CC BY
41
ОБЗОРЫ
ОБЗОРЫ
© СИМОНОВА В.В., ХАСПЕКОВ Л.Г., 2018 уДК 616.52
Симонова В.В., Хаспеков Л.Г.
цитогенетические вариации в патогенезе нейродегенеративных заболеваний
ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, 125367 Россия
Нейродегенеративные заболевания в силу высокой распространенности в популяции, неуклонно прогрессирующего течения и тяжелой инвалидизации пациентов представляют собой актуальную проблему неврологии. Изучение молекулярного патогенеза этих форм патологии имеет ключевое значение в разработке новых подходов к терапии. В последние годы, наряду с такими механизмами развития нейродегенеративных заболеваний, как окислительный и протеолитический стрессы, эксайтотоксичность и др., растущий интерес вызывают различные цитогенетические вариации - анеуплоидии, крупные хромосомные перестройки и т.д. В обзоре дается анализ современных представлений о возможной роли цитогенетических вариаций в патогенезе болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, атаксии-телеангиэктазии, аутизма. Рассмотрены основные, наиболее информативные методы диагностики таких нарушений у пациентов с различными нейродегенеративными заболеваниями.
Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, атаксия-теле-ангиэктазия, цитогенетические вариации, анэуплоидии, диагностика.
Для цитирования: Симонова В.В., Хаспеков Л.Г. Цитогенетические вариации в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Неврологический журнал 2018; 23 (5): 214-220 (Russian). DO DOI: http:// dx.doi.org/I 10.18821/1560-9545-2018-23-5-216-220.
Для корреспонденции: Симонова Вера Вячеславовна - научный сотрудник лаборатории экспериментальной нейроцитологии отдела исследований мозга ФГБНЦУ НЦН. Москва 125367, Волоколамское шоссе, д. 80. E-mail: vcumonova@mail.ru
Simonova V.V., Khaspekov L.G.
CYTOGENETIC VARIATIONS IN THE PATHOGENESIS OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS Research Center of Neurology, 125367, Moscow, Russia
Neurodegenerative disorders, in view of their high population prevalence, relentlessly progressive course and severe disability ofpatients, represent an actual problem of neurology. Study of molecular pathogenesis of these forms is of crucial importance for elaborating new therapeutic approaches. Last years, in addition to such mechanisms of the development of neurodegenerative disorders as oxidative and proteolytic stresses, excitotoxicity and others, growing attention is paid to different cytogenetic variations - aneuploidies, large chromosomal rearrangements, etc. The review is focused on the analysis of current information about possible role of cytogenetic variations in the pathogenesis of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, ataxia-teleangi-ectasia, and autism. Main and most informative methods of diagnostics of these pathological changes in patients with different neurodegenerative disorders are discussed.
Keywords: neurodegenerative disorders, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, ataxia-teleangiectasia, cytogenetic variations, aneuploidies, diosgnostics.
For citation: Simonova V.V., Khaspekov L.G. Cytogenetic variations in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (5): 216-220 (Russian). DOI: http:// dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-5-216-220.
For correspondence: Simonova Vera V. - researcher of the Research center of Neurology. 125367 Moscow, Volokolamskoe shosse, 80. E-mail: vcumonova@mail.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgment: the work is supported by the RNF grant № 14-15-01047-П.
Received 13.09.18 Accepted 29.09.18
Нейродегенеративные заболевания («церебральные протеинопатии») - группа тяжелых прогрессирующих заболеваний преимущественно позднего возраста, которые характеризуются гибелью определенных популяций нейронов и/или глиальных клеток в результате нарушения процессинга определенных клеточных белков, с постепенной атрофией со-
ответствующих отделов центральной нервной системы (ЦНС) [1, 2]. Высокая распространённость этих заболеваний, тяжесть течения, инвалидизация пациентов и отсутствие при большинстве форм эффективных методов лечения определяют актуальность глубокого изучения их молекулярного патогенеза.
К настоящему времени твердо установлена боль-
шая роль генетических факторов в развитии ней-родегенеративных заболеваний. При тех или иных заболеваниях характер повреждения генетического материала может быть совершенно различным - точ-ковые мутации (замена нуклеотида или делеция/ин-серция одного либо нескольких нуклеотидов), увеличение числа копий тандемных повторов, крупные генные и хромосомные перестройки [3, 4]. Отдельный вид мутаций - численные вариации копий хромосомных сегментов - CNV (от англ.: copy number variation), которые возникают в результате несбалансированных делеций и дупликаций. Наиболее тяжёлыми повреждениями являются анеуплоидии (отклонения от кратного численного состава хромосом), вызывающие дисбаланс целой группы генов и обычно сопряженные с распространенными нейро-дегенеративными изменениями.
Исследования показывают, что анеуплоидии могут присутствовать в мозге в течение всего онтогенетического цикла, проявляясь в виде хромосомной нестабильности. Так, соматические геномные вариации достигают самого высокого уровня в период внутриутробного развития в первом триместре, а после рождения количество клеток головного мозга, несущих хромосомные аномалии, снижается троекратно. Полагают, что это связано с запрограммированной гибелью анеуплоидных клеток в результате апоптоза [5]. Гибель клеток, вероятно, происходит на стадии синтеза ДНК в результате её аномальной репликации (репликационный стресс) [6]. С возрастом частота анеуплоидий и других хромосомных аномалий снова возрастает, и если это происходит на фоне сбоя клеточных защитных механизмов (например, при наследовании мутаций в генах репарации ДНК), то такие возраст-зависимые патологии накапливаются в тканях организма и проявляются фе-нотипически. Так, при болезни Альцгеймера (БА) и атаксии-телеангиэктазии обнаружены дефекты в генах, вовлечённых в процесс репарации двунитевых разрывов ДНК [7], индуцируемых разнообразными экзо- и эндогенными факторами. Выявлен, в частности, двойственный характер воздействия на геном клетки таких нейроактивных метаболитов, как глутамат, аспартат и гистамина: в малых дозах они являются антимутагенами и антиоксидантами, но в высоких концентрациях провоцируют противоположный эффект [8]. Известна роль окислительного стресса в патогенезе целого ряда нейродегенератив-ных заболеваний, при этом одним из ключевых механизмов его действия может быть неблагоприятное влияние на систему репарации ДНК [2, 9]. Независимо от причины возникновения цитогенетических нарушений и хромосомной нестабильности, при нейродегенеративной патологии наблюдается корреляция степени тяжести поражения ЦНС и появления врождённых пороков развития мозга с количеством генов, вовлеченных в мутационный процесс [10, 11].
Наиболее распространённым нейродегенератив-ным заболеванием является БА. Как правило, ее диагностируют у людей старше 65 лет, но встречаются и ранние формы. До 10% пациентов с БА име-
ют моногенный (аутосомно-доминантный) характер заболевания, при этом выявляются мутации в генах белка-предшественника Ь-амилоида (АРР), а также мембранных белков пресенилина-1 и пресенили-на-2 [12, 13]. Ген АРР находится на 21-й хромосоме в локусе 2Ц21.1, а его белковый продукт влияет на сегрегацию (расхождение) хромосом [14]. Есть данные о связи БА с дупликацией фрагмента ДНК гена АРР [15], т.е. с увеличением «дозы гена». Избыточная экспрессия этого гена в нейронах, не связанная с мутациями, также приводит к фенотипическому проявлению БА. По-видимому, именно с этим связаны клинические проявления «альцгеймеровского спектра» у пациентов с синдромом Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), имеющих три копии данного гена, если они доживают до 40 лет [16]. В клетках мозга пациентов с БА обнаружено увеличение анеуплои-лий по 21-й хромосоме до 6-15% против 0,8-1,8% в контроле [17, 18].
Изучение молекулярных основ дегенеративного процесса в ЦНС при БА позволило связать гибель клеток с аномальной репликацией ДНК [19]. В лимфоцитах пациентов с БА обнаружило возрастание частоты встречаемости микроядер, происхождение которых связано с нарушением расхождение хромосом при клеточном делении и может быть индуцировано патологическим действием бета-амилоида (Ар42) [20, 21]. При втором по распространенности нейродегенеративном заболевании - болезни Пар-кинсона (БП) - также отмечено увеличение в клетках крови количества микроядер, происхождение которых связывают с хромосомными поломками в результате окислительного стресса [21].
Генетическая основа БП значительно более сложна по сравнению с БА. Именно разнообразие генов, ассоциированных с БП, лежит в основе вариабельности клинической манифестации заболевания - от классической поздней формы БП до ранних (дебют до 40 лет) и даже ювенильных (дебют моложе 20 лет) случаев первичного паркинсонизма [22, 23]. На сегодня известны более 20 генетических локусов, мутации в которых отвечают за наследственные формы БП, из них наиболее значимыми являются гены SNCА, РАЯК2, LRRK2, РЕЧК1, DJ-1, VРS35 и вВА) [23, 24]. До 40% всех семейных случаев раннего паркинсонизма связаны с повреждениями гена РАКК2: данный ген в различных своих участках может иметь имеет микроделеции и микродупликации ДНК, что в гомо- и в гетерозиготе приводит к развитию заболевания. Ген локализован на 6-й хромосоме в локусе 6q25.2-27, и в этом участке находится ломкий (ци-тогенетически нестабильный) фрагмент [25]. Изменения ДНК по типу CNV в области гена РАКК2 и ряда других нейрональных генов обнаружены также у больных аутизмом [26].
Совсем недавно был открыт новый ген БП -ТМЕМ230, расположенный на коротком плече хромосомы 20 (20pter-p12) и вызывающий развитие аутосомно-доминантной формы заболевания [27]. Этот ген кодирует белок секреторно-рециркулярных везикул, а мутации гена (в том числе по типу ген-
ОБзОРЫ
ных перестроек) сопровождаются ухудшением направленной синаптической миграции везикул [27]. Также недавно был изучен вариант ранней формы БП, ассоциированный с хромосомной перестройкой - синдром делеции 22q11.2SD [28]. Обследование пациентов с этой мутацией выявило у них типичные признаки БП. Постмортальные исследования мозга пациентов обнаружили гибель дофаминергических нейронов в среднем мозге и (у части больных) тельца Леви. Предполагается, что гемизиготная делеция 22q11.2SD служит фактором риска для пациентов с ранней формой БП. Делеция возникает как спонтанная мутация с частотой 1 на 4000 рожденных детей, она фенотипически вариабельна и обозначается как синдром 22q11.2SD. Делеция фрагмента верифицируется врачами при определённом фенотипе как синдром Ди Джорджа [29]. У таких пациентов, кроме паркинсонизма, могут быть гипоплазия мозжечка и другие врождённые пороки развития со стороны ЦНС, а также атрофия коры больших полушарий мозга. В указанном локусе на 22-й хромосоме находятся приблизительно 30 генов, и в настоящее время исследователи пытаются определить, какие из них ведут к повышению риска для БП [29].
Высокая частота паркинсонизма выявлена среди больных аутизмом старше 39 лет [6]. Аутизм сопровождается повышением частоты как мозаичных форм аномалий хромосом (9,15 и Х), так и гетероморфизмом гетерохроматина. Опубликованы данные о частоте хромосомных аномалий в исследованной группе пациентов с аутизмом, которая достигает 11,3%, в то время как общепопуляционная частота составляет 1% [6]. В то же время гетерохроматиновые варианты составили 53,9%. Такой высокий показатель заставил предположить исследователей наличие связи между ним и аутизмом [30]. Среди матерей детей с данным диагнозом выявлена высокая частота хромосомных аномалий (16,6% в виде мозаичных форм численных аномалий и хромосомной нестабильности).
В отличие от БА и БП, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) служит примером нейродеге-неративного наследственного заболевания раннего возраста, вызывающего тяжёлую инвалидность. Заболевание сопровождается сочетанным поражением нервной и иммунной систем, с прогрессирующей мозжечковой нейродегенерацией в качестве ключевого клинического проявления [3]. Двигательная патология обычно проявляются после того, как ребенок начинает ходить, но они могут быть отсрочены до 4-летнего возраста. Атаксия-телеангиэктазия вызывается мутациями в гене АТМ, который отвечает за реакцию клетки на двунитевые разрывы в ДНК и сопровождается хромосомной нестабильностью [3]. Исследования данного заболевания на молекулярно-цитогенетическом уровне проводились с помощью интерфазного хромоспецифичного многоцветного окрашивания (ICS-MCB), иммунофлуоресцентной гибридизации in situ (иммуно-FISH), многоцветной интерфазной флуоресцентной гибридизации in situ (MFISH). Это позволило, исследуя ткани мозга, вы-
явить при данной патологии многочисленные хромосомные перестройки и численные аберрации [31].
В клетках коры большого мозга и коры мозжечка больных атаксией-телеангиэктазией по сравнению с контролем фиксируется 2-5-кратное увеличение уровня анеуплоидии, а также 5-20-кратное увеличение количества разрывов в хромосоме 14 [32]. До 70% клеток с хромосомными разрывами фиксируется в мозжечке. Применение технологии иммуно-FISH позволило предположить, что клетки с хромосомной нестабильностью составляют в мозге до 80% всего клеточного пула и представляют собой как незрелые нейроны Пуркинье, так и клетки глии. Были картированы точки разрыва хромосом, связанные с дегенерацией мозжечка при атаксии-телеангиэкта-зии, в участках 7p14, 14q12, Xp22.1, Xp22.3 [31].
Приведённые выше данные были получены в результате применения одного или совместно нескольких исследовательских технологий. Для диагностики генетических нарушений при различных формах нейродегенеративной патологии в настоящее время используются цитогенетические, молекулярно-цито-генетические и молекулярно-генетические группы методов. Первой группой оценивается количественный состав и структурные особенности хромосом, однако возможности специалиста ограничиваются способностью различить хромосомные перестройки менее 5 млн. пар нуклеотидов. Более мелкие фрагменты оценивает вторая группа методов. Последняя из указанных выше групп методов базируется на оценке нуклеотидной структуры ДНК. В каждом случае нейродегенеративных заболеваний подбираются оптимальные исследования, исходя из предполагаемого диагноза и поставленной цели исследования. Так, для анализа интерфазных ядер проводится интерфазная флуоресцентная гибридизация in situ, а изучение в эксперименте и в фундаментальных работах ДНК, выделенной из эмбриональной ткани, изучают методами сравнительной геномной гибридизации, в том числе на микрочипах. Тонкие изменения кариотипа верифицируется методом количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции [33]. В течение нескольких лет при изучении механизмов развития нейродегенеративных заболеваний успешно применяется метод многоцветового хромосомно-специфического окрашивания интерфазных хромосом (ICS-MCB). С его помощью выявлены особенности ядерной организации в зависимости от геномного состава и типов повторяющихся ДНК-специфических участков хромосом в определённых типах клеток головного мозга (нейронов и глии). Для исследования хромосом и эффективности изучения ядерной организации постмитотических нейронов головного мозга весьма перспективна многоцветная и количественная флуоресцентная гибридизация (Multiprobe FISH и QFISH) [32].
Таким образом, в настоящее время известно, что в клетках ЦНС во время онтогенеза совместно существуют клетки как с нормальным, так и аномальным кариотипом. В период внутриутробного развития в головном мозге число клеток с анеуплоидией состав-
ляет примерно 30%. После рождения количество таких клеток может снижаться до 10%. При нейроде-генеративных заболеваниях этот показатель геномной нестабильности возрастает в тех отделах мозга, которые наиболее подвержены дегенеративным изменениям [5]. Приведенные данные предполагают существование определенных общих генетических механизмов, способствующих развитию таких болезней как БА с синдромом Дауна, БП с синдромом Ди Джорджи, синдром 22q11.2SD с аутизмом и шизофренией. Полученные к настоящему времени результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований дают все больше оснований предполагать, что старение головного мозга может быть связано с анеуплоидизацией в ходе нейрогенеза на поздних стадиях развития организма (хотя, как известно, ЦНС человека в основном состоит из неделящихся клеток). Эта гипотеза рассматривает генетическую нестабильность в соматических клетках, проявляющуюся в виде мозаичной анеуплоидии и неслучайных геномных перестроек, как один из основных механизмов патогенеза нейро-дегенеративных заболеваний [5]. Уточнение такого механизма нейродегенерации может предоставить в руки исследователей новые возможности в лечении этих распространенных форм патологии, в том числе в рамках реализации стратегии превентивной нейро-протекции.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа поддержана грантом РНФ № 14-15-01047-П.
ЛИТЕРАТУРА
1. Golde Т.Е., Borchelt D.R., Giasson B.I., Lewis J. Thinking laterally about neurodegenerative proteinopathies. J. Clin. Invest. 2013; 123: 1847-1855.
2. Ganguly G., Chakrabarti S., Chatterjee U., Saso L. Proteinopa-thy, oxidative stress and mitochondrial dysfunction: cross talk in Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Drug Design Dev. Ther. 2017; 11: 797-810.
3. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: МИА, 2002.
4. Schneider S.A., Schneider U.H., Klein C. Genetic testing for neurologic disorders. Semin. Neurol. 2011; 31: 542-552.
5. Тиганов А.С., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. Нестабильность генома головного мозга: этиология, патогенез и новые биологические маркёры психических болезней. Вестник РАМН. 2012; 9: 45-53.
6. Starkstein S., Gellar S., Parlier M., Payne L., Piven J. High rates of parkinsonism in adults with autism. J. Neurodevel. Disord. 2015; 7: 29.
7. Rao K.S. Mechanisms of disease: DNA repair defects and neurological disease. Neurology. 2007; 3: 162-170.
8. Семенов В.В., Гайнетдинова Д.Д., Кравченко И.Э. и др. Мутагенез при некоторых соматических заболеваниях. Медицинская генетика. 2005; 6: 264.
9. Lin W.-C., Chou K.-H., Lee P.-L. et al. Brain mediators of systemic oxidative stress on perceptual impairments in Parkinson's disease. J. Transl. Med. 2015; 13: 386.
10. Симонова В.В., Ворсанова С.Г., Колотий А.Д., Пинелис В.Г. Частичная трисомия 7Q22-Q32: описание редкого случая
REVIEWS
хромосомной аномалии и обзор литературы. Современные проблемы науки и образования. 2013; 3: URL: http://www. science-education.ru/ru/article/view?id=9229.
11. Симонова В.В., Кондакова О.Б., Ларионова А.Н. и др. Тетра-сомия хромосомы 18(18Р): описание случая и обзор литературы. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 25-30.
12. Blacker D., Tanzi R.E. The genetics of Alzheimer disease: Current status and future prospects. Arch. Neurol. 1998; 55: 294296.
13. Lovestone S. Early diagnosis and the clinical genetics of Alzheimer's disease. J. Neurol. 1999; 246: 69-72.
14. Hölscher C. Possible causes of Alzheimer's disease: amyloid fragments, free radicals, and calcium homeostasis. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 129-141.
15. Granic A., Padmanobha J., Norden M., Potter H. Alzheimer Abeta peptide induces chromosome mis-segregation and peptide induces chromosome aneuploidy including trisomy 21: Requi-ment for Tau and APP. Mol. Biol. Cell. 2010. V. 21. P. 511-520.
16. Mann D.M., Yates P.O., Marcyniuk B., Ravindra C.R. The topology of plaques and tangles in Down's syndrome patients of different ages. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1986; 12: 447-457.
17. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Yurov Y.B. Aneuploidy in the normal, Alzheimer, s disease and ataxia-telangiectasia brain: differential expression and pathological meaning. Neurobiol. Dis. 2009; 34: 212-220.
18. Юров И. Ю., Ворсанова С.Г., Зеленова М.А., Юров Ю.Б. Анеуплоидия хромосомы 21 при заболеваниях головного мозга. Фундаментальные исследования. 2015; 7-1: 61-70.
19. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. The DNA replication stress hypothesis of Alzheimer's disease. Sci. World J. 2011. V.11. P. 2602-2612.
20. Lee S.L., Thomas P., Fenech M. Extracellular amyloid beta 42 causes necrosis, inhibition of nuclear division, and mitotic disruption under both folate deficient and folate replete conditions as measured by the cytokinesis-block micronucleus cytome assay. Environ Mol. Mutagen. 2014; 55: 1-14.
21. Migliore L., Coppede F., Fenech M., Thomas P. Association of micronucleus frequency with neurodegenerative diseases. Muta-genesis. 2011; 26: 85-92.
22. Иллариошкин С.Н. Паркинсонизм с ранним началом. Атмосфера. Нервные болезни. 2006; 3: 14-20.
23. Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2015; 4: 4-13.
24. Klemann C.J.H.M., Martens G.J.M., Sharma M. et al. Integrated molecular landscape of Parkinson's disease. Parkinson's Dis. 2017; 3: 14.
25. Ambroziak W., Koziorowski D., Duszyc K. et al. Genomic instability in the PARK locus is associated with Parkinson's disease. J. Appl. Genetics. 2015. V.56. P. 451-461.
26. Glessner G.T., Wang K., Cai G., Korvatska O. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature. 2009. V. 459. P.569-573.
27. Deng H.-X., Shi Y., Yang Y. et al. Identification of TMEM230 mutations in familial Parkinson's disease. Nat. Genet. 2016. V. 48. P. 733-739.
28. Butcher N.J., Kiehl T.-R., Nazrati L.-N. et al. Association between early-onset Parkinson disease and 22q11.2 deletion syndrome. JAMA Neurol. 2013. V. 70. P. 1359-1366.
29. Mok K.Y., Sheerin U., Simon- Sanchez J. et al. Deletions at 22q11.2 in idiopathic Parkinson' s disease: A combined analysis of genome-wide association data. Lancet Neurol. 2016. V. 15. P. 585-596.
30. Кравец В.С., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. и др. Цитогенети-ческие и молекулярно- цитогенетические исследования детей с аутизмом в сочетании умственной отсталостью и их матерей. Современные проблемы науки и образования. 2014; 5: URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=14911.
31. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Yurov Y.B. Increased chromosome instability dramatically disrupts neural
ОБЗОРЫ
genome integrity and mediates cerebellar degeneration in the ataxia-telangiectasia brain. Hum. Mol. Genetics. 2009. V. 18. P. 2656-2669.
32. Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Соловьёв И.В., Юров Ю.Б. Мо-лекулярно- цитогенетические методы изучения интерфазных хромосом в клетках головного мозга человека. Генетика. 2010; 9: 1171-1174.
33. Лебедев И.Н., Никитина Т.В. На пути от цитогенетики к ци-тогеномике ранних репродуктивных потерь. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып. 21. Новосибирск: Академиздат, 2014: 206-212.
REFERENCES
1. Golde Т.Е., Borchelt D.R., Giasson B.I., Lewis J. Thinking laterally about neurodegenerative proteinopathies. J. Clin. Invest. 2013; 123: 1847-1855.
2. Ganguly G., Chakrabarti S., Chatterjee U., Saso L. Proteinopa-thy, oxidative stress and mitochondrial dysfunction: cross talk in Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Drug Design Dev. Ther. 2017; 11: 797-810.
3. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D. [DNA diagnostics and medical genetic counseling in neurology]. Moscow.: MIA, 2002. (in Russian)
4. Schneider S.A., Schneider U.H., Klein C. Genetic testing for neurologic disorders. Semin. Neurol. 2011; 31: 542-552.
5. Tiganov A.S., Yurov Yu.B., Vorsanova S.G., Yurov I.Yu. [Instability of the brain genome: etiology, pathogenesis and new biological markers of mental disorders]. Vestnik RAMN. 2012; 9: 45-53. (In Russian)
6. Starkstein S., Gellar S., Parlier M., Payne L., Piven J. High rates of parkinsonism in adults with autism. J. Neurodevel. Disord. 2015; 7: 29.
7. Rao K.S. Mechanisms of disease: DNA repair defects and neurological disease. Neurology. 2007; 3: 162-170.
8. Semenov V.V., Gaynetdinova D.D., Kravchenko I.E. et al. [Mutagenesis in certain non-neurological diseases]. Meditsinskaya genetika. 2005; 6: 264. (In Russian)
9. Lin W.-C., Chou K.-H., Lee P.-L. et al. Brain mediators of systemic oxidative stress on perceptual impairments in Parkinson's disease. J. Transl. Med. 2015; 13: 386.
10. Simonova V.V., Vorsanova S.G., Kolotiy A.D., Pinelis V.G. [Partial trisomy 7Q22-Q32: description of a rare case of chromosomal abnormality and review]. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2013; 3. (In Russian)
11. Simonova V.V., Kondakova O.B., Larionova A.N. et al. [Tetraso-my of 18(18R) chromosome: case report and review]. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 5: 25-30. (In Russian)
12. Blacker D., Tanzi R.E. The genetics of Alzheimer disease: Current status and future prospects. Arch. Neurol. 1998; 55: 294-296.
13. Lovestone S. Early diagnosis and the clinical genetics of Alzheimer's disease. J. Neurol. 1999; 246: 69-72.
14. Hölscher C. Possible causes of Alzheimer's disease: amyloid fragments, free radicals, and calcium homeostasis. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 129-141.
15. Granic A., Padmanobha J., Norden M., Potter H. Alzheimer Abeta peptide induces chromosome mis-segregation and peptide induces chromosome aneuploidy including trisomy 21: Requi-ment for Tau and APP. Mol. Biol. Cell. 2010. V. 21. P. 511-520.
16. Mann D.M., Yates P.O., Marcyniuk B., Ravindra C.R. The topol-
ogy of plaques and tangles in Down's syndrome patients of different ages. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1986; 12: 447-457.
17. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Yurov Y.B. Aneuploidy in the normal, Alzheimer, s disease and ataxia-telangiectasia brain: differential expression and pathological meaning. Neurobiol. Dis. 2009; 34: 212-220.
18. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Zelenova M.A., Yurov Y.B. [21 chromosome aneuploidy in cerebral diseases]. Fundamental'nyye issledovaniya. 2015; 7-1: 61-70. (In Russian)
19. Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iourov I.Y. The DNA replication stress hypothesis of Alzheimer's disease. Sci. World J. 2011. V.11. P. 2602-2612.
20. Lee S.L., Thomas P., Fenech M. Extracellular amyloid beta 42 causes necrosis, inhibition of nuclear division, and mitotic disruption under both folate deficient and folate replete conditions as measured by the cytokinesis-block micronucleus cytome assay. Environ Mol. Mutagen. 2014; 55: 1-14.
21. Migliore L., Coppede F., Fenech M., Thomas P. Association of micronucleus frequency with neurodegenerative diseases. Mutagenesis. 2011; 26: 85-92.
22. Illarioshkin S.N. [Parkinsonism with early onset]. Atmosphere. Nervniye bolezni. 2006; 3: 14-20. (in Russian)
23. Illarioshkin S.N. [Modern view on etiology of Parkinson's disease]. Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 4: 4-13. (in Russian)
24. Klemann C.J.H.M., Martens G.J.M., Sharma M. et al. Integrated molecular landscape of Parkinson's disease. Parkinson's Dis. 2017; 3: 14.
25. Ambroziak W., Koziorowski D., Duszyc K. et al. Genomic instability in the PARK locus is associated with Parkinson's disease. J. Appl. Genetics. 2015. V.56. P. 451-461.
26. Glessner G.T., Wang K., Cai G., Korvatska O. Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature. 2009. V. 459. P.569-573.
27. Deng H.-X., Shi Y., Yang Y. et al. Identification of TMEM230 mutations in familial Parkinson's disease. Nat. Genet. 2016. V. 48. P. 733-739.
28. Butcher N.J., Kiehl T.-R., Nazrati L.-N. et al. Association between early-onset Parkinson disease and 22q11.2 deletion syndrome. JAMA Neurol. 2013. V. 70. P. 1359-1366.
29. Mok K.Y., Sheerin U., Simon- Sanchez J. et al. Deletions at 22q11.2 in idiopathic Parkinson' s disease: A combined analysis of genome-wide association data. Lancet Neurol. 2016. V. 15. P. 585-596.
30. Kravets V.S., Vorsanova S.G., Yurov I.Yu. et al. [Cytogenetic and molecular cytogenetic tests in children with autism combined with mental retardation, and in their mothers]. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2014; 5. (In Russian)
31. Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Yurov Y.B. Increased chromosome instability dramatically disrupts neural genome integrity and mediates cerebellar degeneration in the ataxia-telangiectasia brain. Hum. Mol. Genetics. 2009. V. 18. P. 2656-2669.
32. Yurov I.YU., Vorsanova S.G., Solov'yov I.V., Yurov Yu.B. [Mo-lecular-cytogenetic methods of studies of interphase chromosomes in human brain cells]. Genetika. 2010; 9: 1171-1174. (In Russian)
33. Lebedev I.N., Nikitina T.V. [On the way from cytogenetics to cytogenomics of early reproductive fails. Molecular biological technologies in medical practice. Issue 21]. Novosibirsk: Akademizdat, 2014: 206-212. (In Russian)
