Циркулирующие антитела к рецептору фосфолипазы а 2 при первичной мембранозной нефропатии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1561-6274. Нефрология. 2012. Том 16. №4.

Клинические исследования

© В.А.Добронравов, С.В.Лапин, Н.М.Лазарева, В.Г.Сиповский, И.И.Трофименко, А.А.Кисина, В.А.Титова, Е.С.Саганова, А.В.Смирнов, 2012 УДК 616.613-002.155:577.150.1:612.815.1

В.А. Добронравов1, С.В. Лапин2, Н.М. Лазарева2, В.Г. Сиповский1, И.И. Трофименко1, А.А. Кисина1, В.А. Титова1, Е.С. Саганова1, А.В. Смирнов1

ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА К РЕЦЕПТОРУ ФОСФОЛИПАЗЫ А2 ПРИ ПЕРВИЧНОЙ МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИИ

V.A. Dobronravov, S.V. Lapin, N.M. Lazareva, V.G. Sipovskyi, I.I. Trofimenko, A.A. Kisina, V.A. Titova, E.S. Saganova, A.V. Smirnov

CIRCULATING PHOSPHOLIPASE A2 RECEPTOR ANTIBODIES IN PRIMARY MEMBRANOUS NEPHROPATHY

1Научно-исследовательский институт нефрологии, кафедра пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад. И.П. Павлова; 2Научно-методический центр Минздрава России по молекулярной медицине

РЕФЕРАТ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценка клинического значения выявления циркулирующих антител к подоцитарному трансмембранному рецептору секретируемой фосфолипазы А2 M-типа (анти-Р1_А2Я АТ) у больных с первичной МН на фоне проводимой терапии. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: в обсервационное исследование были включены 20 подтвержденных и проспективно наблюдаемых случаев первичной мембранозной нефропатии на фоне симптоматического лечения в сочетании или без сочетания с иммуносупрессией. Регистровали клинические данные на момент проведения биопсии почки и в процессе проспективного наблюдения: пол, возраст, концентрации креатинина и альбумина сыворотки крови, суточную протеинурию (СПБ), АД, расчетную скорость клубочковой фильтрации. Медиана периода проспективного наблюдения составила 525 (265-1030) дней. Анти-Р1_А2Я АТ класса IgG определяли после проведенного лечения методом непрямой иммунофлюоресценции. РЕЗУЛЬТАТЫ: анти-Р1_А2Я АТ были выявлены у 7 больных (группа 1) и отсутствовали у 13 из 20 обследованных больных (группа 2). На момент проведения биопсии почки группы не отличались по уровню протеи-нурии, альбуминемии, АД и функции почек. На фоне лечения в группе 1 не было зафиксировано существенного изменения уровня протеинурии, альбуминемии и случаев ремиссии заболевания; в группе 2 СПБ снизилась в несколько раз по сравнению с исходной, уровень альбумина сыворотки крови практически нормализовался, у всех больных констатировано достижение ремиссии заболевания (3 случая - частичной, 10 случаев - полной). Все случаи полной ремиссии были достигнуты на фоне комбинированной терапии кортикостероидами и циклоспорином. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: отсутствие циркулирующих анти-РЬА2Я АТ на фоне проводимой терапии связано с достижением клинической ремиссии первичной МН; этот тест может быть использован для мониторинга активности заболевания, оценки эффективности терапии и прогноза.

Ключевые слова: мембранозная нефропатия, лечение, антитела, рецептор фосфолипазы А2. ABSTRACT

AIM OF THE STUDY: evaluation of clinical significance of circulating antibodies to transmembrane phospholipase A2 M-type receptor of podocytes (anti-PLA2R Ab) in patients with primary membranous nephropathy (MN) on the top of already administered therapy. PATIENTS AND METHODS. 20 proved or prospectively observed patients with primary membranous nephropathy on symptomatic treatment with or without immunosuppressive therapy were included into observational study. Clinical data obtained at the moment of biopsy and during prospective follow-up included: gender, age, serum creatinine and albumin concentration, daily proteinuria (DP), AP, estimated glomerular filtration rate. Median of prospective follow-up was 525 (2651030) days. Anti-PLA2R Ab of IgG class was detected after treatment by indirect immunofluorescence. RESULTS. Anti-PLA2R Ab was found in 7 patients (group 1) and was absent in 13 (group 2) of 20 patients studied. There were no differences in level of proteinuria, albuminemia, AP and renal function at the time of biopsy. There were no significant changes in level of proteinemia, albuminemia and cases of clinical remissions in group 1 during treatment; in group 2 DP decreased significantly in contrast to initial value, serum albumin level practically normalized and clinical remission was achieved in all patients (3 cases - partial, 10 cases - complete). All cases of complete remission were observed after corticosteroids and cyclosporine combined therapy. CONCLUSION. Absence of anti-PLA2R Ab in patients on therapy is associated with achievement of clinical remission of primary MN; this test can be applied for monitoring of the disease activity, evaluation of treatment efficacy and prognosis. Key words: membranous nephropathy, treatment, antibodies, phospholipase A2 receptor.

Добронравов В.А. 197022, Санкт-Петербург, ул.Л.Толстого, д. 17. Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, e-mail: dobronravov@nephrolog.ru, тел/факс: +7(812)234-66-56.

ВВЕДЕНИЕ

С современных позиций мембранозная нефро-патия (МН) является вариантом иммуноопосредо-ванной гломерулопатии, без явных воспалительных реакций в клубочках. Этиологически МН подразделяют на идиопатический (первичный) и вторичных вариант. Последний, составляющий около трети всех случаев МН, является результатом специфического поражения клубочков на фоне аутоиммунных заболеваний, новообразований и инфекций. Центральным звеном патогенеза МН является депозиция иммунных комплексов (ИК) в субэпителиальных пространствах базальной мембраны клубочка. Основой формирования ИК при МН, которое происходит т эИп, является образование антител класса IgG к внутренним антигенам клубочка. В течение последних 3 лет прогресс в понимании патогенеза идиопатической МН был достигнут благодаря обнаружению антител к подо-цитарному трансмембранному рецептору секре-тируемой фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R) как в циркуляции, так и в составе иммунных комплексов у большинства взрослых пациентов [1-4]. Антитела к PLA2R (анти-PLA2R АТ) в большинстве случаев находят при идиопатическом варианте заболевания, они почти не встречаются при вторичных вариантах МН [1,5] и, таким образом, полезны для дифференциальной диагностики. Вместе с тем, есть основания предполагать, что детекция анти-PLA2R АТ может быть также использована для мониторирования иммунологической активности заболевания, выбора и контроля проводимого лечения. Оценка клинического значения выявления анти-PLA2R АТ у больных с первичной МН на фоне терапии была главной целью данного исследования, с учетом ограниченного числа работ в этой области [6, 7].

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В обсервационное исследование были включены случаи первичной МН. Во всех случаях ди-

Таблица 1

Основные клинические показатели на момент проведения биопсии почки

Показатель M±SD Min Max

Мужской пол, % 68 - -

Возраст, годы 57±12 29 79

СПБ на момент биопсии, г 10,3±5,1 4,43 19,60

Альбумин сыворотки, г/л 18,9±5,9 10,7 29,0

САД, мм рт. ст. 139±15 119 162

ДАД, мм рт. ст. 85±6 71 111

Scr, ммоль/л 0,090±0,024 0,050 0,160

рСКФ, мл/мин/1,73м2 79±20 40 120

агноз был подтвержден в результате детального клинического обследования и проведения прижизненной биопсии почки в отделениях нефрологии СПбГМУ им.акад. И.П. Павлова в период с 2009 по 2011 г. Клиническая диагностика включала весь объем исследований, направленных на исключение известных причин развития вторичных форм МН [8]. Морфологический анализ базировался на проведении светооптического исследования (PAS, гематоксилин-эозин, серебрение по Джонсу, трих-ром), иммуноморфологии (IgG, C3) и электронной микроскопии.

Регистрируемые клинические данные на момент проведения биопсии почки и в процессе проспективного наблюдения включали следующие: пол, возраст, концентрации креатинина (Ser) и альбумина сыворотки крови, суточную протеинурию (СП), систолическое, диастолическое и среднее АД (среднее по 5 измерениям), расчетную скорость клубоч-ковой фильтрации (рСКФ) по формуле EPI [9]. Все больные на момент проведения биопсии почки имели признаки нефротического синдрома (НС). Наличие НС определяли при протеинурии >3,5 г/сут/1,73 м2 и снижении концентрации альбумина сыворотки крови <30 г/л (табл. 1). Основные клинические данные обследованной группы представлены в табл. 1.

После установления диагноза МН все больные получали лечение (табл. 2) ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) в сочетании или без сочетания с блокаторами рецептора ангио-тензина II (БРА) в течение всего периода проспективного наблюдения, медиана и интерквартильный размах которого составили 525 и 265-1030 дней соответственно. Основная часть больных (75%) получали также иммуносупрессивную терапию - монотерапию преднизолоном (2 больных, 10%), сочетание преднизолона и циклоспорина А (ЦсА) (12 больных - 60%), один пациент - ритуксимаб (1 больной, 5%). Кортикостероиды (КС) назначали, начиная с дозы 1 мг/кг массы тела в течение 2-4 мес. с последующим снижением дозы до поддерживающей, которая составляла 5-10 мг/сут. Начальная доза ЦсА составляла 3,5 мг/кг массы тела пациента с последующей коррекцией под контролем концентрации ЦсА сыворотки крови (целевая концентрация С0 100-150 нг/мл) [10].

В ходе проспективного наблюдения оценивали наступление ремиссии МН. Полную ремиссию определяли при снижении СПБ до уровня менее 0,5 г и регрессе нефротического синдрома; частичную - при снижении протеинурии на 50% от исходной при условии, что СПБ составляет менее 3,5 г [8, 11].

Таблица 2

Стадия МН, наличие анти- PLA2R антител, лечение и его эффективность

Фам. Стадия МН Анти-PLA2R - АТ ИАПФ/ БРА Иммуносу-прессия Эффект терапии

СЮ 3 2+ +/+ КС+ЦсА НР

МЮ 2 2+ +/+ КС НР

ПВ 2 0 +/- КС ЧР

БА 2 0 +/+ КС+ЦсА ПР

КА 2 4+ +/+ КС+ЦсА НР

ШС 3 4+ +/+ Нет НР

ГЮ 1 0 +/- Ритуксимаб ЧР

ЕВ 1 0 +/+ Нет ЧР

ШЛ 2 0 +/+ КС+ЦсА ПР

ПИ 2 0 +/- КС+ЦсА ПР

ИИ 2 0 +/- КС+ЦсА ПР

ФИ 1 0 +/+ КС+ЦсА ПР

ЛЯ 2 0 +/- КС+ЦсА ПР

ЖС 2 0 +/- КС+ЦсА ПР

КВ 1 0 +/- КС+ЦсА ПР

ПР 1 0 +/+ КС+ЦсА ПР

МН 2 3+ +/+ Нет НР

БЗ 1 3+ +/+ Нет НР

ИБ 2 3+ +/+ Нет НР

ИМ 3 0 +/+ КС+ЦсА ПР

Примечание. ПР - полная ремиссия, ЧР - частичная ремиссия, НР - нет ремиссии.

Affm-PLA2R АТ класса IgG определяли после проведенного лечения методом непрямой им-мунофлюоресценции с помощью коммерческой тест-системы Anti-Phospolipase A2 receptor IIFT (Euroimmun, Германия). В качестве субстрата в данной тест-системе используют клетки реком-бинантной трансфицированной клеточной линии EU 90, в качестве контроля - нетрансфицирован-ные клетки. Стекла с нанесенным субстратом инкубировали в присутствии сыворотки исследуемого пациента (с позитивным и негативным контролем), а затем - при добавлении антител к им-

муноглобулинам человека, меченных флюорох-ромом (флюоресцеина изоцианатом). При наличии антител к рецептору фосфолипазы А2 класса IgG регистрировали свечение цитоплазмы и клеточной мембраны трансфицированных клеток. Для оценки наличия и интенсивности свечения использовали люминесцентный микроскоп (Еиготтип, Еиго$1;аг, Германия). Результат оценивали полуколичественно (1+, 2+, 3+, 4+) в зависимости от интенсивности свечения (примеры приведены на рисунке).

Провели сопоставление клинических данных в группах больных с наличием и отсутствием анти-PLA2R АТ после проведенного лечения. Для оценки различий применяли тест Вилкоксона для парных сравнений и тест Манна-Уитни для сравнения независимых выборок. Достоверными считали различия при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анти-PLA2R АТ были выявлены у 7 больных (группа 1) и отсутствовали у 13 из 20 обследованных больных (группа 2) (см. табл. 2). В обеих группах несколько преобладали лица мужского пола (группа 1 - 57%, группа 2 - 67%). Больные с позитивной реакцией на анти- PLA2R АТ были достоверно старше [66 (59;72) против 51 (45-57) лет, р=0,005]. Пациенты с наличием и отсутствием анти-PLA2R АТ на момент проведения биопсии почки не отличались по уровню протеинурии, аль-буминемии, АД и функции почек (табл. 3).

Существенная разница отмечена в группах по динамике клинических показателей на фоне проводимой терапии, медиана продолжительности которой в группе анти- PLA2R (+)- пациентов была в 3 раза меньше [158(64-295) против 570 (430-809) дней соответственно]. В группе 1 не было зафиксировано существенного изменения уровня протеи-нурии и альбуминемии (см. табл. 3). В то же время

Таблица 3

Клинические показатели на момент проведения биопсии и после лечения у пациентов с МН на фоне терапии в зависимости от наличия антител к PLA2R (M+SD)

Показатель Анти-Р1^2(+) - группа Анти-Р1^2(-) группа Р(1-3) Р(2-4)

исходно (1) после лечения (2) исходно (3) после лечения (4)

п 7 7 13 13

СПБ, г 12,1±3,8 10,2±4,1 8,5±5,8 0,8±0,6а 0,24 <0,001

Альбумин сыворотки крови, г/л 16,9±4,9 21,2±4,9 20,5±6,2 37,1±5,1а 0,13 <0,001

САД, мм. рт. ст 146±9 132±16 137±18 119±5а 0,35 0,046

ДАД, мм. рт. ст 87±11 80±6 83±6 75±5а 0,75 0,24

Сг, ммоль/л 0,094±0,021 0,109±0,032 0,090±0,028 0,109±0,019а 0,48 0,81

рСКФ, мл/мин/1,73 м2 68±13 61±21 81±21 63±16а 0,096 0,64

Примечание. а - различия с исходными значениями показателя достоверны при р<0,02.

k /r^L j—

'V щ.

ß e

& Ж

/. -ь

Определение антител к рецептору фосфолипазы А методом непрямой иммунофлюоресценции. а - нетрансфицированные клетки, Ь - трансфицированные клетки (результат отрицательный), с - трансфицированные клетки: результат положительный (1+), с1 - трансфицированные клетки: результат положительный (2+), е - трансфицированные клетки: результат положительный (3+), ^ - трансфицированные клетки: результат положительный (4+).

в группе 2 СПБ снизилась в несколько раз по сравнению с исходной, а уровень альбумина сыворотки крови практически нормализовался (см. табл. 3). В результате в группе 1 ни в одном случае не отмечено наступления ремиссии заболевания. Напротив, у всех больных из группы 2 констатировано развитие ремиссии заболевания (3 случая - частичной, 10 случаев - полной) (см. табл. 2). Все случаи полной ремиссии были достигнуты на фоне комбинированной терапии кортикостероидами и ЦсА. В 2 случаях частичная ремиссия МН достигнута на фоне монотерапии преднизолоном или монотерапии ри-туксимабом. В одном случае частичная ремиссия развилась при применении комбинации ИАПФ и БРА, без применения иммуносупрессивной терапии. В обеих группах отмечено достоверное снижение АД, которое было более выражено у больных из группы 2. Следует также отметить, что на фоне лечения в группе 2 было отмечено достоверное снижение СКФ (см. табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Представляемое обсервационное исследование является первой работой в отечественной нефрологии, касающейся оценки клинического значения детекции антител к PLA2R при первичной мембра-нозной нефропатии и выполненной вслед за двумя, недавно опубликованными зарубежными исследованиями. Так, Beck et al. исследовали изменения

циркулирующих анти-PLA2R АТ на фоне лечения ритуксимабом у 35 взрослых с МН. Титр антител снизился после лечения у всех больных, имевших исходное их повышение (80%) [7]. Существенно, что уменьшение уровня анти-PLA2R АТ предшествовало снижению протеинурии, а в одном случае обратный вираж антител наблюдали до клинического обострения процесса. Похожие результаты получены и голландскими исследователями на 18 больных с первичной МН, хотя анализ этой работы затруднен из-за отсутствия сведений о характере проводимой терапии [6].

Полученные нами данные определенно подтверждают связь циркулирующих анти- PLA2R АТ с клиническими показателями активности идиопа-тической МН на фоне лечения. У всех больных с отсутствием детектируемых анти-PLA2R АТ имел место хороший или отличный ответ на проведенное лечение в виде достижения полной или частичной ремиссии. Следует подчеркнуть, что у большинства больных (12 из 13) отсутствие анти-PLA2R АТ было связано с проведением иммуносупрессивной терапии. При этом 10 из 12 больных получали предни-золон в сочетании с ЦсА. Преимущества выбора ИС, базирующейся на комбинации КС и ингибиторов кальцинейрина, как альтернативе применению алкилирующих агентов в качестве препаратов первой линии, детально обсуждено ранее [10]. Анализируемые здесь данные являются дополнитель-

f

ным подтверждением правильности предлагаемого подхода, что неудивительно с точки зрения современных представлений о патогенезе МН. Один из анти-PLA2R(-)-больных находился на терапии ритуксимабом, эффективность применения которого при идиопатической МН имеет достаточные доказательства [12-16]. В одном случае частичная ремиссия в сочетании с отрицательным тестом на анти-PLA2R АТ достигнута на фоне монотерапии преднизолоном (из-за противопоказаний к применению ЦсА и алкилирующих средств). Только у одного больного частичная ремиссия была достигнута без применения иммуносупрессии, только на фоне двойной блокады ренин-ангиотензиновой системы (см. табл. 2).

Напротив, во всех анти-PLA2R(+)-случаях не было отмечено существенной положительной динамики протеинурии. 4 из 7 больных, позитивных по анти-PLA2R АТ, иммуносупрессивную терапию не получали в соответствии с рекомендациями КБЮО [17], но и не имели сколько-нибудь существенного клинического улучшения. Накопление подобного рода наблюдений в будущем может привести к пересмотру представлений о выборе терапии при наличии или высоком уровне анти-PLA2R АТ в пользу более раннего начала иммуносупрес-сии, с учетом известных рисков, связанных с пер-систированием нефротического синдрома. В 3 случаях были выявлены циркулирующие анти-PLA2R АТ, наряду с отсутствием снижения протеинурии, несмотря на применение комбинации КС+ЦсА или монотерапию преднизолоном. Следует отметить, что в обоих случаях отсутствия эффекта от ИС-терапии у анти- PLA2R (+)-больных сроки применения ЦсА были небольшими и составляли 2 и 6 мес., что может быть недостаточно для получения эффекта. В то же время у больных, достигнувших ремиссии на терапии преднизолоном и ЦсА, продолжительность последней была существенно больше. В целом, сохраняющиеся анти-PLA2R АТ могут отражать как более высокую иммунологическую активность болезни, так и недостаточный объем или длительность проведения ИС-терапии. В частности, авторы предполагают, что отсутствие клинической динамики и наличие анти-PLA2R АТ при применении КС+ЦсА может быть основанием для изменения терапии в пользу применения алки-лирующих агентов или ритуксимаба [18].

Известно, что анти-PLA2R АТ в большинстве случаев находят при идиопатическом варианте заболевания, и они почти не встречаются при вторичных вариантах МН [1, 5]. Можно предполагать, что в будущем, после накопления данных о точно-

сти метода [17], определение анти-PLA2R АТ будет рекомендовано к использованию для первичной дифференциальной диагностики первичных и вторичных вариантов МН. Вместе с тем, клиническая значимость негативного теста на анти-PLA2R АТ пока остается неясной. Такой результат, с одной стороны, может указывать на вторичную природу МН. С другой стороны - с учетом имеющихся данных, вероятны случаи «идиопатического» варианта МН, в которых основную роль в патогенезе могут играть другие антигены клубочка и ауто-антитела [19]. Кроме того, отсутствие анти-PLA2R АТ в циркуляции может быть обусловлено их быстрым клиренсом на фоне относительно низкой продукции [20].

В обеих группах больных на фоне терапии отмечено снижение СКФ. Эти изменения, вероятно, обусловлены изменениями гломерулярной гемодинамики, свойственной средствам ИАПФ и БРА. С другой стороны - причиной достоверного снижения СКФ в группе 2 могло способствовать применение ЦсА на фоне применения ИАПФ/БРА, поскольку теоретически негативное действие этих препаратов в отношении гломерулярной перфузии должно взаимно усиливаться. Авторы предполагают, что с учетом этих данных к решению вопроса о назначении средств, блокирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы (особенно комбинированной терапии ИАПФ+БРА), необходимо подходить с осторожностью. Предположительно во время индукционной фазы иммуносупрессии с включением ЦсА следует избегать одновременного применения ИАПФ/БРА, в дальнейшем применяя индивидуальный подход в зависимости от выраженности антипротеинурического эффекта терапии и динамики СКФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Соответствующие коммерческие тесты появились в распоряжении практической нефрологии только недавно, поэтому представляемая работа имеет ряд очевидных ограничений, к которым относятся небольшой объем выборки и отсутствие данных по динамике уровня анти-PLA2R АТ до и после проведенного лечения. Несмотря на это, анализ представленных наблюдений позволяет заключить, что анти-PLA2R АТ определенно связаны с клиническими результатами лечения первичной МН и могут быть использованы для мониторинга течения заболевания, оценки и прогнозирования эффективности терапии. Кроме того, данный метод может быть полезен для выбора начальной терапии и ее последующей модификации на

основе не только клинической, но и иммунологической активности заболевания. С учетом потенциальной значимости для дифференциальной диагностики первичных и вторичных форм, определение анти-PLA2R АТ может занять важное место и как тест, упрощающий первичную диагностику данной формы иммунной гломерулопатии.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G. et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009; 361: 11-21

2. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A. et al. Risk HLA-DQA1 and PLA2R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364: 616-626

3.Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364: 689-690

4. Kerjaschki D, Farquhar MG. Immunocytochemical localization of the Heymann nephritis antigen (GP330) in glomerular epithelial cells of normal Lewis rats. J Exp Med 1983; 157: 667-686

5. Qin W, Beck LH Jr, Zeng C. et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22(6):1137-1143

6. Hofstra JM, Beck LH Jr, Beck DM. et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibodies correlate with clinical status in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1286-1291

7. Beck LH, Fervenza FC, Beck DM. et al. Rituximab-induced depletion of anti-PLA2R autoantibodies predicts response in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22: 1543-1550

8. Passerini P, Ponticelli C. Membranous nephropathy. In: Ponticelli C, Glassock R (eds). Treatment of Primary Glomerulonephritis, 2nd edn. Oxford University Press: Oxford, UK, 2009, pp 261-312

9. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation

to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150: 604-612

10. Смирнов АВ. Лечение гломерулопатий циклоспорином: правильный подход с неверным обоснованием. Нефрология 2010; 14(4):9-22

11 Jha V, Ganguli A, Saha TK et al. A randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1899-1904

12. Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M. et al. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002;360: 923-924

13.Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V. et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: A one-year prospective study. J Am Soc Nephrol 2003;14: 1851-1857

14.Bomback AS, Derebail VK, McGregor JG. et al. Rituximab therapy for membranous nephropathy: A systematic review. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 734-744

15. Fervenza FC, Cosio FG, Erickson SB. et al. Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 2008; 73: 117-125

16. Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Marasa M. et al. Efficacy and safety of rituximab second-line therapy for membranous nephropathy: A prospective, matched-cohort study. Am J Nephrol 2011; 33: 461-468

17. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012; 2(2): 139-274

18.Segarra A, Praga M, Ramos N. et al. Successful treatment of membranous glomerulonephritis with rituximab in calcineurin inhibitor-dependent patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1083-1088

19. Murtas C, Bruschi M, Candiano G. et al. Coexistence of Different Circulating Anti-Podocyte Antibodies in Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(9):1394-1400

20. Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med 2011; 364: 689-690

Поступила в редакцию 25.09.2012 г.

Принята в печать 11.10.2012 г.