CC BY
468
медицинским совет 2015 | № 13
М.Ф. ОСИПЕНКО, д.м.н., профессор, Е.А. БИКБУЛАТОВА, к.м.н., С.И. ХОЛИН, Новосибирский государственный медицинский университет
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
КАК ПРОДЛИТЬ ЖИЗНЬ БОЛЬНОМУ?
Представлен современный взгляд на проблему цирроза печени и ведение пациентов с этим заболеванием. Дана характеристика основных фармакологических групп и препаратов, используемых в комплексном лечении больных циррозом печени. Акцентировано внимание на важности грамотного подбора лекарственных препаратов для лечения коморбидной патологии у лиц с циррозом печени. Заключение: на стадии цирроза симптоматический подход к лечению - своевременная и правильная коррекция симптомов и осложнений цирроза печени - позволяет продлить жизнь больному и улучшить ее качество.
Ключевые слова:
цирроз печени эпидемиология осложнения
симптоматическое лечение
Цирроз печени является следствием прогрессиро-вания фиброза и исходом всех хронических заболеваний печени. Несмотря на то что многие этиологические факторы, приводящие к циррозу, хорошо известны и в современной медицине существуют эффективные методы этиотропной терапии, циррозы и смертность от их осложнений остается высокой.
В экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти лиц в возрасте 35-60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100 тыс. населения. В США различными заболеваниями печени страдают приблизительно 2,6 млн человек [1]. В 2010 г. в США цирроз был на 8-м месте среди причин смерти, а абсолютное количество смертей в год составило 49 500 случаев. По базе данных NIS за 9-летний период показано, что число случаев цирроза печени увеличивается ежегодно на 3,7%.
Примерно в 26% случаев причиной цирроза является хронический вирусный гепатит С (ВГС), а текущая распространенность хронической инфекции, вызванной ВГС, в США составляет 2,7-3,9 млн человек. По прогнозам ученых, за следующие 20 лет число случаев цирроза, связанного с вирусным гепатитом С, удвоится [2].
Анализ 217 948 случаев госпитализации пациентов с циррозом печени с 1998 по 2006 г. показал, что причиной летальности в 8% случаев был асцит, в 18% - печеночная энцефалопатия, в 10% - кровотечения из варикозно-рас-ширенных вен пищевода (ВРВП) и в 45% - гепатореналь-ный синдром [3]. Медиана продолжительности жизни больных с циррозом составляет 9 лет.
Грамотная тактика ведения больных циррозом печени позволяет существенно продлить жизнь этим пациентам. Общие подходы к ведению больных циррозами следующие: своевременное этиологическое лечение при наличии возможности (противовирусная терапия, лечение аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирро-
за, неалкогольной жировой болезни печени, гемохрома-тоза), вакцинация против вирусных и бактериальных инфекций (гепатитов, гриппа, пневмонии, столбняка, герпетических инфекций, дифтерии, менингококковой инфекции). Очень важно раннее выявление и коррекция осложнений и при возможности предупреждение наиболее тяжелых осложнений (варикозное расширение вен пищевода, гепатоцеллюлярная карцинома). На стадии цирроза ведущий подход к лечению - симптоматический. Следующие синдромы требуют индивидуального подхода к лечению: профилактика и лечение кровотечений из ВРВП, асцит, печеночная энцефалопатия (ПЭ), инфекции, гепаторенальный синдром (ГРС), синдром холестаза.
В экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти лиц в возрасте 35-60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100 тыс. населения
Варикозное расширение вен пищевода является следствием портальной гипертензии, при этом градиент давления между портальной веной и нижней полой веной -более 5 мм рт. ст. Основные этапы ведения этих больных: первичная профилактика кровотечений, контроль при наличии кровотечения, предупреждение повторного кровотечения [4]. Всем больным циррозом печени должна быть проведена фиброгастроскопия (ФГДС) для осмотра вен пищевода. Необходимо оценить диаметр вен (меньше или больше 5 мм), особо следует отметить наличие «красных пятен» на венах - предикторов кровотечения. Эффективных методов профилактики расширения вен пищевода нет, поэтому необходимо проводить ФГДС каждые 2-3 года при отсутствии их варикозного расширения или по показаниям при ухудшении состояния пациента. Для первичной профилактики кровотечения назначаются неселективные бета-адреноблокаторы (БАБ) (пропрано-лол - максимальная доза 320 мг/сут, надолол - максимальная доза 160 мг /сут) и эндоскопическое лигирова-ние вен. Нитраты и склеротерапия не применимы для первичной профилактики кровотечен ий из ВРВП. Вторичная профилактики заключается в приеме БАБ, изо-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 13
сорбита-5 - мононитрата (только совместно с БАБ - стартовая доза 10 мг н/ночь, максимальная - 20 мг 2 раза в день), эндоскопическом лигировании вен. При отсутствии ответа на пропранолол можно назначить карведилол -начальная доза 25 мг/сут под контролем артериального давления, уровня креатинина и электролитов сыворотки крови [5]. Эффективность неселективных БАБ для профилактики при наличии цирроза, ВРВП и повышенного риска кровотечения (Чайлд - Пью В/С, «красные пятна» на венах пищевода) показаны в 11 трайлах (1 189 пациентов, редукция кровотечения на 47%). Однако при отсутствии варикоза БАБ назначать не рекомендуется.
В случае свершившегося кровотечения необходимо поддерживать объем циркулирующий крови и контролировать артериальное давление. Назначаются терлипрес-син или вазопрессин и октреотид. Коротким курсом на 7 дней проводится антибактериальная терапия - норфлок-сацин 400 мг 2 раза в день, ципрофлоксацин, цефтриак-сон 1 г/сут в/в. Баллонная тампонада устанавливается на срок не более 12 ч, через 12 ч после остановки кровотечения проводится эндоскопическое лигирование вен. В случае невозможности остановки кровотечения необходимо трансюгулярное внутрипеченочное шунтирование. Риск повторных кровотечений велик и составляет 70% в течение года.
При портальной гипертензии возможно и поражение желудка - «портальная гастропатия». При этом может быть изолированное расширение вен желудка 1-го типа в фун-дальной части или 2-го типа - в теле и антруме, а также множественные сосудистые эктазии, т. н. «арбузный желудок». Подходы к профилактике и лечению портальной гастропатии аналогичные ВРВП, хотя их эффективность неоднозначна. Возможно применение тканевой адгезии с помощью ^цианоакрила, изобутил-2-цианоакрила и тромбина.
Асцит. В зависимости от количества жидкости выделяют 3 степени асцита. Всем пациентам с впервые возникшим асцитом необходим лапароцентез для проведения дифференциальной диагностики причин асцита - портальный, панкреатический, злокачественный, инфицированный [6]. Базисные рекомендации включают ограничение соли 4,6-6,9 г/сут (приготовление пищи без соли). При нормальном уровне натрия сыворотки употребление жидкости не ограничивается, строгий постельный режим эффективности не показал [7]. Цель терапии асцита -увеличить экскрецию натрия с мочой > 78 ммоль/л (у 10-15% пациентов спонтанно увеличивается экскреция натрия с мочой при ограничении употребления соли). Начиная со 2-й степени асцита назначаются спиронолак-тоны (верошпирон) и фуросемид в соотношении 100 : 40 мг/сут, максимально - 400 : 160 мг. Корректировка дозы производится каждые 4-5 дней. Гипотиазид применяется только при гиперкалиемии. У 5% пациентов асцит приобретает рефрактерное течение (РА), средняя продолжительность жизни при рефрактерном асците 6 мес. Критерии РА: неэффективность максимальных доз диуретиков при соблюдении бессолевой диеты, снижение массы тела менее 800 г за 4 дня, раннее повторное появ-
ление асцита (менее 4 нед. после парацентеза или начала терапии диуретиками), развитие осложнений, таких как печеночная энцефалопатия, почечная недостаточность, гипонатриемия, гипо- или гиперкалиемия. При рефрактерном асците проводится парацентез с замещением альбумина - 8 г на 1 л удаленной жидкости. В литературе сообщается о пилотных проектах по лечению РА мидо-дрином 7,5 мг 3 раза в день (образует активный метаболит, который является агонистом альфа1-адренорецеп-торов) и клонидином (механизм действия обусловлен стимуляцией постсинаптических а2-адренорецепторов сосудодвигательного центра продолговатого мозга) [8].
Всем больным циррозом печени должна быть проведена фиброгастроскопия для осмотра вен пищевода. Необходимо оценить диаметр вен (меньше или больше 5 мм), особо следует отметить наличие «красных пятен» на венах - предикторов кровотечения
Увеличить продолжительность жизни больных с асцитом позволяют инфузии альбумина - 25 г альбумина в неделю [9]. При коагулопатии у больных с асцитом - снижение протромбинового индекса менее 40% или тромбо-цитопении менее 40 000 - возможно переливание свежезамороженной плазмы или тромбоцитарной массы.
Прогноз при асците определяется уровнем креатинина, степенью асцита, наличием гипонатриемии, артериальным давлением (хуже при низком АД), низким уровнем натрия в моче. Артериальное давление является независимым предиктором выживания больных.
Улучшить качество жизни больных с асцитом позволяет альфа-помпа - имплантируемое подкожно устройство, состоящее из насоса и двух катетеров, один из которых выводится в мочевой пузырь, другой остается в брюшной полости. Насос работает, откачивая по 15 мл жидкости из брюшной полости в мочевой пузырь каждые 15 мин.
Высока угроза бактериальных инфекций у пациентов с циррозами,особенно в стадии В и С по Чайлд - Пью, у лиц с алкогольным анамнезом, у перенесших кровотечение, у больных с эпизодами перенесенной ранее инфекции, после парацентеза и операций на венах. Наиболее часто это инфекции мочевыводящих путей -20%, пневмония - 15%, бактериемия - 12%. Более частые инфекции при циррозе наблюдаются вследствие дисфункции ретикулоэндотелиальной системы, нарушения фагоцитарной функции нейтрофилов, транслокации микрофлоры из кишечника. Клинические проявления инфицирования: повышение С-реактивного протеина, лихорадка, тахикардия, снижение уровня полиморфону-клеаров. В клинических исследованиях было показано, что риск инфекций возрастает при повышении прокаль-цитонина сыворотки более 0,8 нг/мл (чувствительность 83%, специфичность 75%).
Особую угрозу представляет спонтанный бактериальный перитонит (СБП). Во всех случаях подозрения на СБП должен проводиться парацентез, который позволит
медицинский ^^^ совет 2015 | № 13
выполнить не только диагностику СБП, но и посев асцити-ческой жидкости для выявления чувствительности к антибиотикам. Диагностический парацентез должен быть проведен всем больным с асцитом при наличии кровотечения, шока, лихорадки, признаков воспаления, наличии гастроинтестинальных симптомов, при нарастающем ухудшении функции печени и почек, печеночной энцефалопатии. Критерием СБП является нейтрофилез 250 и более на 1 мм3 в асцитической жидкости (АЖ), соотношение глюкозы сыворотки к глюкозе АЖ более 1, лактат в АЖ более 4,5 ммоль/л, фибронектин более 10 мг/дл. Для лечения СБП применяются цефалоспорины 3-го поколения, амоксициллина клавуланат, фторхинолон (ципроф-локсацин, офлоксацин) на 5-10 дней. При наличии ней-трофилов менее 250 /мм3, но положительной культуре бактерий и наличии синдрома воспаления рекомендовано назначить антибактериальную терапию. Для профилактики СБП назначается ципрофлоксацин 750 мг еженедельно, рифаксимин 1 200 мг/сут на 1 мес. [10].
Проявлением печеночно-клеточной недостаточности является потенциально обратимый симптомокомплекс -печеночная энцефалопатия (ПЭ). Цели лечения ПЭ: устранение факторов, способствующих развитию энцефалопатии, снижение образования и ускорение связывания аммиака, модификация соотношения нейромедиаторов. Провоцирующими факторами ПЭ являются желудочно-кишечное кровотечение, передозировка мочегонных, электролитные нарушения, запоры, инфекции. ПЭ нуждается в коррекции на любой стадии (А1). Минимальная неявная ПЭ должна быть оценена с помощью нейрофизиологических и психометрических тестов с помощью опытного специалиста. Такую оценку необходимо проводить лицам с низким качеством жизни, при принятии на определенные виды работы и в случае угрозы общественной безопасности (В1). Уровень аммиака в сыворотке крови не коррелирует со степенью тяжести ПЭ и не должен применяться в качестве диагностического и прогностического теста у лиц с хроническими заболеваниями печени (А1).
При глубокой энцефалопатии возможет отказ от пищи, но не более чем на 24-48 ч, при этом в/в вводится раствор глюкозы; затем энтеральное питание при отсутствии возможности употреблять пищу. Белок в составе нутриен-тов должен составлять 0,5 г/кг в день, затем увеличиваться до 1,2-1,5 г/кг (А1). При хронической энцефалопатии необходимо избегать длительных периодов ограничения белка. Желательно добиться максимально переносимого его количества - оптимально 1,2 г белка/кг в день (1-1,5 г). Длительное ограничение белка может привести к нарушению питания, задерживает регенерацию гепатоцитов и способность гладкой мускулатуры к детоксикации аммиака. Основу рациона должны составлять белки овощей и молочных продуктов. Повышение толерантности к белку достигается добавлением неабсорбируемых дисахари-дов [11, 12].
Рекомендуется прием пищи малыми объемами, нутри-тивная поддержка в жидком виде, дополнительное питание, перекусы перед сном, в т. ч. и неароматические короткоцепочечные аминокислоты, особенно при плохой
переносимости белка из обычной пищи (В2). Возможны пищевые добавки в виде препаратов цинка, большие дозы тиамина. Энергетическая ежедневная калорийность питания должна составлять 35-40 ккал/кг идеальной массы тела.
Препаратом лечения ПЭ первой линии является лакту-лоза, рифаксимин - эффективная добавочная терапия к лактулозе (А1). Доза лактулозы 30-45 мл 2-4 раза в день до 3-4-кратного опорожнении кишечника. Лактулоза снижает уровень образования аммиака бактериями, сокращает время на образование аммиака, ускоряя кишечный транзит, ингибирует разложение мочевины бактериями, модифицирует бактериальный рост, замедляя разложение белка. К альтернативной или вспомогательной терапии относятся пероральные аминокислоты с разветвленной цепью, L-орнитин - L-аспартат, неомицин и метронидазол. L-орнитин - L-аспартат на 1-м этапе вводится в/в от 20 г до 40 г/сут, на 2-м этапе - перораль-но 1-2 пакета/жевательные таблетки 3 раза в сутки. При подозрении на прием бензодиазепинов применяется флумазенил 1 мг в/в болюсом, при отсутствии ответа на терапию - бромкриптин 30 мг 2 раза в день перорально.
Для профилактики ПЭ применяется лактулоза и рифаксимин. Данные открытого исследования показали, что непрерывная терапия рифаксимином обеспечивала продолжительную защиту от рецидивов ПЭ
Первичная профилактики ПЭ не проводится, только вторичная после первого эпизода (А1). Для профилактики ПЭ применяется лактулоза и рифаксимин. Данные открытого исследования показали, что непрерывная терапия рифаксимином обеспечивала продолжительную защиту от рецидивов ПЭ [13]. При хорошем контроле провоцирующих факторов (инфекция, кровотечения), улучшении функционального состояния печени и хорошем нутритивном статусе профилактическая терапия может быть отменена (С2). Из новых подходов к лечению ПЭ в литературе описаны: L-орнитин фенилацетат, L-карнитин, натрия бензоат, акарбоза (тормозит всасывание углеводов), пробиотики (энтерококки, лактобациллы, бифидобактерии) [14, 15].
При циррозе печени повышен риск коагулопатий: кровотечений или тромбозов. В исследованиях показана профилактическая роль низкомолекулярных гепаринов в развитии тромбозов [16, 17]. При кровотечениях вследствие коагулопатий и тромбоцитопении рекомендуется трансфузия тромбоцитарной массы и свежезамороженной плазмы [18]. Требуемый уровень тромбоцитов: не ниже 50 000 на мм3 для малых вмешательств (биопсия), 100 000 на мм3 для больших вмешательств [19, 20].
Одно из осложнений асцита - гепаторенальный синдром. Критерии диагноза ГРС: цирроз с асцитом, креати-нин сыворотки > 1,5 мг/дл (133 ммоль/л), отсутствие шока, отсутствие гиповолемии, отсутствие данных об использовании нефротоксичных препаратов, данных о поражении паренхимы почек (нет протеинурии, микрогематурии, нормальные данные УЗИ почек). Выделяют 2 типа ГРС.
медицинский ^^^ совет 2015 I № 13
Первый тип характеризуется быстрым прогрессирующим течением (рост уровня креатинина на 100% за 2 нед.). Второй тип - ГРС с медленно прогрессирующим течением. У больных ГРС необходим постоянный контроль электролитов сыворотки. Лечение ГРС: мидодрин (а-адреномиметик) в комбинации с октреотидом и альбумином. При 1-м типе ГРС эффективна следующая комбинация: терлипрессин + октреотид + мидодрин + норэпи-нефрин + альбумин [21, 22]. При ГРС всем больным назначаются антибиотики, в т. ч. и профилактически, парацентез проводится при необходимости. Диуретики необходимо отменить! Для предупреждения ГРС применяются альбумин и пентоксифиллин.
Портопульмональная гипертензия или гепатопульмо-нальный синдром развивается при асците, давлении в легочной артерии > 25 мм рт. ст. и давлении заклинивания в легочных капиллярах < 15 мм рт. ст. Происходит вазоди-латация легочных сосудов и снижение оксигенации крови (РаО2 < 70 мм рт. ст.). Основная жалоба у пациентов - одышка по типу платипноэ вследствие ортодеоксии -уменьшения Ра О2 более чем на 3-10 мм рт. ст. при переходе из горизонтального положения тела в вертикальное. Гепатопульмональный синдром является показанием к антикоагулянтной терапии из-за повышения риска тромбоза легочной артерии. Радикальный способ лечения -трансплантация печени.
В целом осложнения цирроза чаще бывают у пациентов с саркопенией - прогрессирующим генерализованным снижением массы скелетной мускулатуры и ее силы.
Врачам нужно осуществлять строгий выбор препаратов для сопутствующего лечения больных с циррозом
печени. Для улучшения прогноза и выживаемости при циррозе пациентам необходимо избегать приема алкоголя, НПВП, гепатотоксичных препаратов. Так, назначение НПВП при асците должно проводиться только по показаниям из-за риска гипонатриемии и почечной недостаточности. Необходимо избегать назначения без показаний препаратов, снижающих артериальное давление и почечный кровоток: ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотен-зина II, а-блокаторов адренорецепторов, а также амино-гликозидов из-за риска развития почечной недостаточности. Диуретическая терапия должна быть отменена при прогрессировании почечной недостаточности, нарастании печеночной энцефалопатии, уменьшении мышечной массы, при тяжелой гипонатриемии (N8 < 110 ммоль/л) или быстром снижении уровня натрия. Фуросемид - при гипокалиемии < 3 ммоль/л, верошпирон - при гиперка-лиемии > 6 ммоль/л.
Цирроз печени - серьезнейшая проблема в мире, и его осложнения являются частой причиной летального исхода. Существуют стандарты ведения этой группы больных, которые постоянно совершенствуются и уточняются. Возникают все новые подходы к ведению больных этой группы, реально продлевающие жизнь, отдаляющие трансплантацию печени, улучшающие качество жизни. Но больные циррозом нуждаются не только в современной фармакотерапии, но и в эмоциональной поддержке и работе с психотерапевтом. В целом на стадии цирроза симптоматический подход к лечению - своевременная и правильная коррекция симптомов и осложнений цирроза печени - позволяет продлить жизнь больному и улучшить
ее качество.
ЛИТЕРАТУРА
1. PLeis JR, Lucas JW. Summary Health Statistics for U.S. Adults: National Health Interview Survey, 2007. National Center for Health Statistics, 2009, 10.
2. Davis GL, Alter M, El-Serag H, Poynard T Jennings L. Aging of Hepatitis C Virus (HCV)-infected Persons in the United States: A Multiple Cohort Model of HCV Prevalence and Disease Progression. Gastroenterology, 2010. 138: 513-21.
3. Singla A, Hart J, Youfu L, Tseng J, Shah S. Hospitalization for Complications of Cirrhosis: Does Volume Matter. J Gastrointest Surg, 2011. 15: 330-5.
4. Ahmed Mahmoud El-Tawil. Treatment of portal hypertension. World J Gastroenterol, 2012. March 21. 18(11): 1166-1175.
5. Prevention and management of gastroesopha-geal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. AASLD practice guidelines.
6. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Journal of Hepatology, 2010, 53: 397-417.
7. Nusrat S, Khan MS, Fazili J, Madhoun M. F. Cirrhosis and its complications: Evidence based treatment. World J Gastroenterol, 2014 May 14. 20(18): 5442-5460.
8. Singh V, Singh A, Singh B, Vijayvergiya R, Sharma N, Ghai A, Bhalla A. Midodrine and clo-
nidine in patients with cirrhosis and refractory or recurrent ascites: a randomized pilot study. Am J Gastroenterol, 2013. 108: 560-567.
9. Romanelli RG, La Villa G, Barletta G, Vizzutti F, Lanini F, Arena U, Boddi V, Tarquini R, Pantaleo P, Gentilini P, Laffi G. Long-term albumin infusion improves survival in patients with cirrhosis and ascites: an unblinded randomized trial. WorldJ Gastroenterol, 2006. 12: 1403-1407.
10. Kalambokis G, Mouzaki A, Rodi M, Tsianos E. Rifaximin for Prevention of Spontaneous Bacterial Peritonitis. World J Gastroenterol, 2012. 18(4): 1700-2.
11. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. BMJ, 2004. 328: 1046.
12. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice guideline by AASLD and EASL.
13. Mullen KD, Sanyal A, Bass NM, Poordad F, Sheikh MY, Frederick RT, et al. Long-term Safety and Efficacy of Rifaximin for the Maintenance of Remission from Overt Hepatic Encephalopathy in Patients wtih Cirrhosis (submitted). Submitted. 2013.
14. Khungar V, Poordad F. Hepatic encephalopa-thy. Clin Liver Dis, 2012. 16: 301-320.
15. Jennifer F.Frontera. Management of hepatic encephalopathy. Current treatment options in neurology, May 2014. 16: 297.
16. Villa E, Camma C, Marietta M et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver
decompensation in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology, 2012. 143: 1253-1260. e1-4,
17. Amitrano L, Guardascione MA, Menchise A, Martino R, Scaglione M, Giovine S, Romano L, Balzano A. Safety and efficacy of anticoagulation therapy with low molecular weight heparin for portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Clin Gastroentero, 2010. 44: 448-451.
18. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey WD. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Am J Gastroenterol, 2007. 102: 20862102.
19. Argo CK, Balogun RA. Blood products, volume control, and renal support in the coagulopathy of liver disease. Clin Liver Dis, 2009. 13: 73-85.
20. Holland LL, Brooks JP. Toward rational fresh frozen plasma transfusion: The effect of plasma transfusion on coagulation test results. Am J Clin Pathol, 2006. 126: 133-139.
21. Martin-Llahi M, Pépin MN, Guevara M et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized
study. Gastroenterology, 2008. 134: 1352-1359.
22. Esrailian E, Pantangco ER, Kyulo NL, Hu KO, Runyon BA. Octreotide/Midodrine therapy significantly improves renal function and 30-day survival in patients with type 1 hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci, 2007. 52: 742-748.
