинотерапии является патогенетически обоснованным методом лечения ПН.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Воронова, Е.А. Хирургическая тактика при доброкачественной механической желтухе в зависимости от её степени тяжести /Е.А.Воронова, Ю.С.Винник, Р.А.Пахомова// Медицинские науки. 2015. - № 1. - С.1554-1557. [Voronova, E.A. Hirurgicheskaya taktika pri dobrokachestvennoj mekhanicheskoj zheltuhe v zavisimo-sti ot eyo stepeni tyazhesti /E.A.Voronova, YU.S.Vinnik, R.A.Pahomova// Medicinskie nauki. 2015. - № 1. - S.1554-1557].
2. Гальперин, Э.И. Механическая желтуха, состояние «мнимой стабильности», последствия «второго удара», принципы лечения // Анналы хирургической гепатологии. 2011. № 3. - С. 16-25. [Gal'perin, E.I. Mekhanicheskaya zheltuha, sostoyanie «mnimoj stabil'nosti», posledstviya «vtorogo udara», principy lecheniya // Annaly hirurgicheskoj gepatologii. 2011. № 3. - S. 16-25].
3. Майоров, М.М. Механическая желтуха калькулезной этиологии: патогенез, осложнения и лечебная тактика /М.М. Майоров, И.Г. Дряженков // Клиническая медицина. 2012. № 5. С. 12-16. [Majorov, M.M. Mekhanicheskaya zheltuha kal'kuleznoj etiologii: patogenez, oslozhneniya i lechebnaya taktika /M.M. Majorov, I.G. Dryazhenkov // Klinicheskaya medicina. 2012. № 5. S. 12-16].
4. Стукалов, В.В., Прядко, А.С., Азимов, Ф.Х., Струков, Е.Ю., Казакевич, Г.Г. Диагностика и лечение синдрома механической желтухи доброкачественного генеза. Анналы хирургической гепатологии. 2011, № 3, С. 26-34. [Stukalov, V.V., Pryadko, A.S., Azimov, F.H., Strukov, E.YU., Kazakevich, G.G. Diagnostika i lechenie sindroma mekhanicheskoj zheltuhi dobrokachestvennogo geneza. Annaly hirurgicheskoj gepatologii. 2011, № 3, S. 26-34].
5. Тагиев, Э.Г. Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии ройко-лейкином у больных с механической желтухой доброкачественной этиологии. Цитокины и воспаление. 2015, № 4, Т.14, С. 76-81. [Tagiev, E.G. Sravnitel'naya ocenka effektivnosti immunoterapii rojkolejkinom u bol'nyh s mekhanicheskoj zheltu-hoj dobrokachestvennoj etiologii. Citokiny i vospalenie. 2015, № 4, T.14, S. 76-81].
6. Borzellino, G. Sauerland, S., Minicozzi, A.M. Laparoscopic cholecystectomy for severe acute cholecystitis. A meta-analysis of results// Surg. Endosc. 2010. Vol. 22, № 1. P. 8-10.
7. Desai, H.K. Patel, A.J. Management of Common Bile Duct Stones.Intern. J. Scientific research. 2014. № 3 (7), С. 344-345.
