CC BY
12MEDICAL SCIENCES
ЦИРКАДИАННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ С
ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК
Заславская Р.М.,
дмн, профессор, Главный специалист Института космических исследований Российской Академии
наук, Москва. Смирнова Л.В.,
кмн, эндокринолог Министерства здравоохранения, Россия, Москва.
Тейблюм М.М.
кбн, Главный специалист, МСК Согаз-Мед, Москва, Россия,
CIRCADIAN ORGANIZATION HEMOCOAGULATION IN DIABETES MELLITUS WITH
NEPHROPATHY PATHOLOGY
Zaslavskaya R.,
MD, professor, Main specialist, Space institute Russian Academy of science.
Moscow, Smirnova L.,
MD, Endocrinologist, Ministry of Health
Tejblum M.
Phd, Main specialist, Sogas-Med, Moscow, Russia
Аннотация
Современный термин «ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК», включающий прежнее понятие «ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ» (ДН) обозначает различные изменения сосудисто -клубочково-ка-нальцевого аппарата почки. При этом ведущая роль в патогенезе данного патологического поражения почек отводится гломерулярным повреждениям. Главными пусковыми моментами патологии почек при сахарном диабете являются гипергликемия и неудовлетворительный метаболический контроль (Спесивцева В.Г., Голубятникова Г.А., 1988; СarieИo A.,1993, Viberti G.S. et al, 1992). В настоящее время патогенез диабетической нефропатии (ДН) до конца не ясен. Изучается роль метаболических, генетических и имму-ногенетических факторов в развитии диабетического гломерулосклероза. В качестве доказательства гормонально-метаболической концепции развития ДН приводятся аргументированные факты, основанные на клинических и экспериментальных данных. В частности, никогда ДН не развивается в отсутствии гиперг-ликемиии и часто осложняет течение симптоматических форм диабета (гемахроматоза, стероидного диабета и др.), когда исключена генетическая и иммунологическая предрасположенность к развитию сахарного диабета (Anderson S., 1997, Ditzel J., 1967, 1969, 1983). Механизм повреждающего воздействия гипергликемии на структурные компоненты почек связывают прежде всего с нарушениями внутрипочечной гемодинамики, в частности, развитие гиперфильтрации, обусловленной повышением внутриклубочковой гипертензии, хроническим увеличением объёма плазмы, почечного плазмотока. Внутриклубочковая ги-пертензия способствует изменению структуры базальной мембраны клубочков и повышению проницаемости для белков, появлению микроальбумнурии с одной стороны, а с другой - к отложению белков в мезангиуме, провоцирующее его расширение и развитие склеротических процессов. Постепенно изменения в клубочке прогрессируют, приводя его к облитерации и к компенсаторной гиперфильтрации с гипертрофией оставшихся клубочков, что замыкает порочный круг. Другим важным механизмом патогенеза ДН являются первичные биохимические изменения базальных мембран (БМ) нефрона, которые связаны с гипергликемией, неэнзиматической гликолизацией коллагена, отрицательным влиянием свободных радикалов перекисей и синтеза ряда структурных белков и ферментов. Это приводит к утолщению сосудистой стенки, увеличению массы межклеточного матрикса и структурной перестройке БМ в почечных клубочках, что способствует нарушению селективной гломерулярной ультрафильтрации белков и протеинурии. Доказано влияние ряда других факторов, способствующих декомпенсации ДН, приводящих к ухудшению перфузии клубочка с его склерозированию. Наряду с поражением клубочкового аппарата почек при ДН в патологический процесс вовлекаются почечные канальцы, что проявляется нарушением их функции. М.Л. Степанян (1995) при экспериментальном СД наблюдала параллелизм между появлением ранних признаков диабетической микроангиопатии в почечных клубочках и наличием гиперактивных тромбоцитов в сосудистом русле. Автор предположила, что наряду с другими факторами, пул гиперактивных тромбоцитов участвует в повреждениях сосудов клубочков на ранних этапах формирования ДН. Было сделано заключение о роли изучения гемокоагуляции в аспекте морфофункциональных изменениях при ДН. Л.В. Смирновой (1996) сделано заключение о циркадианной организации гемокоагуляции у больных с зависимом сахарным диабетом (ИЗСД) различной степени тяжести без диабетической и с диабетической нефро-патией.
Abstract
The article is devoted to investigation of circadian organization of hemocoagulation in patients, suffering from diabetes mellitus with nephropathy pathology. There were revealed external and internal desynchronization in nephropathy in circadian rhythms of hemocoagulation parameters with increases hypercoagulation mainly in the evening and night hours and disturbed of chronostructure in clewing filtration of nephrosis. Introduction in chronobiological methods of diagnosis and therapy helped understanding of pathogenesis of disturbance in circa-dian organization hemostasis in diabetes mellitus with nephropathy pathology.
Ключевые слова: сахарный диабет, гемокоагуляция, нефропатия, циркадианная организация.
Keywords: diabetes mellitus, hemocoagulation, nephropathy, circadian organization.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для решения поставленных задач были использованы методические приёмы, позволяющие осуществить диагностику и хронодиагностику нарушений циркадианной организации гемокоагу-ляции у больных сахарным диабетом инсулиноза-висимого и инсулинонезависимого типов. Исследованию подверглись 41 больной с инсулинозависи-мым сахарным диабетом, осложнённым диабетической нефропатией. Среди них у 17 больных отмечалась диабетическая нефропатия 1 -й стадии, у 14 - ДН- 2 стадия, у 10 - 3- я стадия. Средний возраст колебался от 23 до 57 лет. Исследовали показатели гемодинамики, УЗИ, суточный клиренс креатинина и клубочковой фильтрации. Суточный клиренс был нарушен у всех больных. Определяли наличие микроальбуминурии, уровень остаточного азота и мочевины в крови. Биоритмологические исследования проводили в стационаре 6 раз в сутки с 4-х часовыми интервалами. Исследовали параметры гемокоагуляции, ЭКГ-мониторирование, ЭХОКГ до и после 16-тидневного лечения в стационаре. Определяли показатели гемокоагуляции:
1. Аутокоагуляционный тест по Berkarda et al (1965) в модификации Л.З.Баркагана (1972); Е.П.Иванова (1980)
2. Антитромбин III ( АШ) по таблице перевода показаний параметров индекса инактивации тром-бопластина и тромбина (ИИТ) в АКТ в % содержания АШ (по Б.Ф. Филипову,1983);
3. Наличие фибриногена «B», (+-), растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ) по Каммайн и Лайонс (1948);
4. Содержание фибриногена (ФГ) в плазме, г/л по Рутбергу (1961);
5. Тромбиновое время (ТВ), сек. по Сирмаи (1957);
6. Протромбиновый индекс %;
7. Фибрин-стабилизирующий фактор, % - активность фибринолигазы (АФ), по Сиггу и Дукерту в модификации В.П. Балуды и соавт.,( 195?);
8. Фибринолитическая активность (ФА) эугло-булинов плазмы, мин., по Ковальскому (1959);
9. Гемолизат-агрегационный тест (ГАТ) по Л.З. Баркагану, Б.Ф. Архипову, В.М., Кучерскому (1983).
ГАТ основан на способности гемолизата отмытых эритроцитов пациента в разведении 103 и 107 вызывать агрегацию в богатой тромбоцитами его же плазме при помешивании (соотношение объёмов цитратной плазмы и гемолизата 1 к 0.2), учитывая время появления агрегации и её выраженность. Полученные результаты по исследованию гемостаза у больных ИЗСД с поражением почек сравнивали с данными по изучению показателей гемостаза у здоровых и больных ИЗСД без поражения почек. В зависимости от показателей клубочковой фильтрации больные были разделены на 1-ю, 2-ю и 3-ю стадии. Анализ полученных данных проводили с помощью метода вариационной статистики и коси-нор-анализа по Ф. Халбергу.
Условные обозначения: мезор-среднесуточ-нлое значение показателя; амплитуда - разница между наиболее высоким значением показателя и среднесуточной величиной; акрофаза - время наибольшего значения показателя
1. ЦИРКАДИАННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ИЗСД, ОСЛОЖНЁННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК (НЕФРОПАТИЯ 1-Й СТАДИИ).
Группу больных инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД), осложненным диабетической нефропатией (ДН) 1 -й стадии составили 17 пациентов в возрасте от 36 до 41 года, в среднем 38.8 ± 2.3 лет. Давность заболевания составила от 8 до12 лет, в среднем 9.8± 2.2 г .Среди этих больных было 9 мужчин и 8 женщин. Биоритмологические исследования позволили установить выраженные нарушения циркадианной организации гемостаза у данной группы больных. Таблица 1.
Таблица 1.
Хроноструктура показателей гемостаза у больных ИЗСД с диабетической нефропатией 1-й стадии.
Показатели Мезор (доверит. интервал) Амплитуда (доверит. интервал) Акрофаза (доверит. интервал)
АКТ
А, % 23.30 (22.39-24.22) 5.31 (4.48-6.14) 00.44 (23.59-1.33)
МА, % 100.24 (99.34-101.13) 2.43 (1.33-3.54) 23.44 (22.25-1.59)
Т, мин 8.59 (8.35-8.83) 1.45 (1.27-1.63) 12.41 (12.08-13.15)
ИИТ 1.87 (1.84-1.90) 0.17 (0.15-0.20) 12.30 (11.55-13.13)
АТШ, % 80.66 (76.60-84.71) 14.51 (11.12-17.89) 12.34 (11.54-13.23)
РКФМ, + 0.94 (055-1.32) 0.31 (0.09-0.53) 01.05 (23.41-2.33)
ФГ, г/л 4.21 (4.10-4.32) 0.45 (0.33-0.58) 00.25 (23.43-1.19)
ТВ, с 17.00 (16.76-17.24) 1.44 (1.26-1.62) 13.16 (12.51-13.43)
ПИ, % 112.18 (110.60-113.75) 8.84 (7.21-10.47) 00.56 (0.23-1.29)
АФ, % 135.95 (131.30-140.60) 13.80 (10.79-16.82) 0.15 (23.25-0.58)
ФА, мин 170.46 (165.10-175.82) 20.94 (16.83-25.06) 0.04 (23.26-0.40)
ГАТ
103/мл, % 110.63 (107.18-114.08) 3.34 (1.51-5.16) 00.15 (23.36-2.42)
107/мл, % 137.63 (131.52-143.73) 12.21 (8.71-15.70) 00.34 (23.60-1.19)
ИАТ 1.24 (1.22-1.26) 0.06 (0.03-0.09) 00.34 (23.05-1.27)
Как видно из представленных данных, в АКТ мезор (среднесуточное значение показателя) А (свёртывающая активность на 2-й минуте инкубации) составила 23.30%, что значительно превышало норму и было идентично таковому в группе больных ИЗСД средней степени тяжести без поражения почек. Амплитуда колебаний ритма А составила 5,31%, что также было значительно выше нормы и превышало амплитуду колебаний ритма А у больных ИЗСД средней степени тяжести без поражения почек. Акрофаза А устанавливалась в ночные часы (0 ч. 44 мин.). Мезор максимальной свёртывающей активности (МА) был значительно повышен, составляя 100.24%. Величина этого показателя существенно превышала норму и имела тенденцию к повышению по сравнению с таковым без ДН. Амплитуда МА равнялась 2.43% в среднем. Она была существенно меньше, чем амплитуда МА у здоровых лиц (Рразн<0.01) и имела тенденцию к уменьшению по сравнению с амплитудой МА у больных ИЗСД без ДН. Акрофаза МА устанавливалась в 23 ч. 44 мин., что было в противофазе по отношению к норме и характеризовалось смещением её по отношению к акрофазе МА у больных ИЗСД без ДН. Индекс инактивации тромбопластина (ИИТ) составил 1.87 в среднем, что совпадало с его величиной без ДН и было существенно меньше нормы. Амплитуда ИИТ была равна 0.17, что было выше нормы. Мезор Т (время достижения МА) составил 8 час. 59 мин., характеризуя укорочение по сравнению с нормой и почти совпадая с величиной Т в группе ИЗСД без ДН (Рразн.<0.05). Акрофаза Т определялась в 12 ч. 41 мин., что отражало её положение на шкале времени в противофазе по отношению к здоровым лицам и смещение к более ранним дневным часам по сравнению с ИЗСД без ДН. Ме-
зор антитромбина III составил 80.66%, характеризуя существенное уменьшение величины этого показателя по сравнению с таковым у здоровых лиц и мало отличаясь от мезора АТШ у больных без ДН. Амплитуда ритма АТШ была равна 14.51 %, что значительно превышало норму и таковой показатель у больных без ДН в 15ч. 13мин (Рразн<0.01). Акрофаза АТШ обнаруживалась в 12 ч. 24 мин., тогда как у здоровых она устанавливалась в 03 ч. 53 мин., а у больных без ДН - в 15 ч. 13 мин. (Рразн<0.01). Мезор РКФМ составлял 0.94, что было существенно меньше нормы и имело тенденцию к повышению по сравнению с мезором РКФМ у больных без ДН. Амплитуда ритма РКФМ была равна 0.31, существенно не отличаясь от таковой у здоровых лиц и больных без ДН. Акрофаза РКФМ устанавливалась в 01 ч. 05 мин., что было характерно для инверсии ритма РКФМ по сравнению со здоровыми и оказывалось идентичным по отношению к акро-фазе РКФМ у больных без ДН. Мезор фибриногена (ФГ) составил 4.21 г/л, что превышало норму (Рразн<0.01) и мало отличалось от мезора ФГ, иЗсД без ДН. Амплитуда ФГ равнялась 0.45 г/л, характеризуя увеличение её по сравнению с амплитудой ФГ у здоровых (Рразн<0.01), существенно не отличаясь от таковой у лиц без ДН. Акрофаза ФГ выявлялась в 00 ч. 25 мин., тогда как у здоровых она устанавливалась в послеполуденное время, а у больных без ДН - также в ночные часы. Мезор тромбинового времени (ТВ) составил 17.00 сек., что было значительно короче нормы и идентично ТВ у больных без ДН. Амплитуда ритма ТВ равнялась 1.44 сек., достоверно не отличаясь от нормы и от ТВ у больных без ДН. Акрофаза ТВ устанавливалась в 13 ч. 16 мин., находясь в противофазе по отношению к акрофазе ТВ у здоровых (02 ч. 48 мин.) (Рразн<0.01). Рис.1. Рис.2.
Рис.1 Косиноры суточных ритмов показателей гемокоагуляции больных ДН 1-й стадии и больных ИЗСД средней тяжести (без ДН). 1-А, 2 - АТШ больных ДН 1-й стадии, 3-А без ДН, 4- АТШ больных ИЗСД без ДН. Чёрный фрагмент круга - период сна, касательные к эллипсу - доверительные границы акрофазы. Эллипс, не покрывающий центр круга, указывает на достоверный на 95% уровень значимости цирка-дианного ритма. Если эллипс покрывает центр круга, то ритм недостоверный.
Рис.2. Косиноры суточных ритмов показателей гемокоагуляции у больных ДН 1-й стадии и здоровых лиц. 1-ФГ, 2-ТВ больных ДН 1-й стадии, 3-ФГ, ТВ-здоровых лиц.
Амплитуда ритма ПИ существенно превышала норму ПИ и её величину у больных ИЗСД, без ДН, составив 8.84% (Рразн<0.01 ). Акрофаза ПИ выявлялась ночью в (00 ч. 56 мин), тогда как у здоровых она обнаруживалась в 14 ч. 57 мин.
Мезор активности фибринолигазы (АФ) равнялся 135.95%, превышая величину этого показателя у здоровых. Амплитуда ритма АФ была существенно выше нормы АФ и составила 13.8%, что было ниже амплитуды АФ у больных без ДН (Рразн<0.05). Акрофаза АФ устанавливалась в 00 ч.
15мин., тогда как у здоровых она обнаруживалась в 17 ч. 27 мин.
Мезор фибринолитической активности (ФА) составил 170.46 мин., что было выше, чем мезор ФА здоровых лиц (Рразн<0.01). Амплитуда ФА равнялась 20.94 мин., что было выше ФА у здоровых и мало отличалось от амплитуды ФА ИЗСД без ДН. Акрофаза ФА устанавливалась в 00 ч. 04 мин., что находилось в противофазе ФА у здоровых. Мезор агрегации тромбоцитов на субпороговую концентрацию гемолизата эритроцитов составил 110.63 мл%. Этот показатель был достоверно выше, чем у здоровых и достоверно не отличаясь от такового у ИЗСД без поражения почек. Амплитуда этого показателя равнялась 3.34 мл,%, что меньше нормы, но не отличалась от амплитуды этого показателя у больных ИЗСД без поражения почек. Акрофаза агрегации тромбоцитов на субпороговую концентрацию гемолизата устанавливалась в 00 ч. 15 мин., отражая смещение этой акрофазы к ночным часам по отношению к норме (15 ч. 20 мин.).
Мезор агрегации тромбоцитов на максимальную концентрацию гемолизата эритроцитов составил 137.63 мл,%, характеризуя его существенное повышение по сравнению с нормой (Бри^ 0.01), и мало отличаясь от мезора данного показателя у больных без поражения почек. Амплитуда агрегации тромбоцитов на максимальную концентрацию гемолизата показателя составила 12.21 мл%, отражая существенное уменьшение по сравнению с амплитудой этого параметра у больных ИЗСД без поражения почек (Рразн<0.05). Акрофаза агрегации тромбоцитов на максимальную концентрацию гемолизата устанавливается в 00 ч. 34 мин., что характеризовало инверсию этого показателя по отношению к норме и тенденцию к смещению акрофазы на ночные часы по сравнению с таковым параметром у больных без поражения почек. Мезор индекса агрегации тромбоцитов (ИАТ) составил 1.24, что
Таблица 2.
Циркадианные ритмы показателей гемокоагуляции у больных ИЗСД, осложнённым поражением почек
(2- я стадия).
было выше нормы и идентично мезору ИАТ у больных ИЗСД без поражения почек. Амплитуда ИАТ составила 0.06, что было существенно меньше, чем у больных ИЗСД без поражения почек, но выше, чем у здоровых. Акрофаза устанавливалась в 16 ч. 00 мин, а у больных без поражения почек в 22 ч. 51 мин. Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о нарушении хроноструктуры цир-кадианных ритмов показателей гемостаза у больных диабетической нефропатией 1 -ой стадии. Это проявилось выраженной гиперкоагуляцией по данным почти всех показателей гемостаза с их максимальным значением в ночные часы. Ряд показателей гемостаза обнаруживал как мезор, так и амплитудную гиперкоагуляцию по данным А, Т, ИИТ, АТШ, ФГ, ПИ, АФ, ФГ. Другие параметры гемоко-агуляции обнаруживали мезор-гиперкоагуляцию наряду с уменьшением амплитуды ритма агрегации тромбоцитов на субпороговую концентрацию гемо-лизата (МА).
2. ЦИРКАДИАННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ
ИНСУЛИНОЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ, ОСЛОЖНЁННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК (НЕФРОПАТИЯ 2-Й СТАДИИ)
Изучение циркадианой организации гемокоа-гуляции у больных инсулинозависимым сахарным диабетом, осложненным поражением почек (2 стадия) проводили у 14 пациентов, страдающих инсу-линозависимым диабетом (ИЗСД) тяжёлой степени. Возраст больных колебался от 35 до 42 лет. Среди них было 9 мужчин и 5 женщин. Длительность заболевания в среднем оставила 10.0 ±2.1 года. Исследования показали, что у больных этой группы наблюдается прогрессирующее ухудшение хроноструктуры гемостаза, проявляющееся выраженной гиперкоагуляцией с развитием внутреннего и внешнего десинхроноза. Таблица 2.
Показатели Мезор (доверит. интервал) Амплитуда (доверит. интервал) Акрофаза (доверит. интервал)
АКТ А, % 33.499 (25.188-41.810) Ритм не зарегистрирован Ритм не зарегистрирован
МА, % 86.774 (81.542-92.006) Ритм не зарегистрирован Ритм не зарегистрирован
Т, мин 7.345 (6.875-7.815) Ритм не зарегистрирован Ритм не зарегистрирован
ИИТ 1.69 (1.62-1.77) 0.19 (0.10-0.29) 23.09 (22.08-0.59)
АТШ, % 71.95 (67.94-75.97) 5.51 (3.86-7.16) 12.45 (11.06-14.16)
РКФМ, + 1.55 (1.48-1.61) 0.56 (041-0.71) 22.55 (21.41-0.11)
ФГ, г/л 3.86 (3.35-4.38) 0.61 (0.44-0.78) 22.10 (21.32-23.33)
ТВ, с 16.786 (16.194-17.377) Ритм не зарегистрирован Ритм не зарегистрирован
ПИ, % 112.92 (106.09-119.74) 7.49 (3.13-11.85) 22.52 (21.42-0.07)
АФ, % 105.38 (94.86-115.90) 9.88 (4.94-14.81) 22.57 (21.36-0.03)
ФА, мин 138.810 (130.49-47.270) Ритм не зарегистрирован Ритм не зарегистрирован
ГАТ 103/мл, % 444.571 (295.340-593.803) Ритм не зарегистрирован Ритм не зарегистрирован
107/мл, % 610.893 (487.505-743.281) Ритм не зарегистрирован Ритм не зарегистрирован
ИАТ 1.52 (1.36-1.68) 0.18 (0.05-0.30) 22.31 (21.21-2.18)
Как видно из представленных данных, закономерный циркадианный ритм А, МА, Т (в АКТ), а также ритм ТВ, ФА, агрегации тромбоцитов на субпороговые и максимальные концентрации гемоли-зата эритроцитов не был установлен. По данным
мезоров показателй А, Т, ФГ, ПИ, АФ, ИИТ, АТШ, РКФМ, АФ, агрегации тромбоцитов на субпороговые и максимальные концентрации гемолизата, ИАТ устанавливается феномен выраженной мезор-гиперкоагуляции. Мезор А составил 3 3.499%, что
было значительно выше уровня этого показателя в группе больных с диабетической нефропатией 1 -й стадии. Мезор МА был существенно ниже, чем у больных без поражения почек и мало отличался от такового у здоровых. Такое разнонаправленное изменение свёртывающей активности крови на 2-й мин. инкубации гемолизат-кальциевой смеси (А) и максимальной свёртывающей активности (МА) характерно для феномена «ножниц», свойственного ДВС-синдрому. Мезор Т был существенно укорочен по сравнению с нормой и с больными ДН 1 -ой стадии, составляя 7.345 мин. Мезор ИИТ был меньше нормального и меньше мезора ИИТ у больных ДН 1-ой стадии, составив 1.69. Эта величина свидетельствовала об уменьшении инактивации тромбопластина. Амплитуда ИИТ была выше нормы и амплитуды этого показателя у больных ИЗСД с поражением почек 1 -й стадии, составляя в среднем 1.69. Эта величина свидетельствовала об уменьшении инактивации тромбопластина. Амплитуда ИИТ была выше нормы и амплитуды этого показателя у больных с поражением почек 1 -й стадии, составляя в среднем 0.19. Акрофаза ИИТ устанавливалась в 23 ч. 09 мин., что отличалось от акро-фазы этого показателя здоровых лиц и больных ДН 1-й стадии (соответственно в 03 ч. 49 мин. и 12 ч. 30 мин.). Мезор АТШ был значительно уменьшен по сравнению с нормой и больными ДН 1 -й стадии, составляя 71.95%. Снижение АТШ отражало значительное уменьшение концентрации кофактора гепарина у этой группы больных. Амплитуда колебаний была значительно снижена в среднем до 5.51%, что было достоверно ниже, чем амплитуда колебаний АТШ у здоровых и больных ИЗСД с поражением почек 1-й стадии ^^<0.01). Акрофаза АТШ устанавливалась в 12 ч. 45 мин., что приближалось к акрофазе АТШ у больных ДН 1-й стадии и находилось в противофазе к ритму АТШ у здоровых. Мезор РКФМ составил 1.55, характеризуя существенное повышение уровня этого показателя по сравнению с таковым у здоровых и больных ДН 1 -й стадии. Амплитуда ритма РКФМ была равна 0.56, что существенно превышало таковую в норме и при ДН 1-й стадии. Мезор ФГ составил 3.86 г/л, тогда как у здоровых он был равен 2.5 г/л, а у больных ДН 1-й стадии - 4.21 г/л. Уменьшение концентрации фибриногена у больных ДН 2-й стадии по сравнению с больными ДН 1 -й стадии могло указывать на начало развития синдрома гипофибриногенемии потребления, характерной для ДВС-синдрома. Амплитуда колебаний ФГ была равна 0.61 г/л, отражая тенденцию к её нарастанию по сравнению с величиной этого показателя у больных ДН 1 -й стадии и значительное превышение нормы. Такое изменение амплитуды ритма ФГ при ДН 2-й стадии могло указывать на феномен поиска оптимума системы свёртывания крови. Акрофаза ФГ устанавливалась в 22 ч. 10 мин., тогда как у больных ДН 1 -й стадии она определялась в 00 ч. 25 мин. (Рразн<0.05), а у здоровых в 16 ч. 06 мин. (Рразн<0.05). Мезор ТВ составил 16.786 сек., мало отличаясь от мезора ТВ больных ДН 1 -й стадии, но значительно укорачиваясь по сравнению с нормой (24.19 сек) (Рразн< 0.05). Мезор ПИ составил 112.92%, что было идентичным с ме-зором ПИ у здоровых (79.00%). Амплитуда ПИ равнялась 7.49%, будучи существенно выше нормальной (Рразн<0.05) и почти такой же, как у больных ДН
1 -й стадии. Акрофаза ПИ устанавливалась в 22 ч. 52 мин., что находилось в противофазе по отношению к здоровы лицам и мало отличалось от таковой у больных ДН 1 -й стадии. Мезор АФ составил 105.38%. Он был выше нормального( Рразн<0.01) и меньше, чем мезор АФ у больных ДН 1 -й стадии (Рразн<0.05). Амплитуда ритма АФ равнялась 9.88%, что мало отличалось от нормы и было значительно меньше, чем у больных ДН 1 -й стадии. Акрфаза АФ определялась в 22 ч. 57 мин., тогда как у здоровых она устанавливалась в 17 ч. 27 мин., а у больных ДН
1-й стадии в 00 ч. 15 мин. Мезор ФА составил 138.81 мин., приближаясь к нормальной величине этого показателя и был существенно ниже, чем ме-зор у больных ДН 1 -й стадии ФА. Агрегация тромбоцитов на субпороговые и максимальные концентрации гемолизата была очень высокой, составляя в среднем соответственно 444.571 мл.% и 619.893 мл.%, что во много раз превышало норму и величину этих показателей у больных ДН 1 -й стадии. Мезор ИАТ был также увеличен, составляя 1.52, существенно превышая норму и величину этого показателя у больных ДН 1 -й стадии. Амплитуда ИАТ была высокой, равняясь 0.18, и характеризовала её существенный рост по сравнению с нормой и больными ДН 1-й стадии ^^<0.01). Изменения показателей ГАТ отражали значительную активацию тромбоцитарного звена гемостаза. Акрофаза ИАТ устанавливалась в 22 ч. 31 мин., смещаясь таким образом к поздним вечерним часам по сравнению с нормой и с больными ДН 1 -й стадии (соответственно в 16 ч. 00 мин. и 00 ч. 34 мин.) Изложенное позволяет сделать заключение, что у больных с ДН
2-й стадии отмечаются значительные нарушения циркадианной организации гемокоагуляции с развитием преимущественно внешнего и в меньшей степени, внутреннего десинхроноза. Было обнаружено разнонаправленное изменение ряда параметров гемостаза, свидетельствующих о развитии ДВС-синдрома, что подтверждает снижение уровня ФГ, АФ, А, МА, ФА по сравнению с уровнем этих показателей у больных с ДН 1-й стадии. Одновременно отмечалась мезор-гиперкоагуляция по данным среднесуточных значений А, Т, ИИТ, ТР, ПИ и показателей ГАТ. Следует отметить резко выраженную активацию тромбоцитарного звена гемостаза. Значительные нарушения хроноструктуры процесса гемокоагуляции проявились отсутствием закономерных циркадианных ритмов таких показателей, как А, МА, Т, ТВ, агрегации тромбоцитов на субпороговые и максимальные концентрации гемо-лизата.
3. ЦИРКАДИАННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ИЗСД С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК (ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ 3-Й СТАДИИ).
Группу больных ИЗСД с поражением почек (нефропатией 3 -й стадии) составили 10 человек, возраст которых колебался от 42 до 57 лет. Среди них было 4 мужчин и 6 женщин. Длительность заболевания в среднем составила 16.8±3.2 года. В этой группе отмечалось дальнейшее прогрессивное нарушение хроноструктуры циркадианных ритмов показателей гемостаза по мере нарастания стадии ДН. Таблица 3.
Таблица 3.
Циркадианный ритм показателей гемостаза у больных ИЗСД
_с поражением почек (нефропатия 3-й стадии)._
Показатели Мезор (доверит. интервал) Амплитуда (доверит. интервал) Акрофаза (доверит. интервал)
АКТ
А, % 30.37 (21.65-39.09) 7.78 (1.38-14.18) 22.55 (20.12-5.49)
МА, % 75.92 (65.29-86.54) 10.67 (6.34-15.00) 00.44 (22.47-3.47)
Т, мин 7.50 (7.09-7.91) 1.00 (0.39-1.60) 12.39 (9.30-15.13)
ИИТ 1.72 (1.67-1.76) 0.14 (0.06-0.22) 18.32 (14.16-20.58)
АТШ, % 89.97 (80.06-99.88) 5.21 (1.73-8.69) 16.18 (12.46-20.07)
РКФМ, + 1.52 (1.49-1.56) 0.44 (0.31-0.57) 01.07 (22.34-3.43)
ФГ, г/л 2.85 (2.35-3.35) 0.35 (0.27-0.44) 00.04 (22.48-2.15)
ТВ, с 20.90 (18.85-22.95) 1.14 (0.06-2.21) 16.30 (11.59-21.21)
ПИ, % 86.25 (75.25-97.25) 4.91 (0.62-9.20) 09.15 (5.42-10.36)
АФ, % 100.75 (93.42-108.08) 7.42 (0.32-14.52) 01.50 (22.01-5.48)
ФА, мин 134.32 (131.15-137.48) 9.10 (5.62-12.58) 02.03 (0.05-6.35)
ГАТ
103/мл, % 688.700 (512.065-865.335) Ритм не зарегистрирован Ритм не зарегистрирован
107/мл, % 958.40 (744.98-171.82) 137.49 (27.33-247.64) 01.05 (23.02-4.30)
ИАТ 1.47 (1.14-1.81) 0.23 (0.02-0.43) 00.21 (23.27-10.60)
Так, мезор А составил 30.37%, что было выше уровня этого показателя у больных ДН 1 -й стадии и мало отличалось от такового при ДН 2-й стадии. В отличие от больных ДН 2-й стадии, у больных ДН 3-й стадии отмечалась высокая амплитуда ритма А, равная 7.78%. Акрофаза ритма А устанавливалась в 22 ч. 55 мин. Таким образом, при ДН 3-й стадии обнаружен закономерный циркадианный ритм показателя А, который не выявлялся при ДН 2-й стадии. Он характеризовался относительно высоким значением мезора и амплитуды А. Отмечалось дальнейшее снижение МА, составившее в среднем 75.92%, что было ниже мезора этого показателя всех исследуемых групп. Это свидетельствовало о феномене «ножниц», характерного для ДВС-синдрома. Амплитуда МА у больных с ДН 3 -й стадии была значительно выше, чем у больных с ДН 1 -й стадии и здоровых, составляя 10.67%. Акрофаза МА устанавливалась в 00 ч. 44 мин., тогда как у здоровых она определялась в 16 ч. 18 мин., а у больных с ДН 1-й стадии - в 23 ч. 44 мин. Таким образом, при ДН 3 стадии МА обнаруживала циркадианный ритм, тогда как при ДН 2-й стадии он не выявлялся. Мезор Т составил 7.5 мин., что почти не отличался от такового у больных ДН 2-й стадии и был меньше, чем у больных ДН 1 -й стадии. Амплитуда Т равна 1-й мин., характеризуя более высокую амплитуду этого показателя по сравнению с нормой. Акрофаза Т устанавливалась в 12 ч. 39 мин., что было в про-тивофазе по сравнению с нормой и совпадало с ак-рофазой Т у больных с ДН 1 -й стадии, тогда как у больных с ДН 2-й стадии ритм Т не выявлялся. Ме-зор ИИТ составлял 1.72, что было ниже мезора ИИТ у больных с ДН 1 -й стадии и мало отличалось от ИИТ с ДН 2-й стадии. Амплитуда ИИТ была равна 0.14, отражая тенденцию к уменьшению по сравнению с амплитудой ИИТ у больных с ДН 1 -2 стадий. Акрофаза ИИТ устанавливалась в 18 ч. 32 мин., смещаясь на более ранние вечерние часы по отношению к акрофазе ИИТ у больных ДН 2-й стадии (23 ч. 09 мин.) и в полдень у больных ДН 1 -й стадии (12 ч. 30 мин.), тогда как у здоровых она устанавливалась ночью. Мезор АТШ составил 89.97%, характеризуя его повышение по сравнению с уровнем
этого показателя по сравнению с его уровнем при ДН 2-й стадии. Амплитуда АТШ была равна 5.21% будучи значительно меньшей, чем у больных ДН 1 -й стадии. Акрофаза АТШ обнаруживалась в 16 ч. 18 мин, отличаясь от её расположения на шкале времени у больных ДН 1 -й и 2-й стадии. Мезор РКФМ составил 1.52, что было почти идентично со среднесуточным уровнем этого показателя при ДН 2-й стадии и выше, чем у больных с ДН 1 -й стадии. Амплитуда РКФМ была равна 0.44. Акрофаза РКФМ выявлялась в 01 ч. 07 мин., смещаясь к ночным часам по сравнению с акрофазой этого показателя при ДН 2-й стадии и нормой. Мезор ФГ прогрессивно снижался, составив 2.85 г/л, что статистически достоверно ниже мезора ФГ при ДН 1 -й и 2-й стадии. Амплитуда ритма ФГ равнялась 0.35 г/л, отражая тенденцию к уменьшению по сравнению с амплитудой этого показателя при ДН 2-й стадии. Акро-фаза ФГ устанавливалась в 00 ч. 04 мин., смещаясь на ночные часы по отношению к акрофазе ФГ при при ДН 2-й стадии. Мезор ТВ составил 20.9 сек, тогда как при ДН 2-й стадии он составил 16.78 сек., а при ДН 1 -й стадии - 17 сек. Амплитуда ритма ТВ равна 1.14 сек, характеризуя её снижение по сравнению с амплитудой ритма ТВ при ДН 1 -й стадии и нормой. Акрофаза ТВ устанавливалась в 16 ч. 30 мин., статистически достоверно отличаясь от акро-фазы ТВ при ДН 1 -й стадии, и находясь в противо-фазе по сравнению с нормой. Мезор ПИ составил 86.25%, что при ДН 2-й стадии значительно превышало норму, но было значительно ниже, чем мезор ПИ при ДН 1 -й стадии. Амплитуда ПИ равнялась 4.9%., приближаясь к норме при существенном снижении по сравнению с амплитудой ПИ у больных ДН 1 -йстадии. Акрофаза ПИ устанавливалась в 09 ч. 15 мин., характеризуя смещение на утренние часы по сравнению с нормой (14 ч. 57 мин.), а также к вечерним при ДН 2-й стадии (22 ч. 52 мин.) и к ночным с при ДН 1-й стадии (00 ч. 56 мин.). Мезор АФ был выше нормы, составляя 100.75%, однако будучи более низким по сравнению с мезором АФ у больных с ДН 1-й стадии (Рразн<0.05), при тенденции к уменьшению по сравнению с мезором АФ при ДН 2-й стадии. Амплитуда ритма АФ составила
7.42%, что было значительно выше, чем амплитуда АФ при ДН 1-й стадии (13.8%). Акрофаза АФ устанавливалась ночью в 01 час. 50 мин., совпадая с ак-рофазой АФ у больных с ДН 1 -й стадии, и смещаясь к вечеру по отношению к акрофазе АФ у больных ДН 2-й стадии. Мезор ФА составил 134.32 мин., отражая малую изменчивость по отношению к мезору ФА у больных ДН 2-й стадии, но будучи значительно меньшим по сравнению с мезором ФА при ДН 1-й стадии (170.46 мин). В отличие от больных ДН 2-й стадии, у которых ритм ФА не выявлялся, у больных ДН 3-й стадии определялся ритм ФА с амплитудой в 9.1 мин, что было значительно выше, чем амплитуда ФА при ДН 1 -й стадии. Акрофаза ФА определялась в 02 час. 03 мин., характеризуя близость её к акрофазе ФА при ДН 1 -й стадии. Показатели ГАТ отражали значительное нарастание степени агрегации тромбоцитов на субпороговые и максимальные концентрации гемолизата соответственно (688.7 и 958.4 мл,%). Ритм 1-го показателя не был зарегистрирован, ритм 2-го показателя был зарегистрирован с амплитудой, равной 137.49 мл,%, что значительно больше, чем амплитуда этого показателя при ДН 1-й стадии. Акрофаза данного параметра определялась в 01 час. 05 мин., мало отличаясь от акрофазы у больных ДН 1 -й стадии. Мезор ИАТ составил 1.47, что было почти идентичным мезору ИАТ при ДН 2-й стадии и значительно меньше, чем при ДН 1-й стадии Амплитуда ритма ИАТ составила 0.23, мало отличаясь от амплитуды ИАТ при ДН 2-й стадии. Акрофаза ритма ИАТ выявлялась в 00 час. 21 мин., тогда как положение на шкале времени акрофазы ИАТ у больных ДН 2-й стадии соответствовало 22 час. 31 мин
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изложенное позволяет сделать заключение что с прогрессированием стадии диабетической нефро-патии нарастает нарушение циркадианной организации гемокоагуляции, что проявляется гиперкоагуляцией, особенно выраженной в ночные часы суток по данным А, ИИТ, РКФМ и агрегации тромбоцитов на субпороговые и максимальные концентрации гемолизата эритроцитов, а также ИАТ. В то же время выявляются признаки ДВС-синдрома, проявляющиеся феноменом «ножниц», о чём свидетельствует рост свёртывающей активности на 2-й минуте инкубации (А) при снижении
максимальной активности (МА). Обращает на себя внимание прогрессирующее снижение ФГ по мере нарастания степени ДН, а также уменьшение АФ, что может говорить о коагулопатии потребления. Особого внимания заслуживает резкая активация тромбоцитарного звена гемостаза по мере нарастания стадии ДН. Отмечено отсутствие закономерного суточного ритма агрегации тромбоцитов на субпороговые концентрации гемолизата эритроцитов. Ряд показателей обнаруживали не только ме-зор-, но и амплитудную гиперкоагуляцию. Это относится к агрегации тромбоцитов на максимальные концентрации гемолизата ИАТ, А. Однако, другие показатели (ФА, АФ, ПИ) характеризовались уменьшением амплитуды ритма. Эти разнонаправленные изменения характеристик ритмов показателей гемостаза свидетельствовали о напряжённом функционировании системы гемокоагуляции и развитии ДВС-синдрома у больных ИЗСД с поражением почек.
Список литературы
1. Спесивцева В.Г., Голубятникова Г.А. -Диагностика и медикаментозная коррекция гемореоло-гических расстройств и нарушений гемостаза у больных сахарным диабетом // Методические рекомендации. М.Н 1988. с.25
2. Ceriello A.-Coagulation activation in diabetes mellitus. The role of hyperglycemia and therapeutic prospects // Diabetalogia. - 1993.-v.36.-p.1119-1125.
3. Viberti G.C. et al- Diabetic nephropathy //in: international textbook of diabetic mellitus. ED: Alberti K. G.M.M., de Fronzo R.A.,Keen H.-1992.-v.2-p.1267-1328.
4. Viberti G.C., Keen H. et a l.- Metabolic control and progression of diabetic nephropathy. // Diabetolo-gia. - 1987.-v.295.-p.515-517.
5. Anderson S. - Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease // Kidney Int.- 1997.-v.52 (Suppl. 63). - p.S107-S110.
6. Ditzel J. - Furctional microangiopathi in diabetes mellitus // Diabetes. -1969.-v.17.-p.338-357
7. Заславская Р.М, Смирнова Л.В. и др.- Сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом //-М. ИД «Медпрактика-М», 2006, 229 с.
