Цистатин с- возможности ранней диагностике нефропатии у болных СД тип 2 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК:616.462:612.352.12:616.61-07-085

ЦИСТАТИН С- ВОЗМОЖНОСТИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ НЕФРОПАТИИ У БОЛНЫХ СД ТИП 2 (обзорная статья) Алимов А.В., БегматоваХ.А., Каюмова Д.Т., Айходжаева М.А.,

Джураева А.Ш.

Республиканский Специализированный Научно-Практический

Медицинский

Центр Эндокринологии имени академикаЯ.Х.Туракулова, Ташкентский институт усовершенствования врачей

Ташкент, Узбекистан

Цистатин С - эндогенный белок, обладающий меньшей молекулярной массой, чем креатинин, вырабатывается всеми ядерными клетками организма, беспрепятственно фильтруется клубочками, полностью выводится почками и не секретируется проксимальными канальцами. Все это позволило предположить, что уровень цистатина С может использоваться для определения СКФ. Кроме того, его концентрация практически не зависит от возраста, пола и мышечной массы. Поэтому эксперты KDIGO рекомендуют определение СКФ по цистатину С Существуют формулы, позволяющие более точно оценивать СКФ по уровню цистатина С в крови, чем по уровню креатинина (наибольшее распространение получила формула Хоука (Hoek)) .

Ключевые слова: Цистатин С, диабетическая нефропатия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек.

ЦИСТАТИН С - КД 2 ТУР БУЛГАН БЕМОРЛАРДА ДИАБЕТИК НЕФРОПАТИЯНИ ЭРТА ТАШХИЗЛАШ ИМКОНИЯТИ. Алимов А.В., Бегматова Х.А., Каюмова Д.Т., Айходжаева М.А.,

Джураева А.Ш.

Цистатин С-креатининга кура камрок молекуляр огирлиги билан эндоген

оксил, тананинг барча ядро хужайралари томонидан ишлаб чикарилади,

тусикларсиз буйрак коптокчаларида фильтрланади, бутунлай буйраклар оркали

чикарилади ва проксимал каналларда сакланиб колмайди. Бу эса цистатин С КФТ

аниклашга имкон беради. Бундан ташкари унинг концентрацияси деярли ёшга,

125

жинсга ва мушак массасига боглик эмас.Шунинг учун KDIGO экспертлари КФТ ни цистатин С билан аниклашни тавсия этишади. ^онда цистатин С даражасига кура, креатинин даражасига Караганда (энг кенг таркалган Хоук (Hoek) формуласи)) КФТ ни аникрок бахолаш учун формулалар мавжуд.

Калит сузлар: Цистатин С, диабетик нефропатия, кандли диабет, сурункали буйрак касаллиги.

CYSTATIN C-THE POSSIBILITY OF AERLY DIAGNOSIS OF DIABETIC NEPHROPATHY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES. Alimov A.V., Begmatova Kh. A., Kayumova D.T., Ayxodjaeva M. A.,

Djuraeva A.Sh.

Cystatin C is an endogenous protein with a lower molecular weight than creatinine, produced by all nuclear cells of the body, freely filtered by the glomeruli, completely excreted by the kidneys and not secreted by the proximal tubules. All of this suggested that cystatin C levels could be used to determine GFR. In addition, its concentration is almost independent of age, sex and muscle mass. Therefore, KDIGO experts recommend the determination of GFR by cystatin C. There are formulas that allow a more accurate assessment of GFR by the level of cystatin C in the blood than by the level of creatinine (the most common was The hawk formula (Hoek)).

Key words: Cystatin C, diabetic nephropathy, diabetes mellitus, chronic kidney disease.

Сахарный диабет (СД) и хроническая болезнь почек (ХБП) - две серьезные медицинские и социально-экономические проблемы

последних лет, с которыми столкнулось мировое

сообщество в рамках пандемий хронических болезней. ХБП -наднозологическое понятие, обобщающее повреждения почек или снижение скорости

клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2.персистирующие в течение более трех месяцев, вне зависимости от первичного диагноза. Термин ХБП особенно актуален для больных СД, учитывая важность и необходимость унификации подходов к диагностике, лечению и профилактике почечной патологии, особенно в

случаях минимальной

выраженности и трудно устанавливаемой природы

заболевания. Варианты

почечной патологии при СД (собственно диабетический гломерулосклероз, инфекция мочевых путей, хронический гломерулонефрит, лекарственный нефрит,

атеросклеротический стеноз почечных артерий,

тубулоинтерстициальный фиброз и др.), имея различные механизмы развития, динамику прогрессирования, методы лечения, представляют особую проблему для больных диабетом, поскольку их частое сочетание носит взаимно отягощающий характер.

Диабетическая болезнь почек (ДБП) - специфическое прогрессирующее поражение почек при сахарном диабете, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной

недостаточности (ТПН) и необходимости применения методов заместительной

почечной терапии (ЗПТ): гемодиализа (ГД),

перитонеального диализа,

трансплантации почки.

Эпидимиология. Частота развития ДН тесно зависит от длительности заболевания, с максимальным пиком в сроки от 15 до 20 лет течения СД. Согласно данным Российского Государственного регистра СД распространенность ДН в среднем около 30% при СД1типа (СД1) и СД2 типа (СД2). В России, по данным регистра Российского

диализного общества на 2011 г., больные СД обеспечены диализными местами лишь на 12,2% хотя реальная

потребность такая же, как в развитых странах (30-40%) [2]. Менее учтенной и

исследованной остается когорта больных СД с начальной и умеренной почечной

недостаточностью, что

затрудняет прогнозирование динамики распространенности ТПН и потребности в ЗПТ. Пятилетняя выживаемость

больных СД, начавших лечение программным гемодиализом наиболее низкая по сравнению с другими нозологическими

группами. Это свидетельствует о центральной роли

гипергликемии в ускоренном формировании системных

метаболических сдвигов,

характерных для почечной недостаточности. Более высокие показатели выживаемости

пациентам с СД обеспечивает трансплантация почки (особенно живой родственной), что позволяет рассматривать этот метод ЗПТ как оптимальный для данной категории больных. Наличие ДН - важный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. Популяционное исследование в штате Альберта (Канада), включавшее 1,3 млн, госпитализированных пациентов и в дальнейшем наблюдаемых в

течение 48 месяцев,

продемонстрировало значимость ХБП в сочетании с СД для развития инфаркта миокарда (ИМ), сопоставимую с предшествующим ИМ. Риск общей смертности, включая в первые 30 дней после ИМ, оказался наиболее высоким в группе пациентов, имевших СД и ХБП [18]. По данным USRDS имеются значимые различия в частоте сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ХБП и без ХБП независимо от возраста

[19].

Экономические аспекты.

Диабетология и нефрология являются весьма затратными отраслями здравоохранения. Бремя экономических расходов, направляемых на обеспечение ЗПТ больным СД, продолжает нарастать. Объем средств, затрачиваемых на оказание помощи этим пациентам, влияет на общий бюджет

здравоохранения развитых

стран. В США затраты на лечение больных с СД2 с ТПН

оцениваются в 39 млрд долларов ежегодно [15]. В странах Европейского Союза, согласно экономическому анализу в рамках исследования REIN (RamiprilEfficacyInNephropathy), было показано, что стоимость лечения 1 больного на гемодиализе варьирует от 20 000 до 80 000 евро в год (в среднем 48 170 евро как в Германии) [11]. В связи с этим все более очевидной становится

целесообразность программы ренопротекции на ранних стадиях ДН, которая может предотвратить или замедлить развитие ТПН. Усилия по определению времени и стоимости лечения пациентов с относительно низким риском развития ТПН (прежде всего с ДН на стадии

Стадии ХБП по уровню <

микроальбуминурии (МАУ)) представляются, на первый взгляд, дорогостоящими ввиду многочисленности когорты. Однако анализ ранних активных вмешательств демонстрирует повышение продолжительности жизни и снижение общих расходов по сравнению с поздним началом лечения — на стадии выраженной ДН [14].

Диагностические критерии и классификация. Согласно концепции ХБП, оценка стадии почечной патологии осуществляется по величине СКФ, признанной как наиболее полно отражающей количество и суммарный объем работы нефронов, в том числе связанной с выполнением неэкскреторных функций

(таблица1).

таблица1

Стадия Определение СКФ (мл/мин/1,73м2)

1 Высокая и оптимальная >90

2 Незначительно сниженная 60-89

3а Умеренно сниженная 45-59

3б Существенно сниженная 30-44

4 Резко сниженная 15-29

5 Терминальная почечная недостаточность <15

Классификация ХБП по уровню альбуминурии

таблица 2

Категория А/Кр мочи СЭА (мг/24 час) Описание

мг/ммоль мг/г

А1 <3 <30 <30 Норма или незначительно повышена

А2 3-30 30-300 30-300 Умеренно повышена

A3 >30 >300 >300 Значительно повышена

СКФ КАК МЕТОД ОЦЕНКИ ПОЧЕЧНОЙ ФУНКЦИИ

В рутинной практике, руководствуясь клиническими рекомендациями «Хроническая болезнь почек у больных сахарным диабетом», для диагностики и успешной

профилактики развития ХБП используются определение СКФ по креатинину и уровня альбуминурии [8]. К сожалению, эти методы, несмотря на свою информативность, имеют ряд ограничений. Так, преходящее повышение экскреции

альбумина возможно

при декомпенсации углеводного обмена, высокобелковой диете, после тяжелых физических нагрузок, на фоне лихорадки,

при мочевой инфекции и т.д.). По данным H.H. Otu и соавт. (2007), микроальбуминурия не является самым ранним маркером повреждения

базальной мембраны клубочка, а снижение СКФ происходит на поздних стадиях

нефропатии [13]. Кроме того, у клиницистов часто возникает ситуация, когда выявляется снижение СКФ при

нормоальбуминурии. Так, по данным И.И. Трофименко с соавт. (2008), при снижении СКФ 8,3% больных СД 1 типа (СД1) и более 40% больных СД2 не имеют других проявлений поражений почек

(альбуминурии, протеинурии, повышения креатинина в крови). В таком случае врач-

эндокринолог не может выставить диагноз

диабетической нефропатии (ДН) и назначить лечение. Однако таких пациентов необходимо тщательно наблюдать

и контролировать не только показатели гликемии, но и другие факторы риска ХБП: артериальную гипертонию, ожирение, гиперурикемию, дислипидемию, инфекционно-воспалительные процессы в почках и прием нефротоксичных препаратов [9]. В настоящий момент не существует лишенного погрешностей

способа расчета СКФ, который мог бы предельно точно оценить фильтрационную способность почек. К наиболее объективным методам оценки СКФ относят расчет клиренса экзогенно вводимых веществ: инулина, этилендиаминтетрауксусной кислоты (51 Сг-ЭДТА),

диэтилентриаминпентауксусной кислоты (99mTcDTPA), 1251-йоталамата или йодгексола. Эти методы являются «золотым

стандартом» диагностики

нарушений клубочковой

фильтрации, но в связи с высокой стоимостью,

трудностью проведения и возможными побочными

эффектами использование

расчета СКФ экзогенных веществ существенно

ограничено. В настоящее время с учетом безопасности и практичности ведущими

научными медицинскими

сообществами предложено использовать оценку клиренса эндогенных веществ,

в частности креатинина, с применением преимущественно расчетных формул. Наиболее точные результаты уровня СКФ, в случае правильного сбора материала для исследования, получают при проведении пробы Реберга-Тареева, которая предполагает оценку 24-часового клиренса креатинина. Однако возможные ошибки при сборе суточной мочи существенно ограничивают использование данного метода.

Несмотря на внедрение современных,легко выполнимых расчетных способов вычисления СКФ по креатинину, существуют показания для проведения пробы Реберга-Тареева:

1.у лиц с необычным питанием (вегетарианская диета, употребление пищевых добавок с повышенным содержанием креатина,

2. беременность,

3. крайние значения возраста и размеров тела,

4. тяжелаябелково -энергетическая недостаточность,

5. заболевания скелетных мышц,

6. параплегия и тетраплегия,

7. быстроменяющаяся функция почек,

8.прием нефротоксичных препаратов) [7].

В течение длительного времени предпринимались

попытки создать формулу, учитывающую уровень

сывороточного креатинина, а

также особенности его метаболизма в организме,

гендерные и возрастные различия, не требующую трудоемкого сбора данных. Одной из первых стала формула Кокрофта-Голта (Сосксшй-Gault), для использования

которой, кроме креатинина, требуются только возраст, вес и стандартизация на площадь поверхности тела. Однако данная формула была разработана еще до внедрения единых стандартов определения креатинина, а после их введения не была оценена повторно, что делает сомнительной ее валидизацию [12]. Тем не менее, простота использования

формулы Кокрофта-Голта, возможность расчета без дополнительных приспособлений в виде нефрологических линеек,

калькуляторов и прочего обуславливает свое

местоданного метода в клинической практике.

Дальнейшие исследования

привели к созданию формулы

(ModificatюmfDietinRenaЮiseas е). Доказано, что данная формула более точная, чем формула Кокрофта-Голта и не требует стандартизации на поверхность тела пациента. Для расчета СКФ с помощью формулы МОЯО достаточно показателей уровня креатинина сыворотки крови, пола, возраста и расы пациента, что сделало ее очень практичной для скрининга больных с почечной патологией в амбулаторной практике. Однако проведенная в Англии программа

NationalKidneyDiseaseEducationP гogгam (МКОЕР) показала довольно ограниченные

возможности в применении данной формулы. Ее использование приемлемо

только при СКФ не менее 60 мл/мин/1,73 м2 в связи с завышением показателей;

а при СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2 данная формула не может быть использована из-за

отсутствия необходимой

доказательной базы [1]. В современной практике наиболее валидизированной является формула CKD-EPI,

рекомендованная Научным обществом нефрологов России, результаты которой наиболее приближены к реальной СКФ и практически сопоставимы

с «золотым стандартом»

измерения СКФ [10].

Последний, 8-й выпуск клинических рекомендаций «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» в разделе «Диабетическая нефропатия» предлагает к использованию все перечисленные формулы,

однако имеется поправка на лучшее соотношение с референтными методами

результатов расчета по формуле CKD-EPI [5]. В рекомендациях KDIGO (KidneyDisease:

ImpшvmgGlobaЮuteomes, 2012) представлены основные

причины ошибок в оценке СКФ

(табл. 1), рассчитанной по креатинину [12]. Таким

образом, наиболее

используемые методы расчета СКФ по креатинину не во всех случаях отражают истинную фильтрационную способность почек и степень их повреждения.

В Узбекистане также с 2013года внедрена

классификация диабетической нефропатии по ХБП, основанная на вычислении по формуле CKD-EPI.

В связи с этим в настоящий момент ведутся поиски более ранних и надежных

биомаркеров ХБП при СД. Еще в 2006 г. М^. Shlipak и соавт. был предложен новый термин -преклиническое заболевание почек. Его стали применять для лиц с сохранной (согласно уровню креатинина) скоростью клубочковой фильтрации,

но с повышенным уровнем сывороточного цистатина С. Авторами предложено

использовать определение

цистатина Сдля выявления пациентов с высоким риском развития ХБП [4, 16]. Цистатин С - эндогенный белок, обладающий меньшей

молекулярной массой,

чем креатинин, вырабатывается всеми ядерными клетками организма, беспрепятственно фильтруется клубочками,

полностью выводится почками и не секретируется

проксимальными канальцами. Все это позволило

предположить, что уровень цистатина С может

использоваться для определения СКФ. Кроме того, его концентрация практически не зависит от возраста, пола и мышечной массы. Поэтому эксперты KDIGO рекомендуют определение СКФ по цистатину С в случаях, описанных в таблице, а также в случаях ХБП 3 а, но при отсутствии других маркеров почечной патологии и в дополнение к другим методам диагностики ХБП. Существуют формулы,

позволяющие более точно оценивать СКФ по уровню цистатина С в крови, чем по уровню креатинина (наибольшее распространение получила формула Хоука (Ноек)) [3]. Наблюдение за -4500 пациентов с СД выявило, что цистатин С дает более точное приближение к реальным значениям СКФ, чем креатинин. Авторы полагают, что «цистатин С выявляет важный преклинический период снижения ренальной функции до того момента, когда он сможет быть диагностирован с помощью только креатинина, длительность такого

преклинического периода может составлять 10-20 лет» [4, 17]. Метаанализ исследований, включавших наблюдение более чем за 90 тыс. пациентами, показал, что повышенный

уровень цистатина С в моче является маркером нарушения реабсорбции в проксимальных почечных канальцах. Таким образом, измерение цистатина С в моче отражает тубулярную

дисфункцию, которая часто предшествует развитию

микроальбуминурии [4, 20]. Однако при исследовании содержания цистатина С в крови и расчете СКФ по его уровню следует принимать во внимание, что на данный показатель оказывают влияние: ожирение (избыточное количество

жировой ткани повышает уровень цистатина С в крови), дисфункция щитовидной

железы, применение

глюкокортикостероидов, наличие антител к цистатину С [6]. Кроме того, в настоящее время доступны биохимические панели для определения цистатина С в крови и моче, но их высокая цена, отсутствие единой методики определения и интерпретации результатов пока ограничивают широкое

использование данного метода.

Заключение: В

заключении можно сказать,что вопрос ранней диагностики и профилактики прогрессирования почечной недостаточности

является важной и актуальной проблемой современной диабетологии.Поиск и внедрение новых лабораторных методов и маркеров сердечно-сосудистого риска и почек обеспечит снижения количества пациентов,нуждающихся в программном гемодиализе,это не только улучшит количество жизни пациентов с сахарным диабетом,но и существенно снизит стоимость лечения данной нозологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Батюшин М.М. Методические основы оценки скорости клубочковой фильтрации в урологической практике // Вестник урологии. - 2017. - Т. 5. -№1. - С. 42-51. [Batiushin MM. Methodical bases of estimation glomerular filtration rate in urological practice. Vestnikurologii. 2017;5(1):42-51. (In Russ.)] doi: 10.21886/2306-6424-2017-5-1 -42-51

2. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А.. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2011 гг. Нефрологиаидиализ. 2014; 16 (1): 11-117

3. Байрашева В.К., БабенкоА.Ю., БайрамовА.А., идр. Перспективы нефропротекции при сахарном диабете 2-го типа c использованием ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина // Медицинский совет. - 2017. - №3. - С. 8-16. [Bayrasheva VK, Babenko AY, Bayramov AA, et al. Prospects of nephroprotection against type 2 diabetes using the dpp-4 inhibitor vildagliptin. Medical Council. 2017;(3):8-16. (In Russ.)] doi: 10.21518/2079-701X-2017-3-8-16.

4. Вельков В.В. Цистатин с и NGAL - маркеры преклинической ренальной дисфункции и субклинического острого повреждения почек // Лабораторная служба. - 2015. - Т. 4. - №2. - С. 38-43. [Vel'kov V.V. Cystatin C and NGAL -the markers of preclinical renal dysfuction and subclinical acute kidney injury. Laboratornayasluzhba. 2015;4(2):38-43. (In Russ.)] doi: 10.17116/labs20154238-43

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы

136

специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. - 8-й выпуск // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - №1S. - C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetesmellitus. 2017;20(1S):1-121. (InRuss.)] doi: 10.14341/DM8146

6. Климонтов В.В., Еременко Н.В., Мякина Н.Е., Фазуллина О.Н. Цистатин С и коллаген IV типа в диагностике хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. - 2015. - T. 18. - №1. - С. 8793. [Klimontov VV, Eremenko NV, Myakina NE, Fazullina ON. Cystatin C and collagen type IV in diagnostics of chronic kidney disease in type 2 diabetic patients. Diabetes mellitus. 2015;18(1):87-93. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM2015187-93

7. Моисеев В.С., Мухин Н.А., Смирнов А.В. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции // Российский кардиологический журнал. - 2014. - №8. - С. 7-37. [Moiseev VC, Mukhin NA, Smirnov AV. Cardiovascular risk and chronic kidney disease: cardio-nephroprotection strategies. Russian Journal of Cardiology. 2014;(8):7-37. (In Russ.)] doi: 10.15829/1560-4071-2014-8-7-37

8. Российсие клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек у больных сахарным диабетом / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. [Dedov II, Mel'nichenko GA, editors. Rossiysieklinicheskierekomendatsii. Khronicheskayabolezn' pochek u bol'nykhsakharnymdiabetom. Moscow: GEOTAR-Media; 2016. (In Russ.)]

9. Трофименко И.И., Добронравов В.А., Быстрова Н.Н., и др. Распространенность снижения скорости клубочковой фильрации у больных сахарным диабетом // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80. - №6. - С. 4852. [Trofimenko II, Dobronravov VA, Bystrova NN, etal. Rasprostranennost' snizheniyaskorostiklubochkovoyfil'ratsii u bol'nykhsakharnymdiabetom. Terapevticheskijarkhiv. 2008;80(6):48-52. (InRuss.)]

137

10.Шилов Е.М., Добронравов В.А., Каюков И.Г. идр. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. - Спб.: Издательство Левша, 2012. [Shilov EM, Dobronravov VA, Kayukov IG, et al. Natsional'nyerekomendatsii. Khronicheskayabolezn' pochek: osnovnyeprintsipyskrininga, diagnostiki, profilaktiki i podkhody k lecheniyu. Saint Petersburg: Izdatel'stvo «Levsha»; 2012. (In Russ.)]

11. Costa-Scharplatz M., van Asselt A.D., Bachmann L.M. et al. Costeffectiveness of pharmacogenetic testing to predict treatment response to angiotensin-converting enzyme inhibitor // Pharmacogenet Genomics. — 2007. — № 17. — P. 359—368.

12. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. KidneyIntSuppl. 2013;3(1): 1-150.

13.Otu HH, Can H, Spentzos D, et al. Prediction of diabetic nephropathy using urine proteomic profiling 10 years prior to development of nephropathy. DiabetesCare. 2007;30(3):638-643. doi: 10.2337/dc06-1656

14.Palmer A.J., Annemans L., Roze S. et al. Cost-effectiveness of early irbesartan treatment versus control (standard antihypertensive medictions excluding ACE inhibitors, other angiotensin-2-receptor antagonist, and dihydropyridine calcium channel blockers) or late irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes, hypertension, and renal disease // Diabetes Care. — 2004. — № 27. — P. 1897—1903.

15.Postma M.J., de Zeeuw D. The economic benefits of preventing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Nephrol. Dial. Transplant. — 2009. — № 24. — P. 2975—298

16.Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, et al. Cystatin C and prognosis s for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease. Ann Intern Med. 2006;145(4):237-246. doi: 10.7326/0003-4819-145-4200608150-00003

17.Shlipak MG, Matsushita K, Ärnlöv J. Cystatin C versus creatinine in determining

138

risk based on kidney function. N Engl J Med. 2013;369(10):932-943. doi: 10.1056/NEJMoa1214234

18.Tonelli M., Muntner P., Lliod A., Manns BJ, Klarenbach S, Pannu N, James MT, Hemmelgarn BR. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet 2012; 380: 807 - 814.

19.United States Renal Data System, USRDS 2015 Annual Data Report.

20.Zhang Z, Lu B, Sheng X, Jin N. Cystatin C in prediction of acute kidney injury: a systemic review and meta-analysis. Am J KidneyDis. 2011;58(3):356-65. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.02.389