CC BY
93
ДЕРМАТОЛОГИЯ
ЦИНКЗАВИСИМЫЙ
ДЕРМАТОЗ
ZINC RESPONSIVE DERMATOSIS
а. н. герке,
к.в.н., врач-дерматолог ветеринарной клиники «СовВет», член Европейского общества ветеринарных дерматологов (ESVD), Санкт-Петербург
УДК 619: 616.5
a.n. gerke,
DVM, PhD,
Member of the ESVD, Veterinariy Clinic «SovVet», S-Petersburg
ключевые слова / key words:
цинкзависимый дерматоз, паракератоз, I zinc responsive dermatosis, parakeratosis, шелушение кожи, собака, сибирские хаски I crusting skin, dog, Siberian husky
аннотация
Цинкзависимый дерматоз - дерматоз, описанный преимущественно у собак, редко у кошек, коз и человека. Характерными клиническими признаками являются поражения кожи, преимущественно на морде и конечностях, сопровождающиеся корочками и шелушением. Наиболее частым признаком является шелушение вокруг глаз, при биопсии выявляют паракератоз. Установлена породная предрасположенность (северные породы собак). Для лечения собак с цинкзависимым дерматозом используются пероральные добавки препаратов цинка (в дозе от 1,2 до 6,8 мг/кг элементарного цинка в сутки), как правило, на протяжении всей жизни, что позволяет свести к минимуму риск рецидива. В некоторых случаях необходимо парентеральное введение препаратов цинка или назначение ретиноидов.
summary
Zinc responsive dermatosis is a disease in dogs, rare in cats, goats and humans. A characteristic clinical presentation of Zinc responsive dermatosis are crusting or scaling lesions, particularly affecting the face and extremities. Periocular crusts were the most common clinical sign and parakeratosis was noted in the skin biopsy specimens of all dogs with ZRD. It has strong breed predilection (northern breed dogs). Zinc orally supplementation (1,2 - 6,8 mg kg-1 elemental zinc per day), although lifelong, should minimize the risk of a recurrence clinical signs of disease; but cases necessitating other treatments such as parenteral zinc or retinoids are reported.
Введение
Цинкзависимый дерматоз - один из нечасто встречающихся дерматозов, проявляющийся нарушением ороговения кожи.
Болезнь описана не только у собак, но и у кошек, коз, а также и у человека. У собак различают два вида цинкзависимого дерматоза: первый тип (синдром I) может возникать в любом возрасте, несмотря на сбалансированное кормление. Эти собаки требуют дополнительных добавок цинка, как правило, в течение всей жизни. Чаще предрасположены собаки «север-
ных» пород (сибирская лайка, аляскинский маламут, самоед) [18] и бультерьеры [4], хотя собаки и других пород также могут быть подвержены этой болезни. Сибирские хаски составляют около 76% всех случаев цинкзависимого дерматоза у собак [18]. Второй вид цинкзависимого дерматоза (синдром II) встречается преимущественно у щенков вне зависимости от породы, получавших корм с низким содержанием цинка и высоким содержанием фитата (растительного белка) или кальция, который образует хелатные соединения с цинком, что затрудняет его всасывание.
Проявления цинкзависимого дерматоза - очаговые алопеции с корочками и эритемой на морде у хаски
Подобным образом причиной этого синдрома может быть кормление зерновыми или соей. Коррекция рациона и дополнительные добавки цинка устраняют проявления дерматоза, и дальнейшее лечение, как правило, не требуется [18]
Основополагающие патогенетические механизмы остаются до конца неясными, но все больше доказательств указывает на роль цинка в защите кожи от окислительного повреждения свободными радикалами [11]. Механизм, посредством которого дефицит цинка вызывает паракератоз, также связан с недостаточной функцией литических ферментов, содержащих в составе цинк, что приводит к увеличению времени оборота клеток эпидермиса (и, таким образом, недостатку времени для гидролиза ядер).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Характерными клиническими признаками являются поражения кожи, вызванные нарушением ке-ратинизации, локализующиеся преимущественно на морде и конечностях. Предполагают, что это связано с более высоким содержанием цинка в коже этих областей у здоровых собак [6]. Возраст первых проявлений цинкзависимого дерматоза различен (от 2 месяцев до 11 лет), но наиболее часто синдром I проявляется у молодой взрослой собаки (в среднем, в 3 года) [18]. Клинически отмечают эритему, шелушение, образование корок, алопецию и лихениза-цию. Наиболее частым клиническим проявлением цинкзависимого дерматоза являются корочки (у 85% собак), реже алопеции (у 41%) и эритема (у 32%). На поздних стадиях развивается гиперпигментация кожи. Как правило, поражается кожно-слизистая кайма (периокулярно, возле губ и мочки носа, в области наружных половых органов) и точки давления (конечности, локти). По данным ретроспективного анализа, кожные поражения чаще локализуются в пери-окулярной (у 78% собак) и в периоральной (у 61%) области, а также на подушечках (у 32%), ушных рако-
винах (у 32%), мочке носа (у 22%), области гениталий (у 22%), спинке морды (у 20%), дистальных участках конечностей (у 17%), перианальной области (12%). В большинстве случаев (до 70%) первые поражения односторонние, по мере прогрессирования болезни становятся симметричными [2]. У части собак (39 -50%) цинкзависимый дерматоз сопровождается зудом, преимущественно в области ушных раковин. Может развиваться гиперкератоз подушечек и мочки носа, подобный проявлениям кожной формы чумы плотоядных, в поздних стадиях с образованием трещин и осложнением вторичной пиодермой. Кроме того, было отмечено притупление нюха и у больных собак. Кожные проявления могут усиливаться в холодное время года, в период течки у сук и в условиях стресса. Вне зависимости от причины (синдром I или синдром II) клинические признаки похожи, хотя тяжесть проявления, как правило, больше при синдроме II. В обоих случаях вторичные бактериальные (около 30 % случаев) [2] и Malassezia-инфекции [3] могут также способствовать прогрессированию клинических проявлений и усилению зуда. Цинкзави-симый дерматоз часто имеет сезонное проявление, первые проявления болезни и рецидивы возникают чаще с сентября по апрель [2], поэтому в летний период для профилактики обострения может быть достаточной меньшая доза препаратов цинка.
Описаны случаи сопутствующего цинкзависимого дерматоза при некоторых иммуноопосредованных болезнях кожи, таких как листовидная пузырчатка, дискоидная красная волчанка и атопический дерматит [18].
Патогенез
Цинкзависимый дерматоз 1-го типа возникает у собак с наследственной предрасположенностью, преимущественно «северных» пород, несмотря на сбалансированное кормление. По-видимому, дерматоз связан с генетически обусловленным нарушени-
Колонка научного редактора
Цинк - металл для здоровья кожи
Цинк - модулятор многих биологических функций, наибольшие концентрации цинка содержатся в костях и коже. Важная биологическая роль цинка определяется необходимостью для нормального роста, развития и поддержаниярепро-дуктивной функции, вкуса, обоняния. Этот микроэлемент поддерживает иммунный ответ и кожный барьер. В организме цинк связан с нуклеиновыми кислотами, входит в состав ряда ферментов, участвует в синтезе стероидных гормонов и тимопоэтина. Недостаток цинка неблагоприятно влияет на функции Т-кле-ток и хемотаксис. Цинк влияет на основные процессы деления, роста, дифференцировки и апоптоза клеток, а белок цинк-транспортер (ZnT4) оказывает влияние на тучные клетки. Достаточный уровень цинка особенно важен для функционирования метаболически активных быстро делящихся клеток (кишечника, иммунной системы, кожи).
Общие эффекты дефицита заключаются в снижении работы иммунной системы и возникновении поражений кожи, в повышенном риске возникновения поражения кишечника и аллергии. Дефицит цинка выражается в потере аппетита, замедлении заживления ран вследствие на-
рушения синтеза белка - коллагена. Поскольку цинк необходим для синтеза протеинов и ДНК, деления клеток, недостаток цинка сопровождается поражениями кожи - цинкзависимым дерматозом.
Кожные проявления, связанные с этим дерматозом, характеризуются воспалением, шелушением кожи с развитием алопеции вокруг глаз, губ, на лапах и ушных раковинах. Болезнь впервые может проявиться в период течки, беременности, лактации или при стрессе, в холодное время года, что является следствием более высоких метаболических потребностей в этот период. Качественный и сбалансированный рацион обеспечивает необходимый уровень цинка для собак, включая и большинство представителей предрасположенных пород. Мясо и мясопродукты являются естественными источниками белка и цинка, однако промышленные корма высокого класса содержат цинк как дополнительную соль, что обеспечивает необходимое количество цинка.
К сожалению, цинкзависимый дерматоз у собак может быть обусловлен генетическим дефектом - нарушением всасывания цинка, поэтому болезнь может наблюдаться и на рационах с нормальным содержанием цинка.
Кроме того, другие факторы могут содействовать развитию дефицита, например, высокое содержание кальция и фитата, низкий коэффициент переваримости уменьшают показатель биодоступности цинка.
Витамин А также всасывается в меньшей степени у пациентов, страдающих от дефицита цинка.
Высокое содержание незаменимых жирных кислот, напротив, может уменьшить потребность в цинке или полностью устранить необходимость в применении препаратов цинка [5].
При своевременной диагностике цинкзависимого дерматоза -прогноз хороший, коррекция рациона и добавки препаратов цинка и незаменимых жирных кислот, в большинстве случаев, необходимые пожизненно, позволят избежать бесполезных длительных курсов антибиотиков, кортикостероидов и противо-паразитарных препаратов.
Проявления цинкзависимого дерматоза - корочки и очаговые алог
ем усвоения цинка. Синдром 2-го типа, проявляющийся у щенков различных пород (доберманы, бигли, немецкие овчарки, пойнтеры, родезийские риджбе-ки, лабрадоры-ретриверы, стандартные пудели и др.) вызван абсолютным недостатком цинка в рационе или нарушением его всасывания вследствие высокого содержания фитата или кальция, образующих хелатные комплексы с цинком [4].
Длительная диарея, приводящая к задержке роста у щенков и потере веса, также может способствовать развитию цинкзависимого дерматоза [13].
Несколько механизмов было предложено, чтобы объяснить биологическое действие цинка. Стабильные ионы цинка способны вытеснять молекулы-окислители, такие как железо и медь, из белков клеточных мембран и индуцировать синтез металлотионеинов (MTs - белков, содержащих сульфгидрильные группы), предохраняющих клетку от воздействия свободных радикалов [12]. Кроме того, супероксиддисмута-за (СОД), обладающая антиоксидантной активностью, является цинксодержащим ферментом [9].
Белки теплового шока (БТШ), или стрессовые белки также играют роль в поддержании клеточного гомеостаза. В условиях стресса они предотвращают агрегацию и способствуют рефолдингу поврежденных белков. Кожа представляет собой серьезную мишень для различных экологических стресс-агентов, способных индуцировать синтез белков теплового шока, в частности, Hsp27, участвующего в регуляции дифференцировки кератиноцитов. Ряд исследований также доказал антиапоптозную активность этих белков [12].
Таким образом, пониженная концентрация цинка и металлотионеинов приводит к окислительному повреждению корнеоцитов, в то время как высокие
и на морде у хаски
уровни экспрессии белков теплового шока при дефиците цинка способствуют ингибированию апоптоза, что в итоге приводит к нарушению регуляции клеточного цикла пролиферирующих кератиноцитов [11].
Дифференциальные диагнозы
В качестве дифференциальных диагнозов необходимо рассматривать ряд дерматозов, сопровождающихся образованием корок и шелушением в области морды и дистальных отделов конечностей, таких как саркоптоз, демодекоз, дерматофитоз, аллергии (ато-пический дерматит, пищевая аллергия), поверхностная пиодерма, листовидная пузырчатка, поверхностный некролитический дерматит (гепатокожный синдром), некоторые породные дерматозы с нарушением кератинизации (назальный паракератоз лабрадоров и т.д.), а также чума плотоядных [13].
Диагностика
Цинкзависимый дерматоз стоит заподозрить у молодой собаки (чаще в возрасте 1-3 года) предрасположенной породы с характерными клиническими проявлениями (эритема, шелушение, корочки, алопеция) в области подбородка, вокруг глаз и губ, ушей и конечностей, а также мошонки, препуция, вульвы. Характерно шелушение вокруг век и на местах давления (кожа в области суставов) в сочетании с гиперкератозом подушечек с признаками паракератоза в цитологии. Диагноз подтверждается на основании гистологического исследования и положительного ответа на лечение.
Предпочтительными местами для получения образцов кожи для гистологического исследования являются участки пораженной кожи. Для биопсии в области морды используют панч диаметром 6 мм, ко-
Поражения кожи у маламута на дистальных отделах конечностей в виде корочек и гиперкератоза (Примечание: при таких поражениях, сопровождающихся зудом, важно исключить саркоптоз)
нечностей - 4 мм. Характерными гистологическими признаками являются поверхностный гиперпластический периваскулярный дерматит, диффузный или фолликулярный паракератозный гиперкератоз. На поздних этапах гистологически выявляют папилло-матоз и диффузный паракератоз с вовлечением волосяных фолликулов. В некоторых случаях в гисто-биоптате обнаруживают интракорнеальные пустулы и поверхностные корочки в небольшом количестве. В дерме наблюдают периваскулярный воспалительный инфильтрат, преимущественно представленный мононуклеарами (лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками) [13].
Диффузный паракератоз часто сопровождается акантозом и спонгиозом, воспалительная реакция может быть также обусловлена инфильтрацией не только лимфоцитами и макрофагами, но и эозинофи-лами и нейтрофилами [3, 4].
В исследовании 41 образца гистобиоптатов кожи собак с цинкзависимым дерматозом наиболее распространенной гистологической находкой, кроме паракератического гиперкератоза, были другие признаки нарушения кератинизации: акантоз (65%), фолликулярный паракератоз (у 51%), реже - ортоке-ратический гиперкератоз (у 36%) [18].
Ряд авторов отмечают, что при гистологическом исследовании паракератоз может не выявляться,
поскольку при световой микроскопии гистобиопта-тов кожи только у 64% собак, получающих корм на основе сои и зерновых, обнаруживался паракератоз. Подобное явление описано у детей с энтеропатичес-ким акродерматитом, когда характерные нарушения для цинкзависимого дерматоза были выявлены только при электронной микроскопии [8].
Интракорнеальные вакуоли в паракератозном слое были обнаружены лишь у 5/36 (14%) собак с цинкзависимым дерматозом [14].
Важно отметить, что нарушения кератинизации наблюдаются и при других болезнях, а степень па-ракератозного гиперкератоза при цинкзависимом дерматозе может быть меньше, чем при наследственном паракератозе лабрадоров-ретриверов, дис-коидной красной волчанке, первичном себорейном дерматите и Malassezia-дерматите [10].
Некоторые авторы отмечают пониженное содержание цинка в сыворотке и плазме крови, а также в шерсти у части собак с цинкзависимым дерматозом [13]. Тем не менее, у некоторых здоровых собак результаты исследований крови показали более значимое снижение концентрации цинка [17, 13], чем у собак с цинкзависимым дерматозом. В связи с этим, определение концентрации цинка в крови не имеет большого диагностического значения.
Тест на толерантность к всасыванию цинка также не может рассматриваться как диагностический критерий, поскольку результаты теста сильно варьируются как у собак с цинкзависимым дерматозом, так и у здоровых собак [15].
Таким образом, диагноз ставится комплексно, с учетом породной предрасположенности, истории болезни, клинической картины, результатов цитологии и гистологии и ответа на терапию препаратами цинка.
Лечение
Для лечения собак с цинкзависимым дерматозом I типа необходимы дополнительные добавки препаратов цинка, как правило, в течение всей жизни, для собак с дерматозом II типа - достаточно устранения причин и коррекции рациона, медикаментозное лечение можно отменять при наступлении ремиссии. В природе основным источником цинка являются продукты животного происхождения (постное красное мясо, говяжья печень, красное мясо птицы, мясо индейки, яичный желток, сухое молоко, пивные дрожжи, рыба и морепродукты), а также некоторые бобовые (бобы, фасоль). Потребление зерновых, бобовых культур, корнеплодов с высоким содержанием крахмала, например, картофеля, может привести к сни-
VetPharma №4 | Август - сентябрь 2016
дерматология
жению биодоступности цинка [5]. Добавки омега-6/ омега-3 жирных кислот также могут улучшить состояние собак с цинкзависимым дерматозом [13]. Вторичные бактериальные и малассезиозные инфекции как частое осложнение цинкзависимого дерматоза необходимо взять под контроль. Примерно у 25% собак с синдромом I типа коррекция метаболизма цинка приводит к быстрому клиническому улучшению, однако для предотвращения рецидивов требуется дополнительное введение препаратов цинка. Клиническое выздоровление, как правило, наступает через 2-8 недель [13].
Для лечения собак с цинкзависимым дерматозом используются пероральные добавки препаратов цинка, как правило, на протяжении всей жизни, что позволяет свести к минимуму риск рецидива. Начальная доза составляет 1 мг/кг в сутки по элементарному цинку (цинка сульфат 10 мг/кг/сут, или цинка глюконат 5 мг/кг/сут, или цинка метионин 1,7 мг/кг/ сут). Рвота была единственным побочным эффектом, наблюдаемым, преимущественно, при использовании сульфата цинка.
Препараты цинка, особенно сульфаты, необходимо измельчать и давать вместе с кормом, что улучшает абсорбцию цинка и снижает риск раздражения желудка. В случае плохого клинического ответа спустя 4 недели лечения дозу препаратов цинка необходимо увеличить на 50% [2]. Как правило, терапевтическая пероральная доза элементарного цинка составляет от 1,2 до 6,8 мг/кг 1 р/сут, а при достижении клинической ремиссии ее снижают до минимально эффективной, особенно летом. У сук в период эстру-са возможно обострение цинкзависимого дерматоза, поэтому рекомендуется увеличение дозы препаратов цинка в 1,5 раза, а после проведения овариогис-
терэктомии возможно снижение дозы в 1,5-2 раза от исходной.
Хелатные соединения цинка с аминокислотой (например, метионин цинка AvaiLa®Zn Zinpro Performance Minerals®) обладают большей биодоступностью, чем оксид или сульфат цинка за счет предотвращения связывания цинка солями кальция в желудочно-кишечном тракте [7].
В некоторых случаях, особенно у сибирских хас-ки, несмотря на пероральное введение препаратов цинка, ответ на лечение слабый ввиду плохой адсорбции в желудочно-кишечном тракте, в этом случае рекомендовано парентеральное введение стерильного раствора сульфата цинка в дозе 10-15 мг/кг (внутривенно, 1:1 с изотоническим раствором натрия хлорида) еженедельно в течение 4 недель. По мере улучшения состояния инфузию проводят с интервалом от 1 до 6 месяцев. Побочным эффектом могут быть сердечные аритмии [13].
На начальном этапе лечения собак с цинкзависимым дерматозом любого типа необходима местная терапия с целью увлажнения пораженной кожи, купание собаки в теплой воде с использованием ан-тисеборейных шампуней с экспозицией 5-10 минут. Корочки в области морды и глаз дополнительно обрабатывают мазями, содержащими антибактериальные и кератолитические вещества [13].
Дополнительные препараты, используемые при лечении собак с цинкзависимым дерматозом, - различные антибиотики (при вторичной пиодерме), кор-тикостероиды, незаменимые жирные кислоты и ре-тиноиды.
Кортикостероиды в противовоспалительной дозе (например, преднизолон 0,15 мг/кг массы тела) могут улучшить клинический ответ за счет непосредствен-
Паракератозные кератиноциты в соскобе, окрашенном по Паппенгейму. Большое количество бактерий связано с вторичной инфекцией
ного воздействия на кожу и улучшения адсорбции цинка в желудочно-кишечном тракте даже у собак, плохо отвечающих на пероральное введение цинка в монорежиме. У части собак отмена кортикостеро-идов приводила к снижению концентрации цинка в сыворотке крови [1]. В некоторых случаях кормление качественным кормом с высоким содержанием белков с дополнительными добавками жирных кислот позволяет отменить добавки препаратов цинка. Взаимодействие между незаменимыми жирными кислотами и цинком повышает биодоступность цинка, находящегося в корме, благотворно влияет на процессы кератинизации в коже.
В тяжелых случаях, в качестве дополнительного контроля процессов кератинизации, оправдано назначение ретиноидов, например, этретинат в дозе 0,5-1 мг/ кг в сутки или изотретиноин (Accutane; Hoffman-La-Roche), 1-2 мг/кг массы тела, дважды в сутки.
Прогноз
Цинкзависимый дерматоз в большинстве случаев имеет хороший прогноз. В случае синдрома II типа частое мытье с кератолитическими шампунями, содержащими серу и салициловую кислоту, контроль вторичной инфекции и сбалансированная диета приводят к полному выздоровлению. Синдром I также хорошо поддается лечению, однако может быть необходимо пожизненное применение препаратов цинка для предотвращения рецидивов. Собак с синдромом II не рекомендуется использовать в разведении ввиду наследственной предрасположенности, кастрация сук может быть полезной для предотвращения обострения цинкзависимого дерматоза в период эструса [4].
ЛИТЕРАТУРА
1. Burton G., Mason K.V. The possible role of prednisolone in zinc-responsive dermatosis in the Siberian Husky. Australian veterinary practitioner. 1998; 28 (1): 20-24.
2. Colombini S., Dunstan R.W. Zinc-responsive dermatosis in northern-breed dogs: 17 cases (1990-1996). Journal of the American Veterinary Medical Association. 1997; 211 (4): 451-453.
3. Gross T.L., Ihrke P.J., Walder E.J., Affolter V.K. Diseases with abnormal cornification // Skin diseases of the dog and cat. Clinical and histopathologic diagnosis. 2nd edn. Ames: Blackwell Science,2005: 161-198.
4. Hall J. Diagnostic dermatology. Zinc responsive dermatosis. Canadian Veterinary Journal. June 2005; 46 (6): 555-557.
5. Kaur K., Gupta R., Saraf S.A., Saraf S.K. Zinc: the metal of Life. Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety. 2014; 13 (4): 358-376.
6. Lansdown A.B., Sampson B. Trace metals in keratinising epithelia in beagle dogs. Veterinary Record. 1997; 141 : 571-572.
7. Lowe J.A., Wiseman J., Cole D.J. Absorption and retention of zinc when administered as an amino-acid chelate in the dog. Journal of Nutrition. 1994; 124 (12): 2572.
8. Niemi K.M., Anttila P.H., Kanerva L., Johansson E. Histo-pathological study of transient acrodermatitis entero-pathica due to decreased zinc in breast milk. Journal of Cutaneous Pathology. 1989; 16 : 382-387.
9. Ohkuma N., Matsuo S., Iizuka H., Ohkawara A. Superoxide dismutase in epidermis. Journal of Dermatology. 1987; 14 : 218-223.
10. Peters J., Scott D.W., Erb H.N., Miller W.H. Hereditary nasal parakeratosis in Labrador retrievers: 11 new cases and a retrospective study on the presence of accumulations of serum ('serum lakes') in the epidermis of parakeratotic dermatoses and inflamed nasal plana of dogs. Veterinary dermatology. 2003; 14 (4) : 197-203.
11. Romanucci M., Bongiovanni L., Russo A., Capuccini S., Mechelli L., Ordeix L., Salda L.D. Oxidative stress in the pathogenesis of canine zinc-responsive dermatosis. Veterinary Dermatology. Feb 2011; 22 (1): 31-38.
12. Rostan E.F., DeBuys H.W., Madey D.L., Pinnell S.R. Evidence supporting zinc as an important antioxidant for skin. International Journal of Dermatology. 2002; 41: 606-611.
13. Scott D.W., Miller W.H., Griffin C.E., eds. Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 6th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2000: 1119-1123.
14. Senter D.A., Scott D.W., Miller W.H. Jr., Erb H.N. Intra-corneal vacuoles in skin diseases with parakeratotic hyperkeratosis in the dog: a retrospective light-microscopy study of 111 cases (1973-2000). Veterinary Dermatology. Feb 2002; 13 (1): 43-47.
15. Van den Broek A.H. A standardized oral zinc tolerance test for assessment of zinc absorption in dogs. Veterinary research communications. 1993; 17: 3-11.
16. Van Den Broek A.H., Simpson J.W. Fat absorption in dogs with demodicosis or zinc-responsive dermatosis. Research in Veterinary Science. 1992; 52: 117-119.
17. Van den Broek A.H., Stafford W.L. Diagnostic value of zinc concentrations in serum, leucocytes and hair of dogs with zinc-responsive dermatosis. Research in veterinary science. 1988; 44: 41-44.
18. White S.D., Bourdeau P., Rosychuk R.A.W., Cohen B., Bonenberger T., Fieseler K.V., Ihrke P., Chapman P.L., Schultheiss P., Zur G., Outerbridge C. Zinc-responsive dermatosis in dogs: 41 cases and literature review. Veterinary Dermatology. 2001; 12 (2): 101-109.
